第八章主要組織相容性復合體及其編碼分子(w)

1、第八章第八章 主要組織相容性主要組織相容性復合體及其編碼分子復合體及其編碼分子概述概述v組織相容性抗原（移植抗原）組織相容性抗原（移植抗原） 引起排斥反應的同種異型抗原。引起排斥反應的同種異型抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)：主要組織相容性抗原系統(tǒng)：引起強烈而迅速的引起強烈而迅速的排斥反應，其編碼基因為主要組織相容性復合排斥反應，其編碼基因為主要組織相容性復合體體(MHC)次要組織相容性抗原系統(tǒng)：次要組織相容性抗原系統(tǒng)：引起慢而弱的排斥引起慢而弱的排斥反應。反應。 vMHC 主要組織相容性復合體主要組織相容性復合體，是存在于染色體上的，是存在于染色體上的一組緊密連鎖基因群，其編碼的產(chǎn)物稱為主要一組

2、緊密連鎖基因群，其編碼的產(chǎn)物稱為主要組織相容性抗原，可引起強烈而迅速的移植排組織相容性抗原，可引起強烈而迅速的移植排斥反應，參與抗原的呈遞，在啟動特異性免疫斥反應，參與抗原的呈遞，在啟動特異性免疫應答中起重要作用。應答中起重要作用。 vHLA (human leukocyte antigen) 人的人的MHC稱為稱為HLA 基因或基因或HLA基因復基因復合體，其編碼產(chǎn)物為合體，其編碼產(chǎn)物為HLA分子或分子或HLA抗原?？乖?。第一節(jié)第一節(jié) MHC結構及其多基因特性結構及其多基因特性v 是指是指MHC由多個緊密相鄰的基因座位所組成，由多個緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。編碼

3、產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多基因性多基因性分分 類類t經(jīng)典的經(jīng)典的MHC、類基因類基因t免疫功能相關基因免疫功能相關基因一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的MHC I類基因和類基因和II類基因類基因產(chǎn)物具有抗原提呈功能產(chǎn)物具有抗原提呈功能參與調(diào)控適應性免疫應答參與調(diào)控適應性免疫應答顯示極為豐富的多態(tài)性顯示極為豐富的多態(tài)性HLA基因復合體基因復合體vHLA基因復合體位于人第基因復合體位于人第6號染色體短臂。號染色體短臂。v經(jīng)典的經(jīng)典的HLA類基因集中在遠離著絲點的一端，類基因集中在遠離著絲點的一端，包括包括三個座位，其產(chǎn)物是三個座位，其產(chǎn)物是HLA類分類分子。子。v經(jīng)典的經(jīng)典的HLA類基因在復合體中位于近著絲點

4、類基因在復合體中位于近著絲點一端，由一端，由三個亞區(qū)組成，其產(chǎn)物三個亞區(qū)組成，其產(chǎn)物是是 HLA類分子。類分子。二、二、I類和類和II類基因的表達產(chǎn)物類基因的表達產(chǎn)物HLA分子分子 （一）（一）HLA-I類抗原分子的結構類抗原分子的結構v重鏈（重鏈（鏈）鏈）由第由第6號染色體經(jīng)典號染色體經(jīng)典HLA-I類類 基因編碼基因編碼胞外含胞外含1、2、3結構域結構域v輕鏈（輕鏈（2m）由第由第15號染色體基因編碼號染色體基因編碼含一個結構域，位于胞外區(qū)含一個結構域，位于胞外區(qū)HLA-I類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v抗原肽結合區(qū)抗原肽結合區(qū)由由1和和2組成組成結合內(nèi)源性抗原肽結合內(nèi)源性抗原肽兩端封閉，容納兩端

5、封閉，容納812個個氨基酸殘基氨基酸殘基決定決定HLA-I類抗原多態(tài)性類抗原多態(tài)性HLA-I類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v免疫球蛋白樣區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)由由3和和2m組成組成二級結構為二級結構為Ig折疊折疊氨基酸組成和排列順序高氨基酸組成和排列順序高度穩(wěn)定，非多態(tài)區(qū)度穩(wěn)定，非多態(tài)區(qū)2m有助于有助于HLA-I類抗原的類抗原的結構穩(wěn)定和表達結構穩(wěn)定和表達3與與T細胞表面細胞表面CD8識別識別HLA-I類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v跨膜區(qū)跨膜區(qū)將將HLA-I類抗原錨定在細類抗原錨定在細胞膜上胞膜上v胞質(zhì)區(qū)胞質(zhì)區(qū)有磷酸化位點，參與信號有磷酸化位點，參與信號傳遞傳遞（二）（二）HLA-II類抗原分子的結構類抗原分

6、子的結構v鏈和鏈和鏈鏈由第由第6號染色體經(jīng)典號染色體經(jīng)典HLA-II 類基因編碼類基因編碼跨膜分子跨膜分子胞外含胞外含1、2、1、 2 結構域結構域HLA-II類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v抗原肽結合區(qū)抗原肽結合區(qū)由由1和和1組成組成結合外源性抗原肽結合外源性抗原肽兩端開放，容納兩端開放，容納1217個個氨基酸殘基氨基酸殘基決定決定HLA-II類抗原多態(tài)性，類抗原多態(tài)性，主要表現(xiàn)在主要表現(xiàn)在1HLA-II類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v免疫球蛋白樣區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)由由2和和2組成組成二級結構為二級結構為Ig折疊折疊氨基酸組成和排列順序高氨基酸組成和排列順序高度穩(wěn)定，非多態(tài)區(qū)度穩(wěn)定，非多態(tài)區(qū)2與與T細胞表

7、面細胞表面CD4識別識別HLA-II類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v跨膜區(qū)跨膜區(qū)將將HLA-II類抗原錨定在類抗原錨定在細胞膜上細胞膜上v胞質(zhì)區(qū)胞質(zhì)區(qū)參與信號傳遞參與信號傳遞比較項目比較項目HLA-I類抗原類抗原HLA-II類抗原類抗原分子分子結構結構鏈鏈(45KD)2m(12KD)鏈鏈(35KD)鏈鏈(28KD)抗原肽抗原肽結合區(qū)結合區(qū)1+2兩端封閉兩端封閉容納容納812個氨基酸殘基個氨基酸殘基1+1兩端開放兩端開放容納容納1217個氨基酸殘基個氨基酸殘基組織組織分布分布所有核細胞表面所有核細胞表面專職專職APC(B,M,DC)、活、活化化T細胞細胞功能功能1.識別和提呈內(nèi)源性抗原肽識別和提呈內(nèi)源

8、性抗原肽2.與輔助受體與輔助受體CD8結合結合3.對對CD8+T細胞（細胞（CTL）識）識別起限制性作用別起限制性作用1.識別和提呈外源性抗原肽識別和提呈外源性抗原肽2.與輔助受體與輔助受體CD4結合結合3.對對CD4+T細胞（細胞（Th）識）識別起限制性作用別起限制性作用（三）（三）HLA類和類和類抗原的結構、類抗原的結構、組織分布和功能特點組織分布和功能特點三、免疫功能相關基因三、免疫功能相關基因不參與抗原提呈不參與抗原提呈在固有免疫和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用在固有免疫和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性（一）血清補體成分編碼基因（一）血清補體成分編碼基因v屬

9、經(jīng)典的屬經(jīng)典的HLA類基因，表達的產(chǎn)物類基因，表達的產(chǎn)物為為C4B、C4A、Bf和和C2等補體組分。等補體組分。（二）抗原加工提呈相關基因（二）抗原加工提呈相關基因v蛋白酶體蛋白酶體亞單位亞單位（PSMB）基因基因：包括：包括PSMB8和和PSMB9，編碼胞質(zhì)中蛋白酶體，編碼胞質(zhì)中蛋白酶體亞單亞單位成分，蛋白酶體在位成分，蛋白酶體在APC中參與對中參與對內(nèi)源性內(nèi)源性抗原抗原的酶解。的酶解。v抗原加工相關轉(zhuǎn)運物抗原加工相關轉(zhuǎn)運物（TAP）基因基因：編碼產(chǎn)物：編碼產(chǎn)物TAP，由，由TAP1和和TAP2兩個座位基因編碼，兩個座位基因編碼，TAP參與對參與對內(nèi)源性內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)抗原肽的

10、轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與MHC類分子結合。類分子結合。vTAP相 關 蛋 白 基 因相 關 蛋 白 基 因 ： 編 碼： 編 碼 TAP相 關 蛋 白相 關 蛋 白（tapasin），參與），參與MHC類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和的裝配和內(nèi)源性內(nèi)源性抗原的加工提呈。抗原的加工提呈。vHLA-DM基因基因：包括：包括DMA和和DMB座位，編碼座位，編碼產(chǎn)物產(chǎn)物HLA-DM分子，參與分子，參與APC對對外源性外源性抗原的抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進入加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進入MHC類分子的抗原結合槽。類分子的抗原結合槽。 vHLA-DO

11、基因基因：包括：包括DOA和和DOB座位，編碼座位，編碼產(chǎn)物產(chǎn)物HLA-DO分子，是分子，是DM功能的負向調(diào)節(jié)蛋功能的負向調(diào)節(jié)蛋白。白。（三）非經(jīng)典（三）非經(jīng)典類基因（類基因（HLAb）vHLA-EHLA-E分子在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達；分子在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達；是是NK細胞表面凝集素樣受體的配體；細胞表面凝集素樣受體的配體；與抑制性受體結合使與抑制性受體結合使NK細胞處于抑制狀態(tài)；細胞處于抑制狀態(tài)；在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中可能起重要的在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中可能起重要的作用作用.vHLA-GHLA-G分子分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細胞；分子分布于母胎界面絨毛外

12、滋養(yǎng)層細胞；是是NK細胞表面免疫球蛋白樣受體的配體；細胞表面免疫球蛋白樣受體的配體；在母胎耐受中發(fā)揮功能。在母胎耐受中發(fā)揮功能。（四）炎癥相關基因（四）炎癥相關基因v 腫瘤壞死因子基因家族腫瘤壞死因子基因家族 TNF、LTA和和LTB三個座位，產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒三個座位，產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應答。和抗腫瘤免疫應答。v 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族 類類I-B基因，參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子基因，參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-B的活性。的活性。v MHC類相關基因（類相關基因（MIC）家族）家族 MICA和和MICB基因，產(chǎn)物基因，產(chǎn)物MIC是是NK細胞激活性受體

13、細胞激活性受體NKG2D的配體。的配體。v 熱休克蛋白基因家族熱休克蛋白基因家族 HSP70基因，產(chǎn)物參與炎癥和應激反應，并作為分子基因，產(chǎn)物參與炎癥和應激反應，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。第二節(jié)第二節(jié) MHC的多態(tài)性的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念一、多態(tài)性的基本概念v多態(tài)性多態(tài)性 指一個基因座位上存在多個等位基因；指一個基因座位上存在多個等位基因；vMHC的多態(tài)性的多態(tài)性 指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別；差別；v定位定位 HLA-I類分子：類分子：1和和2結構域結構域 HLA-II類

14、分子：類分子：和和結構域結構域二、多態(tài)性的意義二、多態(tài)性的意義v實現(xiàn)對機體免疫應答的遺傳控制實現(xiàn)對機體免疫應答的遺傳控制v使使MHC成為個體的終身遺傳標志成為個體的終身遺傳標志v賦予種群適應多變的環(huán)境條件賦予種群適應多變的環(huán)境條件第三節(jié)第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽和一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎分子相互作用的分子基礎v錨定位錨定位 與與MHC分子結合成復合物的抗原肽都帶有兩分子結合成復合物的抗原肽都帶有兩個或兩個以上與個或兩個以上與MHC分子肽結合槽相結合的分子肽結合槽相結合的特定部位，稱特定部位，稱錨定位錨定位。該位置的氨基酸殘基稱。該位置的

15、氨基酸殘基稱為為錨定殘基錨定殘基。v共用模體（共同基序）共用模體（共同基序） MHC分子結合的抗原肽具有特定的相同或相分子結合的抗原肽具有特定的相同或相似的氨基酸基本序列。似的氨基酸基本序列。二、抗原肽和二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點分子相互作用的特點專一性專一性包容性包容性專一性專一性v概念概念 是指特定的是指特定的MHC分子可憑借所需要的共同基序選分子可憑借所需要的共同基序選擇性地結合抗原肽，兩者的結合具有一定的專一性擇性地結合抗原肽，兩者的結合具有一定的專一性。v結果結果 不同的不同的MHC等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位。子的不同表位。

16、v意義意義 不同個體對同一抗原應答強度的差異。不同個體對同一抗原應答強度的差異。包容性包容性v 概念概念 MHC分子對抗原肽的識別并非呈現(xiàn)嚴格的一對一關系，而是分子對抗原肽的識別并非呈現(xiàn)嚴格的一對一關系，而是一種類型的一種類型的MHC分子可以識別一群帶有特定共同基序的肽段。分子可以識別一群帶有特定共同基序的肽段。v 表現(xiàn)表現(xiàn) 共同基序中以共同基序中以“X”表示的氨基酸順序和結構可以改變；錨定表示的氨基酸順序和結構可以改變；錨定殘基不止一種氨基酸；不同殘基不止一種氨基酸；不同MHC分子接納的抗原肽可擁有相分子接納的抗原肽可擁有相同或相似的共用基序。同或相似的共用基序。v 意義意義 對應用肽疫苗或

17、對應用肽疫苗或T細胞疫苗進行免疫預防和免疫治療提供了細胞疫苗進行免疫預防和免疫治療提供了便利。便利。第四節(jié)第四節(jié) MHC的生物學功能的生物學功能一、作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答一、作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答vT細胞以其細胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽和實現(xiàn)對抗原肽和MHC分子分子的雙重識別，由此形成的雙重識別，由此形成T細胞在抗原識別和細胞在抗原識別和發(fā)揮效應功能中的發(fā)揮效應功能中的MHC限制性。限制性。v被被MHC分子結合并提呈的成分，可以是自分子結合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是身抗原，甚至是MHC分子本身。分子本身。vMHC是疾病易感性個體差異的主要決定者。是疾病易感性個體

18、差異的主要決定者。vMHC參與構成種群基因結構的異質(zhì)性。參與構成種群基因結構的異質(zhì)性。vCD8+T細胞識別細胞識別MHC-I類分子提呈的內(nèi)類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽源性抗原肽vCD4+T細胞識別細胞識別MHC-II類分子提呈的外類分子提呈的外源性抗原肽源性抗原肽抗原提呈作用抗原提呈作用vTCR在特異性識別在特異性識別APC所提呈的抗原多肽的過所提呈的抗原多肽的過程中，必須同時識別與抗原多肽形成復合物的程中，必須同時識別與抗原多肽形成復合物的MHC分子，即只有當分子，即只有當APC與與T細胞的細胞的MHC分子分子相同時相同時T細胞才能被激活，細胞才能被激活，T細胞只識別自身細胞只識別自身MHC分子提呈的抗原肽。分子提呈的抗原肽。 MHC限制性限制性二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應答二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應答v經(jīng)典的經(jīng)典的類基因編碼補體成分，參與炎癥反應、類基因編碼補體成分，參與炎癥反應、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生；對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生；v非經(jīng)典非經(jīng)典類基因和類基因和MIC基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)NK細胞和細胞和部分殺傷細胞的活性；部分殺傷細胞的活性；v炎癥相關基因參與啟動和調(diào)控炎