康心絞痛藥物科研項目可行性報告

1、抗心絞痛藥物科研項目可行性報告一、項目概況二、項目的背景和必要性1、項目背景心絞痛是冠心病中較常見的心血管疾病，隨著人們生活水平的提高和生活方式的變化，其發(fā)病率呈連續(xù)上升趨勢。在美國，至少有720萬人患有慢性心絞痛，這些患者的工作和活動受限是普通人群的2-3倍。盡管冠狀動脈血運重建不斷出現(xiàn)重大進展，但是大多數(shù)患者仍需服用抗心絞痛藥物來預(yù)防心絞痛發(fā)作。但即使給予冠狀動脈血運重建和藥物治療，仍有26%的患者出現(xiàn)心絞痛發(fā)作。公認抗心絞痛藥的基本作用模式為：提高心肌氧的供需平衡，即增加冠脈流量或降低心肌機能或兩者兼有。廣泛應(yīng)用于缺血性心臟病的藥物包括硝酸酯類、2腎上腺素能受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑等，這

2、些藥物都是通 -過減慢心率(HR) 、降低血壓或削弱心臟泵血功能，從而使心臟做功減少以緩解心絞痛癥狀，但同時它們對已經(jīng)衰弱的心臟功能也產(chǎn)生了進一步的損害?，F(xiàn)有的抗心絞痛藥物（-受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑和硝酸酯類）均通過降低1個或數(shù)個心臟作功指數(shù)來減低心肌需氧量，從而達到治療目的（后兩種藥物還可以改善心肌供氧）。然而，許多接受藥物治療的患者仍有心絞痛，這就需要研制一種附帶有抗心肌缺血機制的藥物，與現(xiàn)有藥物一同發(fā)揮作用。因此,研究人員一直致力于尋找其他更有效且副作用少的途徑來改善心肌缺血，代謝途徑治療便是應(yīng)運而生且理論上可行的新手段。雷諾嗪由美國CV Therapeutics公司開發(fā)研制，屬部分脂

3、肪酸氧化酶抑制劑，是抗心肌缺血代謝療法中的一種新藥，也是迄今唯一不引起心率和血壓改變的抗心絞痛藥物。雷諾嗪通過改變心肌能量代謝方式而減少心肌需氧量，其作用機制不同于傳統(tǒng)的抗心絞痛藥，特點是減少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，利用葡萄糖氧化每單位氧比脂肪酸氧化產(chǎn)能高,而使心臟做更多功，發(fā)揮抗缺血和抗心絞痛作用，同時對血流動力學(xué)無影響，使用后對心率和血壓無影響，能提高心絞痛患者的生活質(zhì)量，有很大的市場競爭力。另外，雷諾嗪還可防止乳酸堆積導(dǎo)致的酸中毒等，大大增強了使用安全性，為臨床有效治療心絞痛、心力衰竭和其他心血管疾病提供了新的策略。因此，雷諾嗪具有良好的應(yīng)用前景。2、項目必要性心絞痛是冠心病中較為常

4、見的類型。據(jù)報道，美國約有720萬人患有心絞痛，并且以每年35萬人的速度遞增，因此病而死亡的人數(shù)高達50余萬人，占人口死亡總數(shù)的1/3-1/2，占心臟病死亡總數(shù)的50-75%。在我國，隨著人民生活水平的提高，生活方式的改變以及生活節(jié)奏的加快，心絞痛的發(fā)病率逐年增高。以發(fā)病率居全國首位的北京為例，2003年心絞痛合并有并發(fā)癥的病死率占人口死亡總數(shù)的13%,目前仍呈上升趨勢，已接近歐美國家水平。因此，積極開發(fā)控制穩(wěn)定型心絞痛的藥物十分必要。目前，心絞痛的常見治療為發(fā)作時舌下含化硝酸甘油或口服抗心絞痛藥物，如-阻滯劑、鈣通道阻滯劑和長效硝酸鹽。長效硝酸鹽類藥物如硝酸甘油、消心痛，但長期服用易產(chǎn)生耐受

5、性，療效會愈來愈差，且快速服用硝酸鹽類藥物可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，更加劇心動過速、心肌缺血。長效硝酸鹽類藥物的耐受性一直是引起爭議的問題，有報道治療24小時后人體就產(chǎn)生耐受性，因此有人對長效制劑提出疑問；-阻滯劑如心得安，近來發(fā)現(xiàn)，在該藥物治療期間，肌體的代謝、生化性質(zhì)會發(fā)生變化。這些變化對心血管疾病有潛在的影響。心得安能提高甘油三羧酸酯水平和降低HDL。一些研究證明，-阻滯劑的心臟選擇性越好，對HDL的影響越小。有文獻報道具有內(nèi)源性抑交感活性的藥物對血脂有益，其副作用可通過合用利尿劑而得以減輕。由于目前還無確切數(shù)據(jù)證明這些生化變化對于發(fā)病率和死亡率的影響。應(yīng)慎重解釋上述-阻滯劑對人體生化性質(zhì)影響

6、的研究說明。毫無疑問，由于抗心絞痛藥物對動脈粥狀硬化過程有潛在的影響，因此它對代謝的影響應(yīng)引起重視。鈣通道阻滯劑如異搏定、心可定等，該類藥物引起的非致命性副作用也很常見，主要有頭痛、外周水腫、便秘、后者對老年病人尤為麻煩。有報道鈣通道阻滯劑能導(dǎo)致老年患者假性腸梗阻，以至于經(jīng)剖腹手術(shù)才能緩解癥狀。 以上這些藥物都是通過減慢心率、降低血壓或削弱心臟泵血功能，從而減少心臟做功。但大多數(shù)心絞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，如此一來，對本已衰弱的心臟功能產(chǎn)生進一步損害，有些藥物還通過擴張冠狀動脈來增加心臟血流，使用上述三類抗心絞痛藥只能緩解心絞痛癥狀,另外,用藥不當(dāng)反而會引起心絞痛。

7、實際上，65%以上的心絞痛患者都服用兩種或兩種以上治療藥物，大多數(shù)服用上述藥物的患者都會出現(xiàn)疲乏、頭痛、四肢冰涼、浮腫和陽萎等不良反應(yīng)，雖然這些不良反應(yīng)對患者生命沒有威脅，但是它們嚴重影響心絞痛患者的生活質(zhì)量。直接增加心臟供血是治療心絞痛的另一手段?；颊咄ㄟ^氣囊血管成形術(shù)和冠狀動脈分流術(shù)可開放阻塞了的冠狀動脈，從而改善心臟供血。但是，如果冠狀動脈疾病部位比較分散則不宜手術(shù)，再加之手術(shù)治療較之藥物治療費用昂貴，而且在手術(shù)后仍需服用藥物維持治療。因此，目前急需一種高效、低毒的抗心絞痛藥。應(yīng)勢而生的雷諾嗪就避免了-阻滯劑、鈣通道阻滯劑和硝酸鹽類藥物的弊端,其作用機理為：改變心臟的代謝，降低心臟的耗氧

8、量來達到治療的目的，與其它抗心絞痛藥聯(lián)合應(yīng)用，不產(chǎn)生“心率更少、血壓更低”的相加作用，從而避免心臟功能進一步受到損害,更不會出現(xiàn)引起心絞痛的現(xiàn)象。三、項目優(yōu)勢、國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀及市場需求情況我公司開發(fā)的雷諾嗪緩釋片是一種新型的代謝調(diào)節(jié)劑和選擇性的抗心絞痛藥物，其有良好的產(chǎn)業(yè)化前景：1、技術(shù)優(yōu)勢（1）雷諾嗪及其緩釋片屬進行部分脂肪酸氧化酶抑制劑-新型抗心絞痛藥物的研發(fā)，技術(shù)居于國內(nèi)領(lǐng)先水平。我公司已經(jīng)成功開發(fā)其原料的合成路線，收率達到25，比文獻報道的收率提高了5%,與國外文獻合成路線相比較，路線簡單,原料簡單易得,合成成本比文獻降低了近30。（2）雷諾嗪緩釋片采用骨架緩釋和膜控緩釋相結(jié)合的方式達

9、到緩釋目的，避免了單純的骨架緩釋或膜控容易出現(xiàn)突釋的現(xiàn)象。本品通過活性成分與高分子化合物、填充劑、致孔劑經(jīng)過混合用有機溶劑制粒后壓片，再在片芯外包控釋膜，使藥物在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍；由于雷諾嗪的溶解性會隨pH升高而降低，所以我們的高分子化合物選擇為價廉易得的非pH依賴型粘合劑，并經(jīng)過正交實驗的比較，篩選出最為合理的處方配比，再用同種高分子材料加入其他適宜輔料制成混懸溶液并通過常用的生產(chǎn)設(shè)備在片芯的外面包覆一層聚合物膜。這樣當(dāng)片劑與水接觸，水通過半滲透膜進入片芯，藥物或水溶性成份溶解成飽和溶液，由于滲透壓的作用，藥物飽和溶液由細孔恒速持續(xù)流出，

10、其藥物釋放零級或接近零級穩(wěn)態(tài)釋放過程。（3）雷諾嗪及其緩釋片是我公司具有自主的知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，不涉及相關(guān)專利侵權(quán)的問題。我公司已申報1項雷諾嗪的中國專利,另一項正在申報當(dāng)中。2、市場優(yōu)勢近年來我國心血管藥物的市場份額逐年以較大幅度增長，僅次于抗感染藥物和胃腸道藥物而居第三位。雷諾嗪是第一個部分脂肪酸氧化酶抑制劑類抗心絞痛藥物，具有全新的作用機理，也是迄今為止唯一一個不影響血流動力學(xué)及血壓、心率的抗心絞痛和抗缺血的合成藥物。本品作用機制獨特，療效顯著，不良反應(yīng)小，市場潛力巨大。3、經(jīng)濟優(yōu)勢在全球銷售領(lǐng)先的10大治療類別藥物中，抗心絞痛藥物已被列入其中，并已經(jīng)進入全球銷售額超過10億美元的“重磅炸

11、彈”行列。新型抗心絞痛藥物以鹽酸曲美他嗪為代表，市場零售價格為20mg10片/62元，每天3次，每次1片，日消費為18.6元，目前國內(nèi)心絞痛患者初步統(tǒng)計約達1000萬人，據(jù)調(diào)查，服用該藥的人群約占心絞痛患者總數(shù)的1%，一般14天為一個療程，則年銷售額達2480萬元。我公司研制的雷諾嗪緩釋片屬新型代謝調(diào)節(jié)劑，較鹽酸曲美他嗪療效更顯著，且原料合成工藝簡單，生產(chǎn)成本低，預(yù)計上市后零售價格為500mg5片/65元，每天2次，每次1片，日消費在11元左右，預(yù)測服用該藥的人群將占到心絞痛患者總數(shù)的3%,以此計算，則年銷售額約達1億元。驅(qū)動整個市場增長的是代謝型治療藥物的臨床應(yīng)用，以及新一類代謝調(diào)節(jié)劑和選擇

12、性的抗心絞痛藥物。新一類代謝調(diào)節(jié)劑市場是增長最快的部分，雷諾嗪為美國25年以來的首個不產(chǎn)生“心率更少、血壓更低”作用的新型抗心絞痛藥。正好順應(yīng)了這種發(fā)展趨勢，滿足了這些條件，其一旦投產(chǎn)可望成為生產(chǎn)廠家具有競爭優(yōu)勢的拳頭產(chǎn)品。2、國內(nèi)外現(xiàn)狀和技術(shù)發(fā)展趨勢心絞痛是冠心病的常見癥狀，又是發(fā)現(xiàn)冠心病的重要信號。臨床使用硝酸酯類藥物治療心絞痛已達100余年，-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑已相繼于60年代和80年代進入臨床，用于治療心絞痛。盡管這三類藥物都有一定的抗心絞痛作用，但也含有一些共性的問題，即治療期間藥物引起的副作用。而且單獨或合并用藥不都能完全緩解疼痛。木前國內(nèi)臨床上常用于治療抗心絞痛的藥物如心得

13、安、硝苯吡啶、消心痛等，均對患者有不同程度的依賴性、并發(fā)癥或?qū)е略l(fā)性紊亂。理想的抗心絞痛藥物應(yīng)既可降低心肌代謝需氧量，又能增加冠脈血流量，對有癥狀和無癥狀心肌缺血都有效，且患者易于接受，允許患者維持一定的體力活動，并且可與其他藥物合并使用，不應(yīng)引起耐受性，不引起體位性低血壓，對左心室功能和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)無副作用，最好能有有益的代謝作用及抗血栓和抗血小板作用。新型抗心絞痛藥物的設(shè)計正向這個方向努力。而雷諾嗪正是這一新型抗心絞痛藥物的代表藥，國內(nèi)目前還沒有廠家申報該藥，也沒有進口。雷諾嗪是由美國CV Therapeutics公司最新開發(fā)研制的部分脂肪酸氧化酶（pFox）抑制劑，于2006年1月31

14、日批準(zhǔn)在美國上市，成為25年來慢性心絞痛新一類治療藥的代表。它通過改變心臟的代謝，降低心臟的耗氧量來治療慢性心絞痛。在正常情況下，心臟利用脂肪酸氧化作為其主要能量來源，一旦該來源受到pFox抑制劑的影響而減少，就會使另一能量來源葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一單位的氧產(chǎn)生的能量比脂肪酸氧化高，使得在可利用的氧的條件下，心臟能做更多的功，而對血壓和心率不產(chǎn)生影響。與-受體阻滯劑阿替洛爾比較，雷諾嗪能引起運動持續(xù)時間顯著延長；與安慰劑相比，本品與阿替洛爾相似，還能顯著延遲心絞痛的發(fā)作。3、市場需求分析（1）國際市場現(xiàn)狀及產(chǎn)品未來的增長趨勢心絞痛是冠心病臨床最常見的一種癥狀，其經(jīng)典治療藥物硝酸制劑

15、已有百余年歷史。近年來治療抗心絞痛的藥物也層出不窮，西藥對于心絞痛的治療作用是不可抹煞的，國外排名靠前的制藥公司多有自己的拳頭產(chǎn)品。隨著藥物的不斷更新及藥學(xué)研究的進展，八十年代出現(xiàn)了以鈣離子拮抗劑及新型的-受體阻滯劑為代表的新型抗心絞痛藥物，從而形成當(dāng)前治療心絞痛的三大支柱。國內(nèi)抗心絞痛類藥物市場的規(guī)模為158億元，總的市場格局是西藥為主導(dǎo)。目前，中國成為全球醫(yī)藥市場增長最快的國家，增長率為28%，市場規(guī)模達到95億美元，在北美、歐洲和日本的醫(yī)藥市場增長處于平緩的同時，中國已經(jīng)逐漸成為一個重要的增長市場，中國將推動全球醫(yī)藥市場在今后取得持續(xù)不斷的增長?？剐慕g痛藥物的發(fā)展始于19世紀50年代的亞

16、硝酸異戊酯，該系列化合物治療心絞痛已有100多年的歷史。隨著鈣拮抗劑和受體阻滯劑的發(fā)展，心絞痛的治療有了更多的選擇，硝苯地平和普萘洛爾分別是此兩類藥物的典型代表。美國CV Therapeutics公司開發(fā)的雷諾嗪于2006年1月31日獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局的許可，用于特定人群慢性心絞痛的治療，從而使心絞痛治療藥物更加豐富。雷諾嗪與其他治療藥物的不同之處在于，它在發(fā)揮抗心絞痛作用的同時并不影響心率和血壓，從而避免心臟功能進一步受損害。雷諾嗪作為部分脂肪酸氧化抑制劑可有效地治療心絞痛，尤其適用于下列心絞痛患者：使用常規(guī)藥物最大劑量無效者（占心絞痛患者總數(shù)的9%）；伴有慢性阻塞性肺部疾病者（占

17、心絞痛患者總數(shù)的18%）；伴有慢性心功能不全者（占心絞痛患者總數(shù)的25%以上）；使用現(xiàn)有抗心絞痛藥物出現(xiàn)嚴重副反應(yīng)或不能耐受者（占心絞痛患者總數(shù)的44%）；每周發(fā)作心絞痛2次或2次以上者（占心絞痛患者總數(shù)的50%）；使用多種藥物治療者（占心絞痛患者總數(shù)的64%）；為避免心絞痛改變生活方式者（占心絞痛患者總數(shù)的82%）。由于雷諾嗪適應(yīng)人群的不斷擴大，在抗心絞痛治療藥物中占有越來越重要的地位，因此市場前景會非常廣闊。（2）國內(nèi)市場占有率及產(chǎn)品競爭優(yōu)勢· 國內(nèi)市場占有率2004年，全世界抗心絞痛藥物市場規(guī)模已超過311億美元，2005、2006年已分別達到323億美元和385億美元，200

18、7年市場容量預(yù)計將超過520億美元，年增長率基本保持在7%左右。2005年進入全國樣本醫(yī)院使用的藥物按大類統(tǒng)計，只有5類藥品的漲幅高于平均值，增長幅度最大的是抗心絞痛藥物，增長幅度為37.92%?？剐慕g痛藥物中以鈣通道阻滯劑異搏定為代表，以北京、上海和廣州用藥量最大，三地合計占整個抗心絞痛治療藥物的近9.6的份額。從以上的數(shù)據(jù)可預(yù)測，雷諾嗪作為迄今為止唯一一種不引起血液動力學(xué)變化、不引起心率和血壓改變的新型抗心絞痛藥。預(yù)計其上市后市場占有率必將達到15%以上。· 產(chǎn)品競爭優(yōu)勢雷諾嗪的抗心絞痛作用與抑制脂肪酸氧化有關(guān)，它能產(chǎn)生抗缺血作用，但對血流動力學(xué)無抑制。脂肪酸氧化受到抑制能反相促

19、進葡萄糖氧化，使每消耗一個氧分子產(chǎn)生更多的三磷酸腺苷。這種底物選擇性改變可以使作功時心肌需氧量減低，這樣患者無論處于何種冠狀動脈血流水平均不易發(fā)生心肌缺血。其同類藥物曲美他嗪是一種具有特殊作用機制的新型抗心肌缺血藥物，但該藥不是心絞痛發(fā)作時的對癥治療用藥，也不適用于對不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死的初始治療，且每天需服用3次。二氯乙酸鹽是一種具有改善缺氧生理和病理、改善心腦系統(tǒng)代謝異常、降低血脂等作用的新型輔助性藥物，但其影響PDH激酶、磷酸酯酶、PDH的催化這三種酶的活性，而雷諾嗪對PDH脫氫酶的作用是間接的。而新一代抗心絞痛藥物雷諾嗪作為部分脂肪酸氧化酶抑制劑，與現(xiàn)有的抗心絞痛藥不同點在于可作為心絞痛發(fā)作時的對癥治療藥物，使用后對心率和血壓無影響，并可延長運動時程，減緩運動誘發(fā)的心肌缺血和心絞痛，且不產(chǎn)生任何直接的血流動力學(xué)影響。據(jù)預(yù)測，雷諾嗪將成為新一類抗心絞痛藥的代表，并會給心絞痛患者帶來福音。4、項目在產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展中的地位與作用醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為朝陽產(chǎn)業(yè)，其產(chǎn)業(yè)價值鏈包括原材料供應(yīng)、新藥R&D、生產(chǎn)，銷售和服務(wù)，其中新藥R&D是基礎(chǔ)。國外金融投資機構(gòu)在對醫(yī)藥企業(yè)進