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1、促進(jìn)透皮吸收的中藥潘青葉 仲源現(xiàn)在世界上透皮藥物的銷售額正以每年15%的速度增長(zhǎng)。 一些非透皮藥物, 如肝素、 胰島素、肽類、蛋白質(zhì)等大分子化合物等,在促透技術(shù)的協(xié)助下,也大大提高了滲透質(zhì)量。透皮制劑 中的促滲輔料, 有時(shí)比藥物成分更重要。 為此,搜索、研究新的促透劑已在藥學(xué)界成為熱點(diǎn), 國(guó)外不少藥物研究機(jī)構(gòu),受中藥促透藥物大多是含揮發(fā)油、芳香成分的啟發(fā),欲從含這類成 分的植物中制取促透劑,這確實(shí)比從億萬(wàn)萬(wàn)個(gè)化學(xué)合成式中逐個(gè)篩選實(shí)驗(yàn),濃縮了空間,且 直接收益。而且中藥促透劑還有促透、治療、芳香、防腐等多重作用的特點(diǎn)。如薄荷類有清 涼、止痛、防腐的作用;肉桂有溫中散寒、止痛作用;川芎擴(kuò)血管;醋能
2、與中藥中的生物堿 轉(zhuǎn)變成鹽類,更易水溶滲透?,F(xiàn)就已開發(fā)、應(yīng)用中的中藥促滲劑,做以下綜述:乙醇 在我國(guó)漢字中醫(yī)字的一半是酒字的一半, 古時(shí)治病離不開酒。 酒精為極性溶劑, 實(shí)驗(yàn)已 證實(shí),乙醇能提高一些藥物經(jīng)皮滲透率。主要是膨脹和軟化角質(zhì)層,可使汗腺、毛囊的開口 變大從而有利于藥物離子通過皮膚附屬器的轉(zhuǎn)運(yùn)。乙醇又可與其它促滲劑相伍配成復(fù)合促滲 劑。另外我國(guó)生產(chǎn)的白酒、米酒、黃酒中除乙醇外,尚含一些氨基酸、糖化物等,對(duì)皮膚起 軟化、柔和的作用,也協(xié)助滲透。醋 現(xiàn)代科學(xué)研究證實(shí)醋中的醋酸、 乳酸、 氨基酸、 甘油和醛等化合物, 對(duì)皮膚有柔和的刺激 作用,使小血管擴(kuò),增加皮膚的血液循環(huán)。酸性環(huán)境有助于藥
3、物穿透皮膚可能與人體皮膚的 生理特性有關(guān),有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,酸性條件有助于大黃中有效成分 ( 有機(jī)酸及其苷 ) 的透皮吸 收。醋對(duì)主藥成分還起化學(xué)修飾作用, 能改變藥物理化性質(zhì), 與植物中的生物堿類形成鹽類, 水溶性增大,從而改變藥物分子的皮膚分配行為。如有實(shí)驗(yàn)報(bào)道酸性條件下有利于川烏中有 效成分生物堿透皮吸收就是如此。薄荷類 薄荷類包括薄荷腦、 薄荷醇、 薄荷油等, 是從中藥薄荷植物中提取、 精制而成的芳香 物。易溶于水、醇、醚等溶劑中。眾多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),薄荷類對(duì)許多種類的藥物都有促滲 作用?,F(xiàn)報(bào)道的有雙氯滅痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龍、達(dá)克羅寧等。 德平 等實(shí)驗(yàn)證明,薄荷腦具有
4、顯著促進(jìn)撲熱息痛透皮吸收作用,并在掃描鏡下觀察到,用薄荷腦 實(shí)驗(yàn)組的胎兒皮膚皺褶增多,多質(zhì)層局部斷裂脫屑,翻卷呈破棉絮狀,表皮細(xì)胞間隙加寬, 毛囊口擴(kuò)展,毛干的毛小皮剝脫而變細(xì)。提示薄荷腦促撲熱息痛的透皮吸收機(jī)制與改變表皮結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。這也可能是薄荷類促進(jìn)藥物透皮的機(jī)理。 薄荷類藥物與其它促滲劑共同使用配成復(fù)合型促滲劑,其作用明顯加速加強(qiáng)。肉桂有人從肉桂中提取一種物質(zhì),加入另一種芳香提取物按 2: 1比例混合制成C2的中藥 促滲劑。用撲熱息痛做透皮試驗(yàn),證實(shí)C2-有良好的促滲作用,其起效時(shí)間比氮草酮快,用后 3 小時(shí)即有明顯差別,氮草酮?jiǎng)t有 10 小時(shí)滯后期。甘草 從甘草中分離出的甘草皂苷、
5、甘草甜素、甘草次酸鈉、 甘草次酸二鉀和琥珀酸甘草次酸 二鈉,均有促進(jìn)藥物粘膜吸收的作用,其中以皂苷為最強(qiáng),用量1%以下。用甘草次酸二鈉配 制的胰島素制劑,小鼠鼻腔粘膜給藥, 15 分鐘后血中胰島素免疫活性就可達(dá)最大水平,血糖 水平降到 1.4mol/L 。且甘草類促滲劑的溶血性, 均比癸酸鈉月桂酸鈉小, 并且不刺激鼻粘膜, 不使藥物降解。也有報(bào)道用其配制的眼制劑,也有好的促滲作用。冰片 冰片又稱龍腦, 為中醫(yī)、 外科常用的藥物, 有關(guān)志愿者前臂側(cè)皮膚蒼白試驗(yàn)表明, 冰片 能增加曲安奈德的藥物利用度。對(duì)甲硝唑、氟脲嘧啶藥物用離體蛇蛻皮做的吸收試驗(yàn),證明 能增加二藥的透皮吸收量。用全兔做透皮試驗(yàn),
6、經(jīng)心取血測(cè)定,冰片能明顯增加水酸的經(jīng)皮 吸收。冰片除有透皮作用外,經(jīng)人體試驗(yàn),證實(shí)口服后冰片能透過血腦屏障進(jìn)入腦,并能使 一些藥物進(jìn)入腦脊液的量增加。丁香 國(guó)外有報(bào)道丁香油酚具有透皮促進(jìn)作用, 并做為透皮促進(jìn)劑使用。 國(guó)有人對(duì)提取的丁香 油、丁香油酚、丁香醇提取物與氮酮對(duì) 5氟脲嘧啶做了穩(wěn)態(tài)滲透速率、加促滲劑后藥物滲 透系數(shù)、增滲倍數(shù)的實(shí)驗(yàn)和統(tǒng)計(jì),結(jié)果表明丁香揮發(fā)油的增滲倍數(shù)是不含促進(jìn)劑的 110 倍, 丁香油酚是 107 倍,氮酮為 97 倍,丁香醇提取物是 18 倍,前二者分別高于氮酮。此外丁香 尚含一些止痛、溫里、散寒的成分,發(fā)揮著促滲、治療雙重功能,有望成為一類很有前途的 中藥促滲劑。
7、小豆蔻提取物 國(guó)外有人取小豆蔻提取物, 用小鼠腹部皮膚做試驗(yàn), 以日本藥局方中的親肌軟 膏做基底液,做脫氫皮醇的透皮影響試驗(yàn)。結(jié)果表明小豆蔻丙酮提取物能促進(jìn)脫氫皮醇的吸 收,其中活性成分是松油醇。川芎提取物 國(guó)外有人在研究中發(fā)現(xiàn)川芎醚提取物中的藁本酯、 蛇床酯、 丁烯基呋酯等均有滲 透皮膚的作用,川芎醚提取物、川芎揮發(fā)油、川芎的甲醇提取物苦酯均能促進(jìn)安息香酸的透皮作用,并呈溫療藥效關(guān)系,40 C時(shí)效果最佳。但川芎的水提物對(duì)安息香酸沒有促滲作用,提示川芎中促滲成分主要為揮發(fā)油。這也說明中醫(yī)常用川芎細(xì)末敷患處治療骨刺、關(guān)節(jié)疼痛等是有道理的。膽及分離物 動(dòng)物的膽容物是一種生物類天然活性劑, 可有效地
8、增加分子量在七千至三十萬(wàn)之 間的疫苗、胰島素、生物激素等藥物的鼻腔吸收、眼粘膜吸收及陰道粘膜吸收。常用膽汁及 其分離物去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉及牛磺膽酸鈉等。據(jù)報(bào)道在苯巴比妥栓、 干攏素栓中加入膽的分離物均可促進(jìn)藥物的吸收。在胰島素經(jīng)眼粘膜吸收的研究中甘氨膽酸 鈉的促進(jìn)吸收作用大于十烴季胺和聚山梨醇酯 20 倍。樟腦 人體皮膚、 粘膜、 肌肉皆易吸收。 曲安西龍加入樟腦后, 在健康志愿者皮膚試驗(yàn)中證明 能增大藥物的透皮利用率,可明顯增加水酸和氟脲嘧啶等皮膚外用藥的透皮百分率,對(duì)煙酰 胺和雙氯芬酸鈉均有促透作用。桉葉油 也稱桉油, 有人用大鼠皮膚進(jìn)行滲透試驗(yàn), 證明桉葉油能有效地促進(jìn)
9、馬來(lái)酸噻嗎洛爾 的滲透。 有人用桉葉油對(duì)尼群地平做大鼠透皮試驗(yàn)證實(shí): 加桉葉油是未加的 34倍,并證明桉 葉油的促滲作用主要在角質(zhì)層。當(dāng)歸 根部含揮發(fā)油約 0.3%,是當(dāng)歸的重要成分之一,油中主含藁本酯、當(dāng)歸酮等成分,具 有特殊香氣。中醫(yī)藥大學(xué)采用離體裸鼠皮膚以阿魏酸為指標(biāo)成分,并與2%冰片對(duì)照,做透皮吸收試驗(yàn),證實(shí)當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)其水溶性成分阿魏酸具有顯著的促透作用,且強(qiáng)于同濃度的冰 片。中藥透皮吸收促進(jìn)劑的研究與發(fā)展作者: 農(nóng)民 來(lái)源 :查看:字體 : 小 中 大 | 打印 發(fā)布: 2006-11-09 07:26211 次 中藥透皮吸收促進(jìn)劑的研究與發(fā)展 摘要;中藥以其自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)倍受藥學(xué)
10、界的關(guān)注, 中藥透皮吸收促進(jìn)劑已成為經(jīng)皮給藥研究的熱點(diǎn)之一。研究較多的中藥透皮吸收促進(jìn)劑有薄 荷醇、冰片、精油類等多種中藥提取物,應(yīng)用中可單獨(dú)作用,也可與化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑聯(lián) 合使用。對(duì)中藥促透機(jī)制的研究也是當(dāng)前藥學(xué)界的熱點(diǎn)之一。 在概述這些研究成果的基礎(chǔ)上, 就中藥透皮吸收促進(jìn)劑的開發(fā)提出一些思路。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal delivery systems , TDS是指經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作 用的控釋制劑。TDS是一種極有前途的劑型,其研究已成為第3代藥物制劑開發(fā)研究的中心容之一。但是,由于皮膚的屏障作用,以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因,很多藥物穿過皮膚 的通透率很低, 經(jīng)皮到
11、達(dá)體的藥物很難達(dá)到有效的治療濃度。 透皮吸收促進(jìn)劑 ( penetration enhancers,PE的應(yīng)用,為 TDS的研究與應(yīng)用帶來(lái)了契機(jī)。PE已成為增加藥物透皮吸收的首選方法,是許多藥物TDS研究中的重要環(huán)節(jié)。 近年來(lái),化學(xué)PE的應(yīng)用和透皮機(jī)制研究已經(jīng) 比較成熟,中藥PE的研究也在研究者的努力下, 以其具有時(shí)滯短、 效果好、 副作用小等優(yōu)點(diǎn), 顯示出廣闊的發(fā)展前景。中藥 PE 的應(yīng)用近況中藥PE的研究起步較早,1989年Williams等發(fā)現(xiàn)植物油具有透皮吸收促進(jìn)作用。其后,使用植物揮發(fā)油(包括萜類及芳香族化合物等)作為PE的研究日益引起人們的重視。在中藥促進(jìn)劑研究領(lǐng)域,化學(xué)成分相對(duì)復(fù)
12、雜的中藥揮發(fā)油和提取物一直是研究的重點(diǎn)之一。這類研 究多以化學(xué) PE 氮酮為對(duì)照,比較促滲效果。從 20 世紀(jì) 90 年代初開始,相關(guān)報(bào)道很多,主 要為薄荷醇、冰片和精油類等。薄荷醇:在中藥促進(jìn)劑中,薄荷醇是目前研究較多的一類物質(zhì)。薄荷醇為中藥薄荷蒸餾 提取的單萜類物質(zhì)??蓪?duì)水酸、抗生素、5氟尿嘧啶、曲安縮松、雙氯滅痛等10多種藥物有良好的促滲作用。Kunta等研究了不同濃度的香芹酚、沉香醇、薄荷醇和d檸檬烯對(duì)心得安的促滲作用,隨濃度的升高,四者都不同程度縮短了滯后時(shí)間,其中薄荷醇對(duì)心得安的促 滲效果最好。王暉等用體外透皮實(shí)驗(yàn)比較了薄荷醇和氮酮單獨(dú)使用以及合用時(shí)對(duì)水酸的透皮 影響。結(jié)果提示,單
13、用時(shí)薄荷醇對(duì)水酸的促透作用比氮酮強(qiáng),二者合用時(shí)促運(yùn)作用并不比單 獨(dú)使用強(qiáng),甚至可降低促透效果。王暉等還用相似的方法研究了薄荷醇和冰片對(duì)雙氧滅痛的 經(jīng)皮透過作用,并將二者與氮酮的保透作用進(jìn)行比較。結(jié)果表明:薄荷酸、冰片對(duì)雙氯滅痛 的透過量有顯著的促滲作用,但與氮酮相比促滲作用較弱,而時(shí)滯較短。因此,薄荷醇和冰 片可望作為PE在某些藥物的TDS中應(yīng)用。許衛(wèi)銘等通過薄荷醇和氮酮對(duì)甲硝唑進(jìn)行透皮作用 比較, 發(fā)現(xiàn)含 2薄荷醇和 2氮酮均能促進(jìn)甲硝唑透過皮膚( P<0.01 ),兩者的透過率無(wú)顯著差異(P> 0.05 ),但薄荷醇價(jià)格比氮酮低廉,且薄荷醇為純中藥提取物,安全性大,外
14、用時(shí)還有涼快感,因此用它作為外用制劑的助滲劑是很有價(jià)值的。王暉等以雙氯芬酸鈉和吲 哚美辛為模型藥物,研究了薄荷醇對(duì)親水性和親脂性化合物透皮吸收的影響,發(fā)現(xiàn)薄荷醇對(duì) 親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著的促進(jìn)作用,對(duì)后者的作用更強(qiáng);兩者均可使貯庫(kù)效應(yīng)的時(shí)滯明顯延長(zhǎng)。此外,還有報(bào)道薄荷油對(duì)達(dá)克羅寧有透皮吸收作用;薄荷腦對(duì)撲熱息痛、甲硝唑有明顯促透作用。由此可見,薄荷醇有望作為PE被廣泛應(yīng)用。冰片:冰片為龍腦、異龍腦混合消旋體,幾乎不溶于水,易溶于醇。具有芳香開竅,止痛消炎的功效,能引藥由肌表直達(dá)湊理。冰片本身可作為透皮藥物,又是一種很好的PE周成萍等研究了氮酮和冰片對(duì)雷公藤涂膜劑中有效成分雷公藤
15、甲素透皮吸收的促進(jìn)作用, 結(jié)果表明兩者均能促進(jìn)雷公藤甲素的透皮吸收, 且兩者 合用能產(chǎn)生協(xié)同作用,促透效果最好。朱健平等通過改良的Franz 雙室滲透裝置以家兔在體試驗(yàn)和人體皮膚蒼白試驗(yàn)進(jìn)行藥物活體透皮試驗(yàn)證明,在整體兔試驗(yàn)中,龍腦能使水酸經(jīng)皮 吸收增加;在志愿者前臂側(cè)試驗(yàn)中,龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度;在離體蛇蛻皮 吸收試驗(yàn)中,龍腦能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收,并存在劑量效應(yīng)關(guān)系,提出龍腦是 一種有效的透皮促進(jìn)劑。亦群等在將傳統(tǒng)中藥制劑九分散改制成噴霧劑的過程中,通過透皮 吸收實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 3的冰片對(duì)樣品溶液的促滲效果最好,其最佳處方為: 20樣品乙醇溶液 +3冰片 +5甘油,再次
16、證明冰片是有效的透皮促進(jìn)劑。精油類:精油類的中藥促進(jìn)劑種類很多,如杜香萜烯、楓香油、當(dāng)歸揮發(fā)油、丁香揮發(fā) 油、桉葉油等。 鳳龍等從細(xì)葉杜香中提取到一種油狀液體 Lepaloine ,經(jīng)體外透皮吸收試驗(yàn), 效果與氮酮相似。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)它能促進(jìn)安定、丹參酮等藥物的透皮吸收。蓓等以氮酮為對(duì) 照,研究了楓香油對(duì) 5 種藥物的透皮促滲作用。結(jié)果顯示:楓香油有良好的促滲作用,甚至 優(yōu)于氮酮,值得進(jìn)一步深入研究和開發(fā)。蔡貞貞等以阿魏酸為指標(biāo)成分,用體外透皮實(shí)驗(yàn)考 察了當(dāng)歸所含揮發(fā)油對(duì)阿魏酸透皮吸收的影響。結(jié)果表明:1, 2 , 3當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)阿魏酸的透皮吸收均有促透作用,其中以2濃度促透作用較強(qiáng),并且強(qiáng)于同
17、濃度的冰片。崎等采用裸鼠皮膚為試驗(yàn)?zāi)P停⒁缘鳛閷?duì)照,研究了丁香揮發(fā)油、丁香油酚、丁香提取 物對(duì) 5氟脲嘧啶的經(jīng)皮透過作用。 結(jié)果顯示: 丁香對(duì) 5氟脲嘧啶有顯著的促進(jìn)作用,丁香揮發(fā)油的增滲倍數(shù)為不含促進(jìn)劑對(duì)照組的 110倍,丁香油酚為 107 倍,丁香提取物為 18倍, 氮酮為 97 倍,表明丁香揮發(fā)油、 丁香油酚的促滲作用強(qiáng)于氮酮。 娟等研究了精油類促進(jìn)劑對(duì) 非諾洛芬鈣經(jīng)皮滲透的影響,體外滲透實(shí)驗(yàn)表明;桉葉油薄荷素油桉葉油 +丙二醇松節(jié)油月桂氮酮油酸。精油類促進(jìn)劑可明顯增加非諾洛芬鈣的經(jīng)皮吸收,其滲透系數(shù)和增滲 倍數(shù),均比其他促進(jìn)劑大;在上述促進(jìn)劑中丙二醇對(duì)該藥引起的時(shí)滯最大。鴻清等在
18、制備鹽 酸尼卡地平的凝膠骨架控釋貼劑(NQ的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)不同促滲劑對(duì) NC的促滲效果為:桉葉油松節(jié)油冬青油薄荷素油,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) 5 種濃度桉葉油的促滲作用以 3最強(qiáng), 時(shí)滯以 5最短, 桉葉油的促滲作用與其濃度不存在依賴關(guān)系, 表明 3桉葉油為該貼劑的最 佳透皮促滲劑。琦等研究了不同濃度的肉桂油、高良姜油、丁香油等與乙醇、 丙二醇合用對(duì)苯甲酸透皮吸收的影響, 結(jié)果表明, 肉桂油、丁香油、丁香酚、高良姜油對(duì)苯甲酸均具有一定的促滲作用,其中1肉桂油效果為好。揮發(fā)油與乙醇、丙二醇合用,使苯甲酸的累積滲透量增大,但滲透系數(shù)減小,說明乙 醇、丙二醇與肉桂油、丁香油合用對(duì)苯甲酸無(wú)協(xié)同作用。此外,中東等
19、研究了桉油對(duì)丙酸氯倍他索乳膏(CBT經(jīng)皮滲透和吸收作用, 結(jié)果表明桉油可加快CBT經(jīng)皮滲透速度,也能增加皮層中CBT量,但有飽和性。因此建議CBT乳膏以少加(V 0.5 %)或不加桉油為好。并且提出外用激素類乳膏(尤其是那些病人需要大面積、長(zhǎng) 期使用的制劑)應(yīng)慎加促透劑。其他:相宏幸等用 ddy 系雄性小鼠腹部皮膚的 Franz 擴(kuò)散他, 以日本局方中的親水軟膏 作為基底液,結(jié)果小豆蔻丙酮提取物能促進(jìn)脫氧皮醇的吸收,且經(jīng)硅膠柱層析法分離后進(jìn)行 上述試驗(yàn),證明松油醇以及乙酸松油醇為活性成分。難波恒雄等在進(jìn)行生藥浴液的研究時(shí)發(fā) 現(xiàn),川芎醚提取物中藁本酯、 senkyunolide 、蛇床酯、丁烯基
20、呋酯、新蛇床酯均具有皮膚滲 透作用,且川芎醚提取物、揮發(fā)油成分、甲醇提取物以及0.4 %的藁本酯均能明顯促進(jìn)安息酸的透皮吸收,且這種作用與溫度有關(guān),在40C時(shí)效果最佳,但對(duì)水溶性物質(zhì)甘露醇的促進(jìn)作用卻不明顯。川穹水提取物對(duì)安息酸的透皮吸收幾乎沒有促進(jìn)作用,提示川芎中的促滲成 分主要為揮發(fā)油。郝葆花等以肉桂醇提取物與另一芳香提取物按4.00 :1.85 比例混合而成C2-中藥促進(jìn)劑,使用時(shí)稀釋為6%濃度,用ICR小鼠腹部皮膚以及簡(jiǎn)易透皮吸收樣品池,分另以3%氮酮和未加促滲劑的撲熱息痛液作對(duì)照,考察C2-中藥促進(jìn)劑對(duì)撲熱息痛透皮吸收的影響。試驗(yàn)證明,C2中藥促進(jìn)劑和氮酮都能明顯地增加撲熱息痛的透皮
21、滲透量,且增滲倍數(shù)無(wú)明顯差異。但 C2中藥促進(jìn)劑比氮酮起效快,即時(shí)滯短得多。這些中藥提取物的研 究,發(fā)表相對(duì)較早,但后續(xù)研究進(jìn)展不足是其弱點(diǎn)。中藥PE與化學(xué)PE的聯(lián)合應(yīng)用多種促進(jìn)劑按一定比例合用,多數(shù)可以達(dá)到單一促進(jìn)劑無(wú)法達(dá)到的效果,但也有合用后 效果較單用差的報(bào)道、目前尚末找到相關(guān)規(guī)律,具體效果要根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定。報(bào)道的中藥 PE和化學(xué)PE的聯(lián)合應(yīng)用主要有以下幾種。桉油 +丙二醇: 娟等研究了揮發(fā)油類促進(jìn)劑對(duì)噻嗎洛爾貼劑的透皮吸收促進(jìn)作用。結(jié)果表明:桉油、松節(jié)油、薄荷素油及與丙二醇的復(fù)合物均能有效地促進(jìn)噻嗎洛爾的滲透。并首次 發(fā)現(xiàn)2%桉油與丙二醇(1:1)混合物為最佳 PE,其促滲作用比3%
22、氮酮與丙二醇(1:3)混合物要強(qiáng)。薄荷醇 +氮酮:崔燎等用體外透皮試驗(yàn)考察了薄荷醇對(duì)氯霉素經(jīng)皮吸收的影響。結(jié)果表明:薄荷醇均能顯著促進(jìn)氯霉素的經(jīng)皮吸收,其作用與氮酮相似,且在給藥36h 后,其作用似比氮酮更強(qiáng);而 1%薄荷酸與 1%氮酮合用時(shí),比兩者單獨(dú)應(yīng)用更強(qiáng),提示兩者合用具有協(xié)同作 用。王暉等研究發(fā)現(xiàn),薄荷醇和氮酮聯(lián)用比單獨(dú)用任一種對(duì)吲哚美辛和雙氯芬酸鈉的促透效 果更明顯,但時(shí)滯比單獨(dú)用薄荷醇要長(zhǎng)。徐偉等研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇與乙醇含用對(duì)水酸的透皮吸 收有促進(jìn)作用, 其中 0.5%的薄荷醇、 70%的乙醇溶液在 PH4.5 時(shí),對(duì)水酸的促滲效果最好。 但是薄荷醇促進(jìn)水酸的透皮吸收是作用于角質(zhì)層還是
23、作用于真皮層,還有待進(jìn)一步的研究。薄荷醇 +氮酮 +丙二醇:王暉等用含薄荷醇的復(fù)合促透劑對(duì)鹽酸氯丙嗪透皮吸收作用進(jìn)行 研究, 發(fā)現(xiàn) 2%薄荷醇 +4%氮酮 +5%丙二醇 +60%乙醇(濃度為 75%)組成的復(fù)合促透劑, 對(duì) 鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進(jìn)作用。氮酮和丙二醇是經(jīng)常一同使用的促滲劑,少量丙二醇的加入可影響皮膚多層親油層和連續(xù)性通道,從而增加藥物的滲透性。但加入薄荷醇后其促滲機(jī)制如何,尚待進(jìn)一步研究。許衛(wèi)銘等在研究促進(jìn)劑對(duì)雙氯芬酸鈉的促透作用時(shí)發(fā)現(xiàn),單獨(dú)使用薄荷醇和氮酮雖有明顯的促透作用,但顯效較慢,而薄荷醇和氮酮、丙二 醇聯(lián)合使用時(shí),促滲效果更加明顯,顯效速度也明顯加快,
24、2h 后就出現(xiàn)顯著差異。提示薄荷 醇氮酮、薄荷醇丙二醇系統(tǒng)為一種促透作用很強(qiáng)的二組分系統(tǒng)。氮酮+薄荷油+輔助促進(jìn)劑:馬曉微等為探討不同的軟膏基質(zhì)對(duì)阿昔洛韋(ACV透皮性能的影響,設(shè)計(jì)了 4種不同基質(zhì)的處方,實(shí)驗(yàn)證明,4種不同基質(zhì)軟膏中 ACV的釋放速率與透皮速率均大于商品 ACV軟膏,提示由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及輔助促進(jìn)劑組成的基 質(zhì)是性能較好的ACV促進(jìn)劑。桉樹腦+乙醇:Magnusson等研究了促透劑對(duì)一種三肽促甲狀腺素釋放激素( TRH的透 皮吸收的影響。50%乙醇的加入可增加 TRH的透皮量,以3 %桉樹腦、香芹醇或薄荷醇加上 47乙醇都能更快使藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)透皮通量,其中桉樹腦
25、+乙醇的效果最為顯著。中藥PE促透機(jī)制的研究Megumi等研究認(rèn)為,揮發(fā)油及植物油類等多屬萜(烯)類化合物,作用于皮膚后可不同 程度地改變皮膚的理化性質(zhì)及皮膚的正常生理結(jié)構(gòu), 增加其通透性, 其毒性弱于人工合成品。 此外。關(guān)于中藥 PE促透機(jī)制的研究主要有:薄荷腦:志平等在掃描電鏡下觀察到,用薄荷腦實(shí)驗(yàn)組的胎兒皮膚皺折增多,角質(zhì)層局部斷裂脫屑, 翻卷呈破棉絮狀, 表皮細(xì)胞間隙加寬, 毛囊口擴(kuò)展, 毛干的毛小皮剝脫而變細(xì)。提示薄荷腦促撲熱息痛的透皮吸收機(jī)制與改變表皮結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。桉葉油:在對(duì)桉葉油中主要成分桉油精促透視制的研究中,采用差示掃描熱分析法檢查1, 8桉油精處理過的水合胼胝類脂模擬的皮
26、膚角質(zhì)層,發(fā)現(xiàn)類脂熱轉(zhuǎn)變峰前移或消失,表 明桉葉油可能對(duì)類脂雙分子層結(jié)構(gòu)有作用,能夠增加脂質(zhì)分子排列的紊亂度和流動(dòng)性。志燕等模擬皮膚類脂成分制備類脂液晶,采用偏振光顯微鏡、差示掃描熱分析、X-射線衍射及折射率等方法研究桉葉油與類脂液晶之間的相互作用。結(jié)果表明,桉葉油的加入可使液晶結(jié)構(gòu) 發(fā)生改變,在較高濃度時(shí),桉葉油滲透進(jìn)入液晶結(jié)構(gòu)中,打亂甚至破壞液晶高度有序排列的 結(jié)構(gòu),但不影響類脂分子本身的結(jié)構(gòu),這可能是桉葉油促透的原因之一。油酸: Naik 等研究了油酸的促透機(jī)制。體外研究表明,油酸的促透機(jī)制主要是脂質(zhì)液化( lipid fluidization )和脂質(zhì)相分離( lipid phase
27、separation )。 Naik 等采用衰減全反 射遠(yuǎn)紅外分光光度計(jì)考察油酸在人體的作用方式,結(jié)果證明了體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)論,并且發(fā)現(xiàn)脂 質(zhì)相分離作用可能起著主導(dǎo)作用。杜香萜烯:金紅花等采用傅里葉變換紅外光譜-衰減全反射法測(cè)定皮膚經(jīng)不同濃度的杜 香萜烯處理后角質(zhì)層成分的變化,發(fā)現(xiàn)杜香菇烯主要作用于角質(zhì)層的角蛋白,使角蛋白的構(gòu)型發(fā)生改變而起促進(jìn)透皮吸收作用。其它:平其能等用傅里葉紅外變換光譜研究了丁子香酚、D- 1, 8-萜二烯和薄荷酮對(duì)他莫昔芬的促透機(jī)制, 還測(cè)定了他莫昔芬在經(jīng)促透劑處理后的角質(zhì)層中的分配系數(shù)。 結(jié)果表明, 丁子香酚和 D1 , 8萜二烯的促透機(jī)制是萃取角質(zhì)層脂質(zhì)和提高藥物在角質(zhì)
28、層中的分配。 但是薄荷酮的促透機(jī)制僅是提高對(duì)角質(zhì)層脂質(zhì)的萃取,使其屏障功能被破壞。討論目前,中藥PE的促透作用研究主要集中在中藥對(duì)化學(xué)藥物的促滲作用方面,而有關(guān)中藥之間的相互促滲作用報(bào)道很少。這可能是因?yàn)橹兴帍?fù)方制劑藥味較多、成分復(fù)雜,為藥物在 體外的定量研究帶來(lái)一定的困難,但同時(shí)也提示我們復(fù)方中藥制劑中藥物之間的促滲研究具 有較大潛力。中藥PE的研究應(yīng)進(jìn)一步探討其透皮增效機(jī)制,對(duì)藥物在制劑中的應(yīng)用加強(qiáng)認(rèn)識(shí)和科學(xué)解釋,分析其理化性質(zhì)、皮膚結(jié)構(gòu)與藥物三者之間的關(guān)系,擴(kuò)大在TDS制劑中的利用,提出其作為PE篩選以及合理應(yīng)用的理論與實(shí)踐依據(jù)。同時(shí),從中藥寶庫(kù)中尋找PE若能結(jié)合中醫(yī)藥理論,重視中醫(yī)藥文
29、獻(xiàn),可能會(huì)給該研究帶來(lái)更為廣闊的發(fā)展前景。(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 科技史與科技考古系 方曉陽(yáng),葉青)淺談透皮吸收促進(jìn)劑的合理使用來(lái)源:尋醫(yī)問藥網(wǎng) 尋醫(yī)問藥網(wǎng) 12 透皮吸收促進(jìn)劑是指能夠滲透進(jìn)入皮膚降低藥物通 過皮膚阻力的材料,可以輔助藥物穿過角質(zhì)層、擴(kuò)散通過皮膚,由毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)。主 要應(yīng)用于透皮吸收給藥制劑制劑(TDDS),達(dá)到局部用藥全身起效的作用,發(fā)揮全身系統(tǒng)治療作用。主要包括有機(jī)醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、萜烯類等。近年來(lái),國(guó)外對(duì)新劑型和新給藥系統(tǒng)的研究越來(lái)越深入,透皮給藥制劑因其臨床順應(yīng)性好而 受到廣泛關(guān)注,相關(guān)研究較多,透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用也相應(yīng)地越來(lái)越受重視。但在近期的
30、技術(shù)審評(píng)中我們?cè)诮鼇?lái)發(fā)現(xiàn),透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用似有泛濫之勢(shì),在部分普通 的局部用藥局部起效的皮膚外用制劑的處方設(shè)計(jì)中也屢屢使用了透皮吸收促進(jìn)劑,且沒有通 過合理的處方篩選說明其應(yīng)用的必要性以及通過在體或離體試驗(yàn)驗(yàn)證其應(yīng)用的安全性。由于 目前對(duì)藥物的透皮吸收仍難以有效防或控制,因此為了更好地引導(dǎo)研發(fā),我們?cè)诓殚喌牟糠?文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,從立題依據(jù)安全性和有效性的角度,結(jié)合透皮吸收促進(jìn)劑的使用意義及對(duì)臨 床治療學(xué)的貢獻(xiàn)等,對(duì)審評(píng)中常遇到的情況加以探討,從綜合評(píng)價(jià)的角度作以探討和商榷, 力求使其得到合理的應(yīng)用。目前國(guó)常用的透皮吸收促進(jìn)劑如下:1、月桂氮卓酮:是國(guó)應(yīng)用最廣泛的透皮吸收促進(jìn)劑之一。它在較低的
31、濃度(1%-3%)下,即能達(dá)到很好的促進(jìn)透皮效果。在國(guó)外的基礎(chǔ)研究也比較多,包括促透機(jī)制、時(shí)滯效應(yīng)、濃度 - 透過量的關(guān)系、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等,均有大量的文獻(xiàn)報(bào)道??傮w來(lái)說是一種高效、低毒、較 為成熟的透皮吸收促進(jìn)劑。月桂氮卓酮的促透作用與使用濃度呈非線性關(guān)系,根據(jù)藥物的不同,用量大于最佳濃度時(shí), 其促透作用反而下降。故在使用時(shí)一定要對(duì)其用量作詳細(xì)的篩選,以最好地發(fā)揮其作用。此 外還要關(guān)注輔料對(duì)月桂氮卓酮促透作用的影響。如丙二醇和乙醇能大大提高其促透作用,而PEG液體石蠟和凡士林等因與月桂氮卓酮有較強(qiáng)的親和力,會(huì)降低它向角質(zhì)層的分配,從而影響它的促透作用。目前,月桂氮卓酮已經(jīng)連續(xù)收載于中國(guó)藥典
32、2000 版和 2005 版,顯示它已經(jīng)被廣泛接受并認(rèn) 可。作為目前唯一的中國(guó)藥典收載的專用的透皮吸收促進(jìn)劑,在國(guó)透皮吸收制劑的研發(fā)中, 它往往被作為首選的促透劑。在目前的審評(píng)中,在普通外用制劑處方中使用月桂氮卓酮的情況較為多見。雖然研發(fā)者希望藉此增加對(duì)皮膚的滲透性、 增強(qiáng)療效的設(shè)計(jì)初衷可以理解, 但作 為局部用藥局部起效藥物, 其主藥成分透皮吸收進(jìn)入大循環(huán)后可能會(huì)引起安全性方面的擔(dān)憂; 而目前大部分申報(bào)資料也基本未提供相應(yīng)的資料說明在處方中使用氮酮的必要性和安全性。 因此,我們一般要求對(duì)處方中使用透皮吸收促進(jìn)劑的必要性進(jìn)行慎重考慮,如無(wú)充分的必要 則建議去除該輔料;如認(rèn)為處方中確需加入,則建
33、議提供該輔料的選擇依據(jù)并通過處方篩選 等對(duì)用量進(jìn)行確認(rèn),同時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的長(zhǎng)毒試驗(yàn)、透皮吸收的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)比較研究等, 以驗(yàn)證所研發(fā)產(chǎn)品具有良好的安全性。2、 二甲亞砜: 國(guó)外曾于上世紀(jì)六十年代廣泛應(yīng)用,在近期的審評(píng)中也常遇到。 它屬于強(qiáng)非質(zhì)子極性化合物,可與水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚等任意混溶,俗稱“萬(wàn)能溶媒”。它可以取代角質(zhì)層中水分,同時(shí)伴有脂質(zhì)的提取和改變蛋白質(zhì)構(gòu)型作用,故可提高藥物在局部的 透過性。二甲亞砜需要高濃度才能產(chǎn)生顯著的促透作用,一些文獻(xiàn)記載濃度高達(dá)60%。并且二甲亞砜可被皮膚吸收,對(duì)皮膚有較嚴(yán)重的刺激性,引起皮膚紅斑和水腫。美國(guó)FDA出于安全性問題的考慮,于 1965
34、年-1980 年對(duì)二甲亞砜的使用圍加以限制。在目前的資料中,使用高濃度的二甲亞砜作為透皮吸收促進(jìn)劑的情形并不多見。但有的申請(qǐng) 人在處方中使用二甲亞砜作為難溶性主藥的溶劑, 有時(shí)超過了公認(rèn)的無(wú)效濃度 5%,在這種情 況下,建議對(duì)二甲亞砜可能存在的促透作用進(jìn)行研究,以全面評(píng)價(jià)處方的局部刺激安全性和 主藥進(jìn)入體引起的安全性擔(dān)憂。3、有機(jī)醇類、醋酸乙酯:低級(jí)醇類在外用制劑中作溶劑,可以增加藥物的溶解度,又常能促 進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。常用的有乙醇、丙二醇等,且其促透作用隨碳鏈增長(zhǎng)而增大。醋酸乙酯 對(duì)某些藥物的促透作用大于乙醇。醋酸乙酯和乙醇混合使用時(shí),也可達(dá)到較強(qiáng)的促透效果。如研究顯示氫化可的松在乙醇、 醋酸乙酯 / 乙醇(25 :75) 、醋酸乙酯中的透皮速率分別是水中 的 20 倍、
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