動脈粥心血管疾病研討

1、動脈粥心血管疾病研討     免疫與炎癥反應(yīng)被認為在動脈粥樣硬化與動脈瘤中起決定性作用。大量臨床研究證實，補體作為介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的媒介可能在動脈瘤和動脈粥樣硬化中起決定性作用。近來，包括我們和其他人的大量實驗研究均證實，補體和補體激活的最終產(chǎn)物膜攻擊復(fù)合物（，）在動脈粥樣硬化與動脈瘤的發(fā)病機制中起重要作用。本文主要對補體在動脈粥樣硬化與動脈瘤發(fā)病機制中的作用的最新研究進展進行闡述。補體的激活和調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)是由余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白組成的，它可經(jīng)種途徑激活（經(jīng)典途徑、替代途徑及甘露糖結(jié)合蛋白激活途徑）。這種激活途徑在水平會聚，隨后介導(dǎo)轉(zhuǎn)化酶的形

2、成。轉(zhuǎn)化酶裂解為和，介導(dǎo)補體的最終激活途徑，最終形成。是個大分子的孔隙，它可以鑲嵌入細胞膜、病理性異種細胞和外來病原體中導(dǎo)致它們的裂解。此外，在細胞膜上亞溶解劑量的可激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)細胞釋放炎癥因子如生長因子、細胞因子等，進而可激活內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞等有核細胞，也可介導(dǎo)細胞增殖、炎癥反應(yīng)、血栓形成等細胞反應(yīng)。為保護自身細胞不受傷害，余種血清游離和膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白在補體激活途徑的不同水平抑制補體的激活。其中有種膜蛋白幾乎表達于各種細胞表面，他們可抑制自身補體系統(tǒng)的激活，從而保護自體細胞免受補體介導(dǎo)的細胞損傷。這些調(diào)節(jié)蛋白包括衰變加速因子（，或）、膜輔蛋白（，或）、膜反應(yīng)溶解抑制物（）。通過

3、加速酶的衰變抑制轉(zhuǎn)化酶（和）和轉(zhuǎn)化酶（和），作為血清蛋白酶因子的輔助因子裂解細胞結(jié)合和。通過抑制聚集抑制的合成。補體對自身細胞的損傷作用決定于補體激活和自身細胞抑制之間的精細平衡的的維持。這個平衡可被補體的過度激活打破，例如在某些疾病中抗體可激活經(jīng)典途徑；也可因抑制作用的降低而打破，例如在陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿中，由于骨髓前體細胞缺乏，導(dǎo)致溶血性貧血和血栓形成。補體和的致動脈粥樣硬化作用目前認為，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥，炎性細胞、各種細胞因子及免疫機制在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用及相互作用的研究越來越多，炎癥標志物中研究最多的是高敏反應(yīng)蛋白（，）?？梢哉T導(dǎo)補體生成。早在世紀年代就有人注意到

4、動脈粥樣硬化性疾病中有補體系統(tǒng)功能異常的現(xiàn)象。隨著對動脈粥樣硬化炎癥機制的深入研究，目前，補體與動脈粥樣硬化的關(guān)系已成為一個非?；钴S的研究領(lǐng)域。我們由實驗得知，能刺激內(nèi)皮細胞分泌組織因子和血漿酶原激活酶抑制因子，它們促進纖維蛋白原與內(nèi)皮細胞結(jié)合以及血小板聚集和血栓形成；還刺激內(nèi)皮細胞表達細胞黏附分子、膜輔蛋白等細胞黏附分子和趨化因子，促進單核細胞和淋巴細胞浸潤。研究還發(fā)現(xiàn)，能刺激內(nèi)皮細胞堿性成纖維細胞生長因子和血小板衍化生長因子的表達，促進組織增生。血管平滑肌細胞不表達，容易受到補體激活的損傷，亞溶解量的除能刺激平滑肌細胞分泌外，還促進平滑肌細胞增生，發(fā)揮有絲分裂原的作用。盡管大量臨床研究暗示

5、了補體系統(tǒng)的致動脈粥樣硬化作用，早期的補體成分鏈例如是否有致動脈粥樣硬化作用仍有爭議。低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠（，）小鼠予致動脈粥樣硬化飲食，實驗證實除泡沫細胞外完整的補體系統(tǒng)是動脈粥樣硬化形成的必要條件。載脂蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠抑制可降低靜脈移植動脈粥樣硬化。但是。另外一項研究證實，在載脂蛋白基因敲除小鼠（，）和小鼠模型中，缺乏可致高脂血癥和動脈粥樣硬化。的小鼠即使在自然產(chǎn)生的血漿缺乏的背景中也可發(fā)生嚴重的動脈粥樣硬化。這些互相矛盾的結(jié)論可能歸結(jié)于和的裂解產(chǎn)物如、和的多重作用。這些補體連鎖反應(yīng)的副產(chǎn)物在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中可能起到不同的作用。此外，的小鼠相較小鼠會有更多血漿凝血酶的激活，血

6、漿凝血酶可替代依賴性的轉(zhuǎn)化酶，從而形成。等最近證實在背景下，缺乏的小鼠導(dǎo)致在動脈粥樣硬化病變處的大量沉積，從而加速了動脈粥樣硬化作用。但是，等在的小鼠模型中去除并未得出一致的結(jié)論。最近等在自發(fā)性高血壓大鼠模型中發(fā)現(xiàn)其血管平滑肌細胞可生成，內(nèi)源性促進樣因子（，）轉(zhuǎn)錄激活，通過介導(dǎo)細胞合成表型改變及血管緊張素生成從而實現(xiàn)細胞過度生長，他們的實驗提示在高血壓的心血管重構(gòu)中可能起到首要作用。總之，這些結(jié)果表明早期的補體成分如的作用仍有待證實。相反，本研究和其他人在小鼠模型中都有力地揭示了補體激活系統(tǒng)的最終產(chǎn)物的致動脈粥樣硬化作用。本實驗闡明：與基因共敲除小鼠（）對高脂飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化更敏感；人類

7、轉(zhuǎn)基因小鼠不易被高脂飲食誘導(dǎo)動脈粥樣硬化；抑制的合成可減弱高脂飲食的誘導(dǎo)作用；粥樣斑塊的嚴重程度與的沉積呈正相關(guān)。這個結(jié)果與相關(guān)文獻報道在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中，對血管具有保護性，而具有致動脈粥樣硬化的作用相一致。此外，的小鼠在高脂飲食過程中較早死亡，且易形成閉合性冠狀動脈粥樣硬化和不穩(wěn)定斑塊。在高脂飲食誘導(dǎo)的兔子的動脈粥樣硬化模型中，基因敲除導(dǎo)致無法形成，從而有效地預(yù)防了動脈粥樣硬化的形成。近期先后有次研究用基因敲除的小鼠模型一致證實了對動脈粥樣硬化的保護作用。本研究和等，在基因敲除的小鼠模型中分別用抗抗體抑制的形成，基因敲除抑制的形成，證實了在體內(nèi)致動脈粥樣硬化作用。此外，在動脈粥樣硬化

8、發(fā)展中還介導(dǎo)了內(nèi)皮細胞的損傷，促進泡沫細胞的形成。這些結(jié)果均揭示了的致動脈粥樣硬化作用。體內(nèi)多種成分經(jīng)一定的物理作用和化學(xué)修飾可激活補體，產(chǎn)生終末補體復(fù)合物及生物活性片段，促進炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷，廣泛參與動脈粥樣硬化；動脈粥樣硬化過程打破了補體與補體調(diào)節(jié)蛋白之間的動態(tài)平衡，這些發(fā)現(xiàn)提示某些以補體為靶點的治療有可能是治療動脈粥樣硬化的一條新途徑。補體與動脈瘤動脈瘤是指動脈壁因局部病變（可因薄弱或結(jié)構(gòu)破壞）而向外膨出，形成永久性的局限性擴張。動脈瘤可在任何部位形成，但發(fā)生動脈瘤最常見的地方，是在腦動脈、主動脈，以及心臟泵出的血液帶往身體其他部分去的大動脈。動脈瘤是個潛在的致命性的血管病變，在老

9、年人中較常見，患病率可占，在西方國家因動脈瘤破裂所致死亡數(shù)占所有死亡數(shù)的。因此，對動脈瘤發(fā)病機制的探索和動脈瘤破裂的預(yù)防和治療迫在眉睫。關(guān)于補體和在動脈瘤中的作用先后有過臨床研究，但臨床研究僅僅提供了間接證據(jù)，并提示在動脈瘤的發(fā)展和破裂過程中有可能涉及補體激活的各個途徑。最早認識到補體與動脈瘤的關(guān)系是在一項與自身免疫疾病相關(guān)的動脈瘤的研究中，這項研究證明，在川崎病并發(fā)動脈瘤的患者血清中，其免疫球蛋白水平和補體活性存在負相關(guān)，為補體在動脈瘤形成過程中有可能起作用提供臨床證據(jù)。另一項臨床研究證明，在白塞病相關(guān)動脈瘤中有大量補體沉積。等在腹主動脈瘤患者的臨床研究中用免疫印跡技術(shù)證實在動脈瘤周圍有免疫

10、球蛋白沉積。和等又進一步證實和的沉積。關(guān)于補體和補體激活參與血管瘤破裂及破裂所致出血的病理機制也已有相關(guān)臨床研究證實。等研究證實了補體激活及的形成參與腦動脈瘤壁的退化及破裂。他們又進一步證實免疫球蛋白、及氧化低密度脂蛋白（，）可能局部的激活補體經(jīng)典激活途徑，從而導(dǎo)致補體及沉積在顱內(nèi)血管瘤壁周圍，進而參與血管瘤的形成和破裂。等證實補體參與機體動脈瘤術(shù)后修復(fù)的缺血再灌注損傷。這些臨床證據(jù)證明在動脈瘤形成及破裂過程中，有補體系統(tǒng)的參與。補體及大量沉積在動脈瘤周圍，而且在破裂的動脈瘤周圍的沉積量明顯高于未破裂的動脈瘤。此外，在動脈瘤修復(fù)的缺血再灌注的機制中，補體系統(tǒng)也起到重要作用。但補體與參與動脈瘤的

11、分子生物學(xué)機制需要進一步在動物模型中剖析。等在彈性蛋白酶誘導(dǎo)的小鼠腹主動脈模型中證實中性粒細胞的聚集在動脈瘤的發(fā)展過程中起關(guān)鍵性作用。等在腹主動脈瘤破裂的小鼠模型中證實受體拮抗劑可減弱多器官損傷，即補體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可在受體水平截斷，從而避免急慢性器官損傷。我們在血管生長素誘導(dǎo)的小鼠腹主動脈模型中結(jié)合應(yīng)用基因敲除和轉(zhuǎn)基因的小鼠模型，闡明了在腹主動脈瘤發(fā)展中起到重要保護作用，并提示起到致病作用?？山閷?dǎo)內(nèi)皮細胞紊亂、吸引和激活巨噬細胞，巨噬細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（，）和破壞血管內(nèi)皮細胞，從而導(dǎo)致血管瘤發(fā)生?？傊@些發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)我們作出如下假設(shè)，在周圍循環(huán)系統(tǒng)中，當補體被一條或多條激活途徑激活后，其最終產(chǎn)物可介導(dǎo)動脈壁的內(nèi)皮細胞功能紊亂，從而進一步導(dǎo)致炎癥細胞如巨噬細胞，補體激活的產(chǎn)物如、，補體激活劑如、免疫球蛋白、在動脈壁周圍聚集。、免疫球蛋白、可通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)。補體激活的產(chǎn)物如、通過釋放炎癥因子及吸引更多炎癥細胞聚集到動脈壁周圍，從而實現(xiàn)炎癥的放大作用。這些炎癥過程會介導(dǎo)和的釋放，和會導(dǎo)致管壁彈性層碎裂、消失，細胞外基質(zhì)缺乏和血管平滑肌減少、消失。最終將導(dǎo)致血管壁破壞，動脈瘤形成以致動