治療丙型肝炎的療效

1、第3章 PEGASYS®治療丙型肝炎的療效概述常規(guī)的-擾素（IFN）單用治療慢性丙型肝炎（CHC），持久的病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）通常低于20(McHutchinson et al., 1998; Zeuzem et al., 2001a)。這樣低的SVR對(duì)CHC的治療來說是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。-干擾素聯(lián)合利巴韋林（RBV）治療更為有效，3843的患者在接受48周的治療后達(dá)到SVR (Poynard et al., 1998; McHutchison et al.,1998)。IFN單用的應(yīng)答率因IFN短暫的半衰期、體內(nèi)藥物水平的大范圍波動(dòng)、需要頻繁給藥等而受到限制。IFN這種藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2、和丙型肝炎病毒的病毒動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)引發(fā)了每天一次使用IFN治療的討論(Zeuzem, 1999)。雖然聯(lián)合RBV治療并沒有延長IFN的半衰期，但它確實(shí)增加了SVR，其確切的作用機(jī)制目前尚不完全清楚。聚乙二醇技術(shù)使IFN的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性得到了改善。目前，有兩種聚乙二醇化的干擾素被用于治療CHC；一種是peginterferoná-2b (PegIntron)，其將12KD的線性的PEG連接在IFN-2b分子上，另一種是PEGASYS®。它是將40KD大小支鏈的PEG耦合在IFN-2a分子上。這樣就改善了PEGASYS®的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的特性。它延長了藥物在血

3、清中的半衰期，每周用藥一次即可在7天內(nèi)維持對(duì)HCV的抑制作用。PEGASYS®單藥治療已經(jīng)廣泛在丙型肝炎患者中進(jìn)行研究。研究對(duì)象包括那些難治性的丙型肝炎患者，如耐藥的病毒基因型、高病毒負(fù)荷、肝硬化和黑色人種的患者。一項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，它對(duì)PEGASYS®聯(lián)合RBV治療的效果和安全性進(jìn)行了研究。本章將介紹對(duì)PEGASYS®的研究結(jié)果。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在有關(guān)IFN單藥治療療效的報(bào)道中，PEGASYS®單藥治療的應(yīng)答率是最高的，和IFN與RBV聯(lián)合治療的療效相仿。PEGASYS®單藥治療比常規(guī)干擾素單藥治療更加有效，SVR可達(dá)39，而采

4、用常規(guī)INF誘導(dǎo)劑量療法（即以初始劑量6MIU一周三次給藥連續(xù)12周，然后繼續(xù)以3MIU的劑量一周三次給藥36周）(Zeuzem et al., 2000a)，SVR僅有19。Meta分析結(jié)果顯示，從未用IFN治療的伴或不伴有代償期肝硬化的1130例CHC患者對(duì)單用PEGASYS®治療的病毒學(xué)應(yīng)答率和常規(guī)IFN與聯(lián)合RBV治療的病毒學(xué)應(yīng)答率接近。此外，臨床試驗(yàn)的結(jié)果還顯示，PEGASYS®在那些被認(rèn)為是比較難治療的病例中，療效是常規(guī)干擾素的4倍。這些病例包括肝硬化的患者、感染HCV基因型1型的患者和黑色人種的患者。(Heathcote et al., 2000a; Pock

5、ros et al., 2000; Zeuzem et al., 2000a; Shiffman et al., 2000)。與常規(guī)IFN治療相比，PEGASYS®對(duì)組織學(xué)的改善更明顯，其中最值得注意的是，在無病毒學(xué)應(yīng)答的患者中也觀察到了組織學(xué)的改善。(Heathcote et al.,2000a; 2000b; Pockros et al., 2000)。在這些單藥治療的臨床試驗(yàn)中，PEGASYS®的安全性與常規(guī)IFN-2a相類似。安全性包括不良事件發(fā)生的頻率和種類、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常、中途退出治療的患者的比例（見第四）。因此，PEGASYS®單藥治療的研究結(jié)果表明

6、，PEGASYS®對(duì)CHC有顯著療效，并且有良好的安全性和耐受性。與常規(guī)IFN-2b/RBV(Rebetron 由比利時(shí)布魯塞爾先靈保雅藥廠制造。)聯(lián)合治療相比較，PEGASYS®/RBVPEGASYS®聯(lián)合治療的SVR最高，而且具有更好的耐受性，出現(xiàn)抑郁和流感樣癥狀患者的比例也更少(Fried et al., 2002)目前尚沒有前瞻性的、同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)來直接比較PEGASYS®/RBV與peginterferon-2b/RBV之間的療效差異。但比較PEGASYS®/RBV與interferon-2b/RBV療效的臨床研究已經(jīng)完成。無論患

7、者感染的HCV為哪一種基因型、基線病毒負(fù)荷的高低如何，PEGASYS®/RBV聯(lián)合治療比IFN-2b/RBV聯(lián)合治療在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都更為有效。與此相反，peginterferon-2b/RBV聯(lián)合治療只是在感染HCV基因型1型和低病毒負(fù)荷的患者中才顯得更為有效(Manns et al., 2001; PegIntron US PI, 2001)。第2個(gè)前瞻性PEGASYS®/RBV聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)在不同基因型患者中比較了不同療程（24周對(duì)48周）和不同的RBV劑量（800mg對(duì)1000/1200mg）的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，治療效果可以根據(jù)不同的HCV基因型進(jìn)行優(yōu)化。對(duì)

8、于HCV基因型為1型的患者，最合適的療法是PEGASYS® 180 µg每周一次，聯(lián)合應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的RBV (每天1000/1200 mg)，療程為48周；對(duì)非HCV基因型1型的患者，最佳治療方案是PEGASYS® 180 µg每周一次，聯(lián)合應(yīng)用RBV每天800 mg口服。PEGASYS®單用治療的研究II期藥物劑量范圍的研究：非肝硬化患者的療效研究設(shè)計(jì)：II期劑量范圍的研究這一研究是對(duì)照的、隨機(jī)化的、多中心的、開放的、劑量遞增的II期臨床研究。這項(xiàng)研究有159名年齡為1857歲男性或女性非肝硬化慢性丙型肝炎患者參加。所有的患者均為抗HCV抗體

9、陽性和HCV RNA陽性，而且血清ALT>1.5倍的上限正常值（ULN）?；颊呓邮艹Ｒ?guī)INF3MIU tiw或者四種不同PEGASYS®劑量(45, 90, 180 or 270 µg)中的任何一種劑量，每周一次?；颊咧委熎跒?8周，此后為24周的隨訪期，隨訪期結(jié)束時(shí)行第2次的肝穿刺活檢。持久病毒學(xué)應(yīng)答的定義是指在24周隨訪期結(jié)束時(shí)不能檢測到HCV RNA, HCV RNA的cutoff值為<100 拷貝/mL(50IU/mL)。持久的生化學(xué)應(yīng)答是指在24周隨訪期結(jié)束時(shí)血清ALT為正常。II期劑量范圍的研究是為了評(píng)價(jià)PEGASYS®的有效性和安全性，并

10、和常規(guī)IFN治療進(jìn)行比較(Reddy et al., 2001)。最高的SVR見于180 µg PEGASYS® 組的患者，而這個(gè)劑量后來被確定為所有CHC患者的最優(yōu)劑量。通過180 µg PEGASYS®sc qw為期48周的治療，36的患者獲得了SVR，比常規(guī)INF組的患者要高10倍以上（3）。SVR的比例隨著PEGASYS®的劑量的增加而逐步上升，劑量至180 µg時(shí)，SVR達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)期（圖31）。如此的劑量效應(yīng)曲線使臨床醫(yī)生確定在所有的患者中使用180 µg這一劑量。而在那些需要減少劑量的患者，減少PEGASYS

11、®劑量至135 µg和90 µg也是有效的 (Pockros et al., 2001; Reddy et al, 2001)。圖 31PEGASYS®的量效關(guān)系：持久病毒學(xué)應(yīng)答(Reddy et al., 2001)。III期臨床試驗(yàn)：PEGASYS®對(duì)肝硬化和非肝硬化慢性丙型肝炎患者的療效在III期臨床試驗(yàn)中，PEGASYS®對(duì)過去未接受過干擾素治療的CHC患者顯示出持續(xù)和持久的病毒抑制作用，一次給藥后對(duì)病毒的抑制作用可維持長達(dá)7日之久(Zeuzem et al., 2000a)。在兩個(gè)獨(dú)立的單用PEGASYS®治療慢性

12、丙型肝炎的臨床試驗(yàn)中，PEGASYS®與常規(guī)干擾素標(biāo)準(zhǔn)療法或誘導(dǎo)劑量療法相比，SVR達(dá)到最高水平，甚至對(duì)代償期肝硬化患者也同樣如此。PEGASYS®180 µg，每周一次，治療48周結(jié)束時(shí)，5569的患者HCV RNA轉(zhuǎn)為陰性。而使用3MIU常規(guī)IFN、每周3次的患者或者使用6MIU誘導(dǎo)劑量IFN，一周三次，連續(xù)12周，繼以3MIU IFN，每周三次，連續(xù)36周患者，只有2228在治療結(jié)束時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰 (P=0.001)。在PEGASYS®治療組中，2839的患者出現(xiàn)了SVR，而常規(guī)IFN治療組中只有1019達(dá)到SVR(P=0.001)（圖32）

13、(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。研究設(shè)計(jì)：PEGASYS®對(duì)肝硬化和非肝硬化患者療效的III期臨床研究這些研究是對(duì)照的、開放的、多劑量的、多中心的III期臨床試驗(yàn)。這些研究入選的CHC患者以前都未接受過干擾素治療，伴或者不伴有肝硬化。通過測定患者的血漿中的HCV RNA和血清ALT進(jìn)行療效評(píng)估，并且在治療前和結(jié)束后進(jìn)行肝組織學(xué)檢查。病毒學(xué)應(yīng)答是指在研究的第72周不能檢測到HCV RNA，即<100 拷貝/mL (50 IU/mL)。生化學(xué)反應(yīng)是指在研究的第72周ALT低于或等于ULN。組織學(xué)應(yīng)答定義為Knodell組織學(xué)

14、活動(dòng)評(píng)分（HAI）在研究的第72周至少比基線下降2分。研究一患者隨機(jī)地接受PEGASYS®135µg每周一次、PEGASYS® 180 µg每周一次或IFN-2a 3 MIU tiw， 療程都為48周。這項(xiàng)研究一共入組639名慢性丙型肝炎患者，其中68為男性，86為白色人種，18為肝硬化患者或肝硬化過渡期患者，平均的Knedell HAI評(píng)分為9，66的患者的HCV基因型為1型。(Pockros et al., 2001)。研究二患者隨機(jī)地接受PEGASYS® 180 µg每周一次治療，療程為48周（n=267）或先以IFN-2a 6

15、 MIU tiw的劑量治療12周，繼之以3MIU tiw 的劑量治療36周（n=264）。67的患者為男性，85為白色人種，13為肝硬化患者或肝硬化過渡期患者，平均的Knedell HAI評(píng)分為9，其中62為基因型1型。(Zeuzem et al., 2000a)。圖 32PEGASYS®與兩種不同劑量常規(guī)干擾素 alfa-2a 的療效比較：治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答與持久性病毒學(xué)應(yīng)答(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。在HCV基因型為1型的，伴或者不伴有肝硬化的患者中，PEGASYS® 180 µg組的SVR為22

16、%28，而接受常規(guī)IFN治療患者的SVR只有7（P<0.001）。 (Zeuzem et al., 2000b oral presentation, EASL; Pockros et al., 2001; Perry & Jarvis 2001)。與之相似，在PEGASYS® 180 µg組中，HCV基因型2型和3型的患者也取得了較高的SVR（4156），而常規(guī)干擾素組要低得多（1937；P=0.001）(Pockros et al., 2001 oral presentation ICAAC; Zeuzem et al., 2000b oral presen

17、tation, EASL)（圖 33）。圖 33PEGASYS®在HCV基因型1型和基因型2/3型患者中的療效比較(Perry & Jarvis, 2001; Zeuzem et al., 2000b oral presentation, EASL)。在這兩個(gè)III期試驗(yàn)中，持久的病毒學(xué)應(yīng)答和持久的生化學(xué)應(yīng)答都有著高度的相關(guān)性。比如，幾乎所有出現(xiàn)SVR的患者（96）都得到了持久的生化學(xué)應(yīng)答。然而，在治療結(jié)束時(shí)，病毒學(xué)應(yīng)答和ALT水平不一定一致。這種不一致的基礎(chǔ)不完全清楚，推測ALT水平的升高可能與治療過程中增強(qiáng)的抗病毒免疫反應(yīng)有關(guān)。盡管有些患者在PEGASYS®治療

18、結(jié)束時(shí)仍有ALT水平升高，但卻取得了持久性病毒學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)改善，提示把ALT水平作為評(píng)價(jià)PEGASYS®療效的指標(biāo)時(shí)可能有一定的局限性(Marcellin et al., 2001)。II期/III期臨床試驗(yàn)：肝硬化患者的療效研究設(shè)計(jì)：PEGASYS®在肝硬化患者中療效的II期/III期臨床研究這項(xiàng)研究是對(duì)照的、開放的、多劑量的、多中心的II期/III期臨床試驗(yàn)。這一研究入組以前沒有接受過治療的CHC患者271名，伴有肝硬化或橋狀連接纖維化?；颊唠S機(jī)分組接受常規(guī)IFN-2a 3 MIU tiw (n=88)，PEGASYS® 90 µg 每周一次 (n

19、=96)，或PEGASYS® 180 µg 每周一次(n=87)治療，總療程都為48周。通過測定患者血漿中的HCV RNA和血清ALT水平、檢查治療前和治療結(jié)束后肝組織學(xué)變化，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。病毒學(xué)應(yīng)答是指在研究的第72周不能檢測到HCV RNA，即<100 拷貝/mL (50 IU/mL)。生化學(xué)應(yīng)答是指在研究的72周時(shí)ALT低于或等于ULN。組織學(xué)應(yīng)答定義為HAI評(píng)分在研究的第72周時(shí)至少下降2分。通過分析不良事件發(fā)生情況、生命體征的變化和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（治療的最初2個(gè)月每2周檢測1次，以后每1個(gè)月檢測1次）對(duì)PEGASYS®安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有入組患者

20、中，72為男性，88為白色人種，56為基因型1型，78為肝硬化患者，21為橋狀連接纖維化的患者，平均的Knedell HAI評(píng)分為13(Heathcote et al., 2000a)。進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者對(duì)常規(guī)IFN治療的應(yīng)答率較低。由于涉及到安全問題，也缺乏證據(jù)證明常規(guī)IFN治療對(duì)失代償期肝硬化患者有益，因此常規(guī)IFN治療對(duì)失代償肝硬化患者是禁忌的(European Association for the Study of the Liver (EASL), International Consensus Conference on Hepatitis C, 1999; Nation

21、al Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel, 1997)。盡管有研究顯示IFN治療可能降低CHC患者發(fā)生肝細(xì)胞肝癌（HCC）的危險(xiǎn)性(Imai et al., 1998; Kasahara et al., 1998)，但給肝硬化患者應(yīng)用IFN時(shí)要非常慎重，因?yàn)镮FN可加重肝硬化患者原有的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。(Cooksley, 1997)。直到今天，使用IFN治療CHC的臨床試驗(yàn)中，只有很少的參與研究的病例為HCV相關(guān)的進(jìn)展性肝臟疾病患者(McHutchison et al., 1998; Poynard et a

22、l., 1997; Schalm et al., 1999; Shiratori et al., 1999; Valla et al., 1999)。然而，盡管對(duì)肝硬化患者應(yīng)用IFN治療的研究受到限制，應(yīng)答率低，但已有證據(jù)表明，即使沒有病毒學(xué)應(yīng)答，常規(guī)IFN治療對(duì)肝臟組織學(xué)也有改善作用。在這個(gè)迄今為止入選的肝硬化病例最多的研究中，對(duì)PEGASYS®與常規(guī)IFN的療效進(jìn)行了比較。接受PEGASYS® 180 µg治療患者的治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答和SVR（分別為44和30）要高于接受常規(guī)IFN治療的患者（分別為14和8%） (P=0.001)（圖 34）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，

23、PEGASYS®治療伴有肝硬化的CHC患者的療效要比常規(guī)IFN要高4倍(Heathcote et al, 2000a)。圖 34PEGASYS®在肝硬化患者中的療效(Heathcote et al., 2000a)。對(duì)單用PEGASYS®治療的3個(gè)III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析顯示，在對(duì)肝硬化患者的基因型進(jìn)行分層分析后，PEGASYS®的療效要遠(yuǎn)高于常規(guī)IFN單藥治療的療效。PEGASYS®和常規(guī)IFN治療 HCV基因型1型肝硬化患者的SVR分別為16和3，對(duì)于HCV基因型2/3型的肝硬化患者，SVR分別為為49和12(Pockros et

24、al., 2000)。PEGASYS®的組織學(xué)應(yīng)答PEGASYS®治療后組織學(xué)的改善通常伴隨著病毒學(xué)應(yīng)答。而且，即使有些患者在PEGASYS®治療后沒有達(dá)到SVR的患者，肝組織學(xué)也可得到改善 (Poynard et al., 1998)。在上述III期臨床研究中，與常規(guī)IFN單藥治療相比，不管是肝硬化還是非肝硬化的患者，PEGASYS®對(duì)組織學(xué)的改善都要明顯得多(58%比45%；P=0.025) (Pockros et al., 2001 oral presentation, ICAAC)。類似的結(jié)果在上述的肝硬化患者II期/III期的臨床研究中也被觀察

25、到。PEGASYS® 180 µg組在72周時(shí)的組織學(xué)應(yīng)答比例為54，常規(guī)IFN組則為31(P=0.02) (Heathcote et al., 2000a)。對(duì)所有參加II期/III期和III期臨床試驗(yàn)并有兩次肝活檢結(jié)果的患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PEGASYS®與常規(guī)IFN相比，組織學(xué)改善有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(57% 對(duì) 41%; P=0.001)。沒有達(dá)到SVR的患者也有組織學(xué)改善傾向(47% vs. 30%; P=0.06) (Heathcote et al., 2000b)（圖 35）。不管是PEGASYS®治療組還是常規(guī)IFN治療阻，組織

26、學(xué)應(yīng)答都與SVR有關(guān)(Heathcote et al., 2000a)。單個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果和組合的數(shù)據(jù)一樣，都提示無論有無病毒學(xué)應(yīng)答，患者都可能在PEGASYS®治療中獲得組織學(xué)上的改善。圖 35無SVR患者的組織學(xué)應(yīng)答(Heathcote et al., 2000b)。SVR與HCV基因型和基線肝臟組織學(xué)改變的關(guān)系纖維化評(píng)分基因型PEGASYS® 180 µgIFN-2a 3 MIU 或IFN-2a 6/3 MIUP 值0-1所有*35% (142/408)17% (70/402)<0.0001基因型1型25% (69/724)8% (19/249)<

27、;0.0001非基因型1型54% (71/132)34% (50/149)<0.00073 或 4所有*29% (45/156)6% (10/163)<0.0001基因型1型18% (16/90)3% (3/96)0.0012非基因型1型44% (28/63)11% (7/66)<0.00014所有*30% (28/92)6% (7/108)<0.0001基因型1型16% (8/51)3% (2/64)0.0220非基因型1型49% (19/39)12% (5/43)0.0003*包括沒有HCV基因分型的患者這一研究包括參加3項(xiàng)關(guān)鍵的III期PEGASYS®

28、單藥治療試驗(yàn)的患者治療的效果受到各種因素的影響，包括患者的因素、疾病的因素和病毒相關(guān)的因素。有肝纖維化、肝硬化和HCV基因型1型和4型的患者對(duì)抗HCV治療的效果不如那些沒有這些因素的患者。因此，當(dāng)我們評(píng)價(jià)抗HCV治療的療效時(shí)，了解這些因素如何影響總的持久應(yīng)答顯得非常重要。表 31PEGASYS® 對(duì)肝硬化和非肝硬化患者的療效：不同基因型患者的SVR(Pockros et al., 2000)利用上述3個(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的綜合數(shù)據(jù)，對(duì)不同HCV基因型和不同基線肝臟組織學(xué)改變患者的SVR進(jìn)行分析(Pockros et al., 2000)。最具意義的發(fā)現(xiàn)是PEGASYS®與常規(guī)IF

29、N-2a在肝硬化患者和HCV基因型1型患者中的療效比較（表 31）。在肝硬化患者中（第4期纖維化；根據(jù)Knodell組織活動(dòng)指數(shù)（HAI）進(jìn)行評(píng)分；Knodell et al., 1981），使用PEGASYS®治療患者SVR要明顯高于使用IFN-2a的患者 (30% 對(duì) 6%; P<0.0001) 。 在這一組中，HCV基因型1型患者對(duì)PEGASYS®治療的SVR是16，而接受常規(guī)IFN治療患者的SVR僅為3。在肝纖維化評(píng)分為3或是4分的患者（分別是橋狀纖維化和肝硬化）中，接受PEGASYS® 治療患者的SVR比接受IFN治療的患者要高5倍（圖 36）。這

30、些結(jié)果顯示，對(duì)于治療有肝硬化或HCV基因型1型的CHC患者，PEGASYS®要比常規(guī)IFN更為有效。圖 36PEGASYS®在4期纖維化患者中的療效：不同HCV基因型的應(yīng)答率(Pockros et al., 2000)。PEGASYS®抗病毒應(yīng)答的預(yù)測快速病毒應(yīng)答（RVR）（指在治療后最初4周病毒滴度下降至少2 log10，在第8周繼續(xù)下降2log10或不能檢測到HCV RNA，即小于100拷貝/mL (50 IU/mL)）被認(rèn)為是獲得SVR最好的預(yù)測指標(biāo)。Neumann及其同事（2000）分析了254例PEGASYS®治療患者的數(shù)據(jù)，而這些患者正是參加

31、了前文介紹的III期療效研究（研究2），并有PEGASYS®治療后最初病毒下降的數(shù)據(jù)。54的患者出現(xiàn)了RVR，出現(xiàn)RVR患者達(dá)到SVR的比例比沒有出現(xiàn)RVR的患者要高得多（P<0.001）。一項(xiàng)隨后的研究分析了524例參加3個(gè)PEGASYS® 180µg qw單藥治療試驗(yàn)患者實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，治療12周時(shí)的HCV RNA的水平對(duì)預(yù)測SVR有重要的價(jià)值。在12周時(shí)，72的患者HCV RNA轉(zhuǎn)陰或HCV RNA水平比基線下降99(2log10)被認(rèn)為是早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR），其中45的患者獲得了SVR。與之相比，那些沒有出現(xiàn)EVR的患者只有2出現(xiàn)了SVR，也

32、就是說EVR對(duì)于無應(yīng)答的陰性預(yù)測值是0.98。因此，最早在治療的第12周即可可靠地預(yù)測哪些患者出現(xiàn)SVR的可能性很小(Lee et al., 2000)。PEGASYS®聯(lián)合治療PEGASYS®聯(lián)合利巴韋林與單用常規(guī)IFN相比，常規(guī)IFN聯(lián)合口服RBV可以提高SVR。單用PEGASYS®同樣也比單用IFN能獲得更高的SVR。這使得研究者推測PEGASYS®聯(lián)合RBV可能會(huì)獲得更理想的臨床療效。一項(xiàng)II期和兩項(xiàng)III期PEGASYS®聯(lián)合RBV的安全性和療效的研究已經(jīng)完成。在由20名患者參加的II期臨床研究中，使用了PEGASYS® 1

33、80µg，每周一次，聯(lián)合RBV 每天10001200mg，分兩次口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不但有效而且安全，50的患者獲得SVR(Sulkowski et al., 2000)。第一個(gè)PEGASYS®聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎的安全性和療效的期臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)被新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志接受出版(Fried et al., 2002)。第二個(gè)III期臨床試驗(yàn)，比較了不同的療程和不同RBV劑量的療效和安全性。研究結(jié)果也已經(jīng)在2002年西班牙馬德里舉行的歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）第37屆年會(huì)上報(bào)告。研究設(shè)計(jì)：PEGASYS®合并利巴韋林治療CHC療效的III期臨床研究這項(xiàng)研究是同時(shí)進(jìn)行

34、的、部分盲法的、隨機(jī)的、多中心的III期研究。入選病例為有或無肝硬化的CHC患者，隨機(jī)分組接受180 µg PEGASYS® 單藥治療/安慰劑（n224），PEGASYS®（180 µg）/RBV（10001200mg/day）聯(lián)合治療（n453），以及常規(guī)IFN-2b (3 MIU tiw)/RBV (10001200 mg/day)聯(lián)合治療(Rebetron)（n444）。療程為48周，治療結(jié)束后隨訪24周。主要的有效終點(diǎn)是血清中HCV RNA在24周無治療隨訪期結(jié)束時(shí)不能被檢測到(AMPLICOR, Test HCV v2.0, 敏感性 <5

35、0 IU/mL 100 拷貝/mL)。入組的患者中71是男性，65為HCV基因型1型，13是肝硬化患者(Fried et al., 2002)。在研究的第72周，PEGASYS ® /RBV治療組獲得了最高的SVR（56%），比IFN-2b/RBV治療組44%的SVR高了12%（P0.001）。PEGASYS®/RBV和IFN-2b/RBV兩組之間明顯的療效差異不受HCV基因型和基線病毒負(fù)荷高低的限制。在HCV基因型1型的患者，SVR分別是46和36（P0.016），在基因2型和3型患者，SVR分別為76和61（P0.008）(Fried et al., 2002)（圖 3

36、7）。高基線病毒負(fù)荷(> 2 百萬拷貝/mL > 800,000 IU/mL)的患者，PEGASYS ® /RBV治療組的SVR高于IFN-2b/RBV治療組（53對(duì)41；P0.003）。而對(duì)于低基線負(fù)荷病毒( 2百萬拷貝/mL > 800,000 IU/mL)的患者，PEGASYS®/RBV組的SVR同樣也比IFN/RBV組高(62% 對(duì) 52%; P=0.038) (Fried et al.,2002)。而且，不管HCV基因型和基線病毒負(fù)荷如何，PEGASYS®/RBV組的SVR均比IFN/RBV組高（圖 38）。接受PEGASYS®

37、;/RBV聯(lián)合治療的患者，流感樣癥狀、脫發(fā)和抑郁的發(fā)生率要明顯低于PEGASYS®/安慰劑組和常規(guī)IFN/RBV治療組。圖 37PEGASYS®聯(lián)合利巴韋林對(duì)基因型1型和2/3型患者的療效比較(Fried et al., 2002)。療效的預(yù)測此項(xiàng)研究更加支持PEGASYS®單藥治療研究的結(jié)果，即治療12周可以預(yù)測患者對(duì)治療的應(yīng)答。在以前的IFN治療丙型肝炎的過程中，并沒有注意到治療的早期就能夠預(yù)測患者能不能出現(xiàn)應(yīng)答。一共有86的接受PEGASYS®/RBV治療的患者出現(xiàn)了EVR（治療12周時(shí)HCV RNA與基線比較下降 2-log10或HCVRNA轉(zhuǎn)為

38、陰性），而其中的65獲得了SVR。而治療12周時(shí)HCVRNA不能轉(zhuǎn)陰或HCV RNA水平下降少于99(2-log10)的患者，即使繼續(xù)接受治療，獲得SVR的可能性也很小。本文的研究結(jié)果表明，在治療12周時(shí)無病毒學(xué)應(yīng)答的患者中，僅有不到3的患者反應(yīng)最終獲得SVR。因此，在治療的第12周如病毒學(xué)檢測結(jié)果顯示無病毒學(xué)應(yīng)答，就可以考慮停止治療（圖 39）。這個(gè)建議最近已經(jīng)被法國丙型肝炎治療協(xié)作組采納（2002）。圖 38PEGASYS®聯(lián)合利巴韋林治療在不同基因型、不同基線病毒負(fù)荷患者中的療效比較(Fried et al., 2002)。然而，某些患者，特別是肝硬化患者繼續(xù)用PEGASYS&

39、#174;治療可能是合理的，因?yàn)橄惹耙呀?jīng)有試驗(yàn)表明，繼續(xù)用PEGASYS®治療無病毒學(xué)應(yīng)答的患者，仍然可獲得組織學(xué)的改善。需要注意的是，只有3的患者在治療到12周時(shí)因?yàn)椴涣际录枰嵩缤顺?。圖 39PEGASYS®聯(lián)合治療的陰性預(yù)測值(Fried et al., 2002)。圖 310達(dá)到EVR后繼續(xù)接受PEGASYS®治療患者的療效(Ferenci et al.,2001)。值得注意的是，那些需要減少劑量和接受了小于80總PEGASYS® 和RBV劑量，并堅(jiān)持整個(gè)療程治療的患者同樣也取得利很高的SVR（67）。與之相反，那些中途退出治療的患者，應(yīng)答率

40、很低（SVR是12）（圖 310）。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了患者對(duì)治療依從性和按照實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常調(diào)整用藥安全劑量的重要性（見Error! Reference source not found.）。聯(lián)合治療的療程和利巴韋林的劑量研究設(shè)計(jì)：療程和利巴韋林劑量對(duì)療效影響的III期臨床研究這個(gè)研究是一項(xiàng)雙盲的、隨機(jī)化的、同時(shí)進(jìn)行的、多中心的III期試驗(yàn)，入組的病例為有肝硬化和無肝硬化的慢性丙型肝炎患者。研究的目的是比較PEGASYS®180 µg聯(lián)合RBV治療24周或48周的療效、安全性、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，同時(shí)也比較兩種RBV劑量的療效(800 mg/day 和 10001200 mg/day

41、)。總共有1284例患者參加此項(xiàng)試驗(yàn)，隨機(jī)化分組接受以下4種治療方案之一：PEGASYS® 180 µg 每周一次，聯(lián)合RBV 800 mg/day，療程 24 周；PEGASYS® 180 µg 聯(lián)合RBV 10001200 mg/day，療程 24 周；PEGASYS® 180 µg 每周一次，聯(lián)合RBV 800 mg/day，療程 48 周；或PEGASYS® 180 µg 聯(lián)合RBV 10001200 mg/day，療程48 周。各組的患者在治療結(jié)束后都有24周無治療隨訪期（圖 311）。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括H

42、CV RNA(AMPLICOR® HCV Test v 2.0, 敏感度 <50 IU/mL 100 拷貝/mL)，血清ALT和肝臟組織學(xué)的測定。這項(xiàng)試驗(yàn)的目的比較不同治療方案的療效，建立基于不同基因型的PEGASYS®/RBV個(gè)體化治療方法(Hadziyannis et al., 2002)。這項(xiàng)最近才結(jié)束的個(gè)體化PEGASYS®聯(lián)合治療研究十分重要的，因?yàn)樗堑谝豁?xiàng)前瞻性研究療程和RBV劑量對(duì)基因型1型和非基因型1型患者療效影響的臨床試驗(yàn)。對(duì)于感染HCV基因型1型的患者，最適宜的治療是180µg qw 聯(lián)合RBV 每天10001200mg，總共

43、48周，有51的患者達(dá)到了SVR（圖 312）。在感染HCV非基因型1型的患者中，4組SVR的差別并不明顯(73%-78%；圖 313)，因此建議這些患者可采用PEGASYS®180µg qw聯(lián)合RBV 每天800mg治療，療程為24周。這種治療方案在取得顯著療效的同時(shí)（SVR為78），還可避免因較長的療程和標(biāo)準(zhǔn)劑量RBV所產(chǎn)生的副作用，同時(shí)治療的費(fèi)用卻可減少一半(Hadziyannis et al., 2002)。圖 311PEGASYS®/RBV個(gè)體化治療試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)(Hadziyannis et al.,2002)。圖 312不同療程、利巴韋林劑量對(duì)HCV

44、基因型1型患者療效的影響(Hadziyannis et al., 2002)。聯(lián)合治療療效和安全性的III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，PEGASYS®/RBV聯(lián)合治療的療效要優(yōu)于常規(guī)IFN-2b/RBV，前者的總SVR可達(dá)61。杰出的療效在肝硬化患者中同樣也被觀測到（圖 314）(Hadziyannis et al., 2002)。根據(jù)本文的研究結(jié)果，選擇PEGASYS®180 µg/RBV治療CHC時(shí)，應(yīng)參照患者的HCV基因型。對(duì)于非基因型1型的患者，把療程從48周縮短為24周和使用較低的RBV劑量（800mg）是可行的。而對(duì)于HCV基因型1型的患者，仍然推薦使用PE

45、GASYS®180 µg聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量RBV(每日10001200mg)，療程48周，以取得最大的治愈機(jī)會(huì)。圖 313不同療程、利巴韋林劑量對(duì)HCV基因型1型患者療效的影響(Hadziyannis et al., 2002)。圖 314PEGASYS®與利巴韋林聯(lián)合治療的總療效、對(duì)肝硬化患者的療效(Hadziyannis et al., 2002)。特別需要考慮的事項(xiàng)和患者群體對(duì)治療無應(yīng)答的患者在臨床試驗(yàn)中，大約60接受IFN/RBV聯(lián)合治療的患者不能獲得SVR(McHutchison et al., 1998)。無應(yīng)答的機(jī)制并不清楚，但是有些因素如HCV基因型1型

46、和4型，高血清病毒負(fù)荷，年齡大的患者和男性患者可能與IFN耐藥有關(guān)。研究表明，對(duì)IFN治療無效者再用IFN/RBV聯(lián)合治療，療效要比再用IFN單藥治療好，但應(yīng)答率只有20甚至更低(Cummings et al., 2001)。然而，研究結(jié)果還顯示，無應(yīng)答的患者繼續(xù)治療依然可能從中獲益，因?yàn)檫@些患者即使不能清除病毒，肝組織學(xué)也可得到改善。這些結(jié)果提示，繼續(xù)治療可能減少發(fā)展成為肝硬化、終末期肝病和HCC的危險(xiǎn)性。高劑量PEGASYS®對(duì)無應(yīng)答患者的療效和安全性的臨床試驗(yàn)、不同PEGASYS®/RBV聯(lián)合方案和其他抗病毒藥物對(duì)無應(yīng)答患者療效的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。一項(xiàng)隨機(jī)分組的、多

47、中心的療效和安全性的研究對(duì)PEGASYS®/RBV, PEGASYS®/mycophenolate mofetil，PEGASYS®/金剛烷胺和PEGASYS®/RBV/金剛烷胺在無應(yīng)答患者和復(fù)發(fā)患者中的療效和安全性進(jìn)行了比較，初步結(jié)果顯示，在這些患者中使用PEGASYS®和其他藥物聯(lián)合治療可以獲得較好的病毒學(xué)應(yīng)答(Afdhal et al., 2001 oral presentation, AASLD)。由于沒有出現(xiàn)SVR的患者可獲得肝臟組織學(xué)的的改善，一項(xiàng)由美國NIH資助的大型的多中心的被稱為“HALT-C”的研究已經(jīng)啟動(dòng)，以評(píng)價(jià)是否長期低

48、劑量PEGASYS®治療可以阻止無應(yīng)答患者疾病的進(jìn)展（以組織學(xué)應(yīng)答作為評(píng)價(jià)依據(jù)）。主要的終點(diǎn)事件將包括預(yù)防肝功能失代償、原發(fā)性肝癌和死亡的發(fā)生。人種先前的研究已經(jīng)表明人種是一個(gè)影響CHC患者對(duì)IFN治療反應(yīng)的宿主因素。總的來說，黑色人種的SVR是很低的。利用隨機(jī)化II期/III期和III期國際性研究數(shù)據(jù)庫中1205例入選患者的數(shù)據(jù)，對(duì)PEGASYS® 180µg和IFN-2a(3 MIU or 6/3 MIU 每周三次)兩種治療方法的療效進(jìn)行了比較，一共有55個(gè)患者是黑人，大約50為男性，80感染了HCV基因型1型，25患有肝硬化或者是正在向肝硬化轉(zhuǎn)變中。這群患者

49、與總?cè)巳海ò咨朔N）有著類似的基線特性。雖然黑人總的應(yīng)答率要低于白色人種，但是在黑人患者中，PEGASYS®治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答和SVR（分別為19和15）都要明顯高于常規(guī)IFN治療（分別為4和0）（圖 315）。白色人種患者使用PEGASYS® 的SVR是35，而IFN治療的SVR為13。圖 315PEGASYS® 和常規(guī)IFN治療應(yīng)答的人種差異(Shiffman et al., 2000)。因此，PEGASYS®單藥治療黑人CHC患者的療效明顯要高于比IFN (Shiffman et al., 2000)。一項(xiàng)比較PEGASYS®/RBV聯(lián)

50、合治療在具有相似基線特性的7 4名黑人和28名白人慢性感染HCV患者中療效的研究目前正在進(jìn)行中。初步的研究數(shù)據(jù)顯示了令人鼓舞的趨勢（通過分析EVR）(Jeffers et al., 2001)?；蛐透腥綡CV基因型1型的患者對(duì)IFN單藥治療和IFN/RBV聯(lián)合治療的應(yīng)答率都要比HCV基因型2型和3型的患者低(Davis & Lau, 1997)。如前文所述，基因型1型的患者接受PEGASYS®單藥治療的SVR明顯要高于常規(guī)IFN治療（圖 33和表 31）(Perry & Jarvis 2001; Pockros et al., 2000)。而PEGASYS®

51、;/RBV聯(lián)合治療的療效明顯要比常規(guī)IFN-2b/RBV聯(lián)合治療高（46對(duì)比36）（圖37），對(duì)基因型1型高病毒負(fù)荷組（41比33）和低病毒負(fù)荷組（56比44）也是如此(Fried et al., 2002)。所以，總體上PEGASYS®/RBV治療的療效要明顯高于IFN-2b/RBV (Rebetron)治療。PEGASYS®/RBV(180 µg qw/10001200 mg od)48周療程對(duì)于HCV基因型1型患者的顯著療效同樣在最近結(jié)束的III期個(gè)體化聯(lián)合治療研究中被證實(shí)，后者的SVR達(dá)51。感染基因型4型的患者同樣也較難治療。在參加PEGASYS

52、4;單藥治療試驗(yàn)的16名HCV基因型4型患者中，接受PEGASYS®單藥治療患者的SVR為45，而接受IFN-2a治療患者的SVR為0（圖 316）(Sherman et al., 2001)。分析參加PEGASYS®/RBV臨床試驗(yàn)的34名HCV基因型4型患者的治療結(jié)果，顯示PEGASYS®/RBV聯(lián)合治療比PEGASYS®單藥治療和常規(guī)IFN-2b/RBV聯(lián)合治療都要更為有效。(Fried et al., 2002)。圖 316PEGASYS® 單藥和PEGASYS® 聯(lián)合利巴韋林治療HCV基因型4型患者的療效比較（數(shù)據(jù)分別來自兩個(gè)試驗(yàn)：Sherman et al., 2001; Fried et al., 2002）。接受PEGASYS®治療患者的生活質(zhì)量CHC的患者會(huì)出現(xiàn)健康相關(guān)的生活質(zhì)量（QoL）下降。以干擾素為基礎(chǔ)的治療同樣也有不同程度的不良反應(yīng)，比如疲勞，肌痛、流感樣癥狀和抑郁，這些將會(huì)對(duì)患者的活力、社會(huì)交往和工作能力產(chǎn)生負(fù)面影響。雖然IFN治療在最初的12到24周時(shí)間里會(huì)對(duì)CHC患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，但