雙膦酸鹽對人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期假體周圍骨密度的影響

1、雙膦酸鹽對人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期假體周圍骨密度的影響    人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期假體周圍存在著不同程度的骨溶解和骨丟失，如果能夠用藥物抑制或延緩骨溶解和骨丟失，遠(yuǎn)期假體松動(dòng)將能夠得到很好的控制進(jìn)而延長假體使用壽命。    1  人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的假體松動(dòng)    人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療晚期骨關(guān)節(jié)炎等髖關(guān)節(jié)嚴(yán)重病損的有效手段1，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全世界每年有超過100萬例的人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)2。降低假體使用壽命及穩(wěn)定性的主要原因是人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無菌性松動(dòng)。導(dǎo)致人工髖關(guān)節(jié)松動(dòng)的原因大致可分

2、為力學(xué)因素和生物學(xué)因素兩大類，力學(xué)因素包括：假體設(shè)計(jì)、術(shù)中操作、應(yīng)力遮擋等；生物學(xué)因素主要包括：假體材料及其產(chǎn)生的磨損顆粒所引起的無菌性炎性反應(yīng)。假體磨損產(chǎn)生的磨損顆粒誘發(fā)假體周圍組織產(chǎn)生一系列生物學(xué)反應(yīng)是導(dǎo)致假體松動(dòng)的主要原因3。    人工髖關(guān)節(jié)磨損顆?？煞譃槌叻肿恿烤垡蚁?、骨水泥和金屬顆粒三類。金屬髖臼杯襯里材料為超高分子量聚乙烯，它以每年0.10.2 mm左右的速率磨損是磨損顆粒產(chǎn)生的最主要來源。股骨柄與骨水泥間及股骨柄與骨質(zhì)磨擦，是骨水泥和金屬顆粒的主要來源。骨水泥顆粒、金屬顆粒介入關(guān)節(jié)面之間，發(fā)生三體磨損，增加聚乙烯顆粒的產(chǎn)生，并可能加強(qiáng)聚乙烯顆粒的

3、生物學(xué)活性4。人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)的發(fā)生與磨損顆粒的組成、數(shù)量、大小、形狀及顆粒理化性質(zhì)有著密切關(guān)系。Kadoya等5對三種顆粒與骨質(zhì)丟失關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)聚乙烯顆粒數(shù)量是影響骨溶解的重要因素。假體磨損產(chǎn)生的微小顆粒只有在組織內(nèi)積聚到一定濃度后才可刺激假體周圍組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。參與該炎性反應(yīng)的細(xì)胞包括單核巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等細(xì)胞6。巨噬細(xì)胞分泌趨化因子及白介素、腫瘤壞死因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony?stimulating factor，M?CSF)、骨保護(hù)素配體(ligand of osteoprotegerin，OPGL)等炎性細(xì)胞因子，其中趨化因子

4、使周圍血中單核細(xì)胞聚集于假體周圍組織，單核細(xì)胞再在IL?1、TNF?撥磷饔孟灤緯殺澩?RANKL(NF?kb受體激活劑配體)的巨噬細(xì)胞，然后在成骨細(xì)胞系分泌的骨保護(hù)素配體OPGL作用下形成成熟的破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞吸收周圍骨組織進(jìn)而引起假體松動(dòng)7。OPGL是上述細(xì)胞因子中調(diào)控破骨細(xì)胞分化、成熟及激活其功能的最關(guān)鍵因子，它可以競爭性的和RANKL結(jié)合，阻斷RANK(NF?Kb受體激活劑)與RANGKL的結(jié)合。與此同時(shí)TNF?撥痢?IL?6及IL?10等細(xì)胞因子作用于巨噬細(xì)胞的同時(shí)直接或間接刺激破骨細(xì)胞的發(fā)生、分化、成熟和活性，增加破骨細(xì)胞的數(shù)目引起骨吸收導(dǎo)致假體松動(dòng)8。磨損顆粒還可直接刺激假體周圍

5、的巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生多種細(xì)胞因子：IL?1、IL?6、TNF、RANK等，這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成及骨吸收，從而打破了破骨與成骨之間的平衡，最終導(dǎo)致假體周圍骨溶解。    2  人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度的變化    人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后均會出現(xiàn)假體周圍的骨溶解和重塑過程，骨丟失達(dá)到一定程度會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。Korovessis等9研究表明術(shù)后1年內(nèi)假體周圍骨密度會有所下降。周強(qiáng)等10按Green分區(qū)法將股骨假體周邊劃分為7個(gè)區(qū)(股骨上段外側(cè)區(qū)大轉(zhuǎn)子頂端到假體尖的部分平均分為3區(qū)自上至下為1、2、

6、3區(qū)，4區(qū)是緊靠假體尖端遠(yuǎn)側(cè)高度為1 cm的股骨干部分，5區(qū)為股骨內(nèi)側(cè)3區(qū)的對應(yīng)區(qū)，6區(qū)是5區(qū)和小轉(zhuǎn)子下界之間的部分，7區(qū)是小傳子下界到股骨頸截骨處)。進(jìn)行骨密度變化的觀察，術(shù)后第1年骨丟失速度最快，術(shù)后12年各區(qū)骨密度有所下降但幅度減慢，在各區(qū)中以R3、4、6和7區(qū)即股骨假體內(nèi)側(cè)和遠(yuǎn)端骨密度下降最為明顯。該結(jié)果與Korovessis等研究結(jié)果相一致。諸多學(xué)者把這種變化歸結(jié)為以下三種原因：(1)應(yīng)力遮擋，即假體置換術(shù)后由于髖關(guān)節(jié)負(fù)重進(jìn)行了從近端轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端的重新分配，使近端骨受力減少，必然會影響骨的形成和改建，產(chǎn)生骨丟失；(2)置入的假體對周圍骨小梁的壓力增加，產(chǎn)生骨吸收；(3)術(shù)后患肢制動(dòng)導(dǎo)致

7、廢用性骨質(zhì)疏松。    周強(qiáng)等10經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證明如果術(shù)后患側(cè)假體周圍骨密度迅速下降，而健側(cè)髖關(guān)節(jié)骨密度沒有迅速下降可能是假體松動(dòng)的預(yù)兆。所以對骨密度變化的監(jiān)測需同時(shí)對照健側(cè)髖關(guān)節(jié)骨密度變化，進(jìn)行對比才能更好的反應(yīng)假體使用情況。目前應(yīng)用雙能X線骨密度儀(DEXA)進(jìn)行骨密度測量是觀察假體周圍骨丟失和骨溶解程度較好的方法，接受髖關(guān)節(jié)置換的患者多有原發(fā)性骨質(zhì)疏松，所以假體置換術(shù)后3、6個(gè)月、1年定期復(fù)查X線，同時(shí)測量假體周圍骨密度和健側(cè)髖關(guān)節(jié)骨密度對術(shù)后評估假體使用情況有很大的幫助。若只僅僅拍普通X線片是不夠的，Mulliken等11通過實(shí)驗(yàn)研究證明骨密度下降3050才

8、有骨吸收表現(xiàn)，進(jìn)一步說明關(guān)節(jié)置換術(shù)后X線檢查只能反應(yīng)假體下沉等大致情況，不能較早的反映髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨溶解、骨丟失的情況，也不能預(yù)示早期假體松動(dòng)。    3  雙膦酸鹽的藥理作用及其對假體周圍骨密度的影響    雙膦酸鹽是人工合成的一類焦磷酸鹽類似物，包括含氮雙膦酸鹽和非含氮雙瞵酸鹽。含氮雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉等較非含氮雙膦酸鹽抗骨吸收作用強(qiáng)、副作用小，因此在臨床中應(yīng)用較多。目前雙膦酸鹽已廣泛應(yīng)用于臨床中，主要用于骨質(zhì)疏松癥、惡性高鈣血癥和Pagets病等疾病的治療。雙膦酸鹽被人體吸收后主要與羥基膦灰石緊密

9、結(jié)合，在破骨細(xì)胞周圍釋放并進(jìn)入破骨細(xì)胞，抑制膽固醇合成過程中甲羥戊酸合成途徑的中間產(chǎn)物焦磷酸法尼酯等合成，使細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受阻，抑制破骨細(xì)胞前體向骨骼表面游走和募集，最終抑制破骨細(xì)胞的分化、增殖和成熟。另外雙膦酸鹽還對成熟的破骨細(xì)胞起作用，使得細(xì)胞程序性凋亡的時(shí)間間隔縮短，起到干擾破骨細(xì)胞功能并誘導(dǎo)其凋亡的作用12。     由于正常狀態(tài)下成骨作用和破骨作用呈偶聯(lián)狀態(tài)，雙膦酸鹽在抑制破骨細(xì)胞的同時(shí)也可能抑制成骨細(xì)胞，日益引起更多學(xué)者關(guān)注。經(jīng)諸多研究表明在一定濃度范圍內(nèi)雙膦酸鹽在抑制破骨細(xì)胞活性的同時(shí)并不影響成骨細(xì)胞活性，反而促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性和增殖。蔣四清等1

10、3通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)體外大鼠細(xì)胞培養(yǎng)液中1×10-4、1×10-5 molL阿侖膦酸鈉抑制成骨細(xì)胞的增殖，與吳宗鍵等14的觀點(diǎn)基本相同，而培養(yǎng)液中的阿侖膦酸鈉濃度為1×10-6、1×10-7、1×10-8 molL時(shí)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，1×10-8 molL增殖作用最強(qiáng)。1×10-9、1×10-10molL對成骨細(xì)胞的增殖沒有影響。Im GI15研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化與成熟，且檢測到促進(jìn)成骨細(xì)胞的BMP?2及與成骨相關(guān)的I型膠原和骨鈣素均明顯增高。蔣四清、吳宗鍵的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Im GI的實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致

11、。正常人(60 kg)口服阿侖膦酸鈉10 mgd，體內(nèi)的濃度相當(dāng)于5×10-7 molL,其抑制成骨細(xì)胞的濃度比臨床常規(guī)治療骨質(zhì)疏松的劑量濃度高幾百倍，說明正常口服阿侖膦酸鈉對成骨細(xì)胞無抑制作用16。Giulian等16在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可明顯抑制人成骨細(xì)胞分泌IL?6，其他學(xué)者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽還可以抑制假體周圍組織中巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌IL-1、TNF等細(xì)胞因子。    髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度會有不同程度的下降，越來越多的骨科醫(yī)師注意到這一點(diǎn)并且采用藥物干預(yù)手段以達(dá)到減慢假體周圍骨密度下降速度或者提高假體周圍骨密度的目的。雙膦酸鹽、降鈣素、骨

12、化三醇等藥物均被應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人，其中雙膦酸鹽日益受到關(guān)注。Venesmaa17等在對口服阿侖膦酸鈉預(yù)防假體周圍骨丟失的隨機(jī)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)治療組BMD增加5.13.8，而對照組BMD減少9.917.1，該實(shí)驗(yàn)很好的說明了雙膦酸鹽對假體周圍骨溶解有明顯的抑制作用，可以減緩骨丟失。    綜上所述，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人可按常規(guī)劑量服用阿侖膦酸鈉，尤其術(shù)后第1年顯得更加重要，它對假體周圍骨溶解、骨丟失有明顯抑制作用。    【參考文獻(xiàn)】  1 胥少汀，葛寶豐，徐印坎.實(shí)用骨科學(xué)M.北京：人民軍醫(yī)出版社，2005，(3)：2

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