高效腦內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體與

1、腦內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體與鹽皮質(zhì)激素受體可能相互作用的討論 （林娜1 石玉秀2）（88期七年制二班1 組胚教研室2）摘要：糖皮質(zhì)激素受體（GR）與鹽皮質(zhì)激素受體（MR）在腦內(nèi)邊緣結(jié)構(gòu)大量共存。為了討論他們之間可能的相互作用，本文綜述了相關(guān)的腦內(nèi)MR,GR生理特性的研究進(jìn)展，透視了他們?cè)趤喓怂缴系拇嬖谔攸c(diǎn)與意義，并從多個(gè)角度探索他們之間的密切聯(lián)系。ABSTRACT Glucocorticoid receptor (MR) and mineralocorticoid receptor (GR) are highly colocalized in the limb structure of the br

2、ain. To explain their potential mutual interaction ,this article reviewed the progress on related physiologic character of MR and GR in brain , looked into their existing character and significance at the subnuclear level ,and explored their closely relationship from many aspects.MR、GR是配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，激活后

3、調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生生物學(xué)作用，可影響體重、記憶、認(rèn)知、情緒、應(yīng)激反應(yīng)等。它們?cè)谀X內(nèi)與共同的配體（考的松 人，皮質(zhì)酮CORT鼠）相結(jié)合，并在腦內(nèi)一些區(qū)域大量共存。為了探討它們之間可能存在著的某些相互作用，本文系統(tǒng)的綜述了關(guān)于MR、GR的生理特性、微觀存在特點(diǎn)和他們的密切聯(lián)系的研究進(jìn)展，并分析了它們之間可能相互作用的方式。一 MR、GR的生理特性11 MR、GR分布GR廣泛分布于腦內(nèi)各組織，而MR分布較受限（1.2）。在某些組織內(nèi)，二者大量共存，如海馬的CH1、CH2錐體神經(jīng)元，齒狀回的粒細(xì)胞，還有室旁核（PVN）的parvocellular 區(qū)（3），另外，在杏仁核、中額葉皮質(zhì)也有共存分布。與G

4、R相比，MR更多的分布于胞漿，但在不同的區(qū)域，他們的胞漿、核分布比例不同。CORT可以誘導(dǎo)MR、GR的快速核聚集，但在不同配體濃度和不同細(xì)胞類型下，CORT誘導(dǎo)的MR、GR核聚集時(shí)程不同。（4）12 MR、GR半衰期對(duì)腎上腺切除（ADX）的大鼠給予CORT，可引起整個(gè)細(xì)胞內(nèi)MR蛋白在45分內(nèi)明顯下降，說明，配體可以誘導(dǎo)MR的快速降解。（5）在海馬，MRmRNA的水平是GRmRNA的5倍以上，（6）而GR的濃度卻是MR的23倍。（7.8）說明，在CORT存在時(shí)，MR的半衰期較GR短。13 配體親和性MR與CORT具有高親和性，80MR均被結(jié)合，因此MR的數(shù)目是MR作用的限速因子。而GR與CORT

5、的親和性較低，GR的結(jié)合特性主要取決于CORT的濃度。（9）因此，只要循環(huán)系統(tǒng)中有很低濃度的CORT，MR就可被活化，它與應(yīng)激系統(tǒng)的激發(fā)和興奮性有關(guān)；而GR的活化需要高濃度的CORT，而且，它易于從活化狀態(tài)恢復(fù)，并存儲(chǔ)刺激信息，以準(zhǔn)備下一次的應(yīng)激。（而MR、GR高度共存的CA1神經(jīng)元對(duì)糖皮質(zhì)激素的各種濃度均很敏感。14 與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的關(guān)系循環(huán)考的松或CORT的濃度，受HPA軸的調(diào)節(jié)。下丘腦釋放CRH引起垂體ACTH釋放增加，并導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的濃度在血液中升高。而腦內(nèi)MR、GR則作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受器，反饋循環(huán)糖皮質(zhì)激素的濃度，調(diào)節(jié)HPA軸的活性。二 MR、GR亞核水平

6、上的存在特點(diǎn)2 關(guān)于MR、GR二聚體有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地塞米松和少量的CORT可以抑制大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的濃度，但二者單獨(dú)存在時(shí)，卻沒有這種效應(yīng)。地塞米松只作用于GR，低濃度的CORT只作用MR，由上可知，單獨(dú)GR或MR的激活，不能抑制ACTH的濃度，只有二者同時(shí)激活，協(xié)同作用，才能產(chǎn)生（10）負(fù)反饋效應(yīng)。這說明MR、GR關(guān)系很密切。近來對(duì)海馬CA1神經(jīng)元的研究發(fā)現(xiàn)，MR、GR在核內(nèi)聚集成約1000個(gè)簇。有的簇只含MR，有的簇只含GR，但大多數(shù)簇由MR、GR共同組成（11）。Trapp.T.等人通過對(duì)比各簇轉(zhuǎn)錄激活和與DNA結(jié)合等特性，論證了GRMR二聚體復(fù)合物的存在。并且，他認(rèn)為，G

7、RMR二聚體復(fù)合物的形成，引起了它與DNA結(jié)合度的增加和結(jié)合動(dòng)力學(xué)的改變（12）22 時(shí)間、空間、配體濃度對(duì)GRMR二聚體的影響NiShi M等研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元和COS1細(xì)胞核內(nèi)，存在GRME二聚體，但在胞漿內(nèi)，卻不形成二聚體，而且，即使在配體處理后，也不以二聚體的形式轉(zhuǎn)運(yùn)入核，即胞漿內(nèi)無二聚體存在。另外GRMR二聚體的含量在10-6M CORT下高于10-9M CORT，并在CORT處理60min后達(dá)到峰值。（13）23 臨床應(yīng)用 臨床上，長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用，會(huì)引起諸如滿月臉、糖尿病、情緒與認(rèn)知變化等負(fù)作用。若MRGR二聚體對(duì)靶基因的親和性高于MR、GR單聚體，那么藥物誘導(dǎo)的特

8、定MRGR二聚體的激活，或許就會(huì)減少副作用而更有針對(duì)性的給予治療。三 R、MR在生理、病理等方面的密切聯(lián)系介導(dǎo)細(xì)胞存活Hassan(14)等人發(fā)現(xiàn)至少6個(gè)月大的大鼠，給予大劑量的地塞米松時(shí)，富于MRGR的齒狀回的apoptotic cell丟失，而給予大劑量的CORT卻無這樣的反應(yīng)。并且，用CORT預(yù)處理過的小鼠，在給予地塞米松時(shí)，也沒有這種副作用，說明CORT激活了MR和GR，預(yù)先形成了二聚體，從而產(chǎn)生基因調(diào)節(jié)，介導(dǎo)了細(xì)胞的存活，因此反應(yīng)不同于只激活GR產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用。臨床應(yīng)用也很顯然，在GR配體類藥物的應(yīng)用與選擇中，要權(quán)衡和考慮可能引起神經(jīng)元細(xì)胞丟失的潛在危險(xiǎn)，能同時(shí)激活MR、GR的藥物，

9、顯然要優(yōu)于GR特異性的藥物（如地塞米松）了。3 調(diào)節(jié)記憶有實(shí)驗(yàn)在分別只激活MR、只激活GR和同時(shí)激活MR、GR的情況下，對(duì)9位Addison病患者測(cè)量工作記憶和陳述的短暫語義記憶，發(fā)現(xiàn)同時(shí)激活兩種受體情況下的各種記憶、能力測(cè)試均明顯好于只激活一種受體的情況。15這說明二者同時(shí)平衡激活后，很有可能形成二聚體，從而形成對(duì)記憶的適宜調(diào)節(jié)。33 調(diào)節(jié)體重在海馬神經(jīng)元內(nèi)，同時(shí)存在的高親和力的MR和低親和力的GR可以決定平衡狀態(tài)，16,17例如周圍皮質(zhì)海馬下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)（LHPA）的調(diào)定點(diǎn)，從而決定體重調(diào)節(jié)的調(diào)定點(diǎn)，而控制食物攝入和能量分配。有研究通過鼻內(nèi)注入黑皮質(zhì)激素和胰島素抑素從而對(duì)該腦區(qū)進(jìn)行調(diào)

10、節(jié)，進(jìn)而達(dá)到了減輕體重和多余脂肪的目的18。在這個(gè)體重調(diào)節(jié)的過程中，MR、GR密切配合是必然，但二者之間是否發(fā)生了某些相互作用，如何相互作用，還不得而知。34 應(yīng)激與認(rèn)知PTSD是指強(qiáng)烈創(chuàng)傷性刺激引起的認(rèn)知障礙、抑郁、焦慮、創(chuàng)傷性情形的非自主重復(fù)腦內(nèi)再現(xiàn)等癥狀。最近發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的海馬萎縮，而杏仁核的突觸大量生長(zhǎng)。這與糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)突觸的可塑性【？】和濃度異常時(shí)可以引起神經(jīng)元變性14的特點(diǎn)是一致的。那么，這種效應(yīng)是如何界導(dǎo)的呢？顯然，離不開MR與GR。長(zhǎng)期的高水平CORT，引起GR結(jié)合性下降，負(fù)反饋?zhàn)饔媒档?，而MR系統(tǒng)則呈高活性狀態(tài)19，導(dǎo)致MR、GR的激活失恒，而海馬和杏仁核正是腦內(nèi)

11、MR、GR高度共存區(qū),因此引起了此區(qū)的病態(tài)改變。35影響血清素系統(tǒng) 生理狀態(tài)下，MR抑制血清素（5HT）1A受體的相關(guān)反應(yīng)活性20：5HT1A受體下調(diào)，并且細(xì)胞對(duì)5HT1A受體激活反應(yīng)也減弱。應(yīng)激時(shí)CORT濃度瞬間上調(diào)，引起GR、MR同時(shí)激活，MR對(duì)血清素（5HT）1A受體的相關(guān)反應(yīng)活性的抑制作用減弱，細(xì)胞對(duì)5HT1A受體激活反應(yīng)增強(qiáng)，5HT自我抑制減弱，并伴隨壓力誘導(dǎo)的5HT的釋放。在長(zhǎng)期壓力的病理狀態(tài)下21，CORT濃度持續(xù)偏高時(shí)，MR、GR激活呈失恒狀態(tài)，MR對(duì)血清素（5HT）1A受體的相關(guān)反應(yīng)活性發(fā)揮抑制作用，5HT反應(yīng)下降，但5HT1A受體表達(dá)卻不改變，有人認(rèn)為22這可能與5HT翻譯

12、后修飾或5HT1A受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的改變有關(guān)，而這是否與MR、GR二聚體有關(guān)也不得而知。36 其它對(duì)小鼠乳腺發(fā)育的研究發(fā)現(xiàn)，GR缺失時(shí)，MR在某些階段，一定程度上可以彌補(bǔ)GR的功能23。機(jī)制不清，但MR、GR關(guān)系之密切可見一斑。四 GR、MR間發(fā)生相互作用、產(chǎn)生生理信號(hào)的可能方式的討論41 改變靶基因定位MR、GR形成雜合二聚體復(fù)合物后，可能改變了原來的基因結(jié)合特性，與新的靶基因結(jié)合，表達(dá)出其它的蛋白，從而傳遞信號(hào)信息，產(chǎn)生一系列的生理調(diào)節(jié)作用。42 與DNA結(jié)合特性的改變MR、GR相互結(jié)合形成二聚體后，二者互相影響，從而使與DNA結(jié)合的區(qū)域發(fā)生構(gòu)象改變，結(jié)合特性隨之可能發(fā)生變化，例如：結(jié)合度

13、增加，親和性增強(qiáng)，結(jié)合速率變快等，從而傳遞一定的生理病理信號(hào)。43 配體結(jié)合特性的改變MR、GR的配體結(jié)合特性前已討論，二者感受不同的考的松（人）或CORT（鼠）濃度。當(dāng)二者同時(shí)激活形成二聚體后，與配體的親和力可能發(fā)生變化，從而對(duì)皮質(zhì)類固醇類激素濃度的敏感性發(fā)生影響，而產(chǎn)生生理影響。44 對(duì)MR、GR的影響MRGR二聚體復(fù)合物，可能起到MR、GR拮抗劑的作用，競(jìng)爭(zhēng)與MR、GR配體的結(jié)合，從而影響它們?cè)瓉淼纳碚{(diào)節(jié)功能或活性，而傳遞出一定的生理信號(hào)。例如，病理?xiàng)l件下，循環(huán)糖皮質(zhì)激素持續(xù)高水平，GR與配體結(jié)合性下降，負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用受抑制，就可能與GR高水平激活，形成較多的MRGR二聚體而對(duì)GR發(fā)生

14、拮抗有關(guān)。45 通過其它調(diào)節(jié)因子、蛋白等介質(zhì)Obradovic D等人認(rèn)為，引起MR、GR功能差異的一個(gè)可能原因?yàn)?，他們的調(diào)節(jié)因子或受體反應(yīng)因子不同，并且他們發(fā)現(xiàn)，DAXX、FLASH調(diào)節(jié)MR、GR的轉(zhuǎn)錄活性，而FAF1只選擇性協(xié)同激活MR24。若他們的假說成立的話，那么，MR、GR間的相互作用，也有可能通過這些調(diào)節(jié)因子或其他蛋白等界導(dǎo)。46其它五 展望腦內(nèi)MR、GR間相互作用的具體分子機(jī)制還在探索中，其臨床意義是不言而喻的。最近，高純度的MR、GR抗體的獲得，為進(jìn)一步開展研究提供了良好的手段。另外，需要注意的是，M.Mar Sanchez等人發(fā)現(xiàn)，短尾猴腦內(nèi)GRmRNA、MRmRNA的分布與

15、大鼠并不相同25，那么由鼠腦來推斷人腦的正確性還有待考察。參考文獻(xiàn)1 Funder JW, Sheppard K 1987 Adrenocorticosteroids and the brain. Annu Rev Physiol 49:397411 2 Morimoto M, Morita N, Ozawa H, Yokoyama K, Kawata M 1996 Distribution of glucocorticoid receptor immunoreactivity and mRNA in the rat brain: an immunocytochemical and in si

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