血漿超敏C反應(yīng)蛋白和補體因子H濃度與冠心病的關(guān)系研究

1、血漿超敏C反應(yīng)蛋白和補體因子H濃度與冠心病的關(guān)系研究    【摘要】  目的：研究血漿超敏 C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）和補體因子H（CFH）濃度與冠心?。–AD）的關(guān)系。方法：采用 Judkins法進(jìn)行冠狀動脈造影。應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測定血漿hsCRP和CFH濃度。冠狀動脈病變分為1、2和3支病變,采用病例對照的方法進(jìn)行研究。結(jié)果：hsCRP對CAD易感性預(yù)測的ROC 曲線下面積為0.607（95%CI為0.5400.675,P=0.002），敏感性72%，特異性59%。CFH對CAD易感性預(yù)測的ROC 曲線下面積為0.483（95%CI為0.41

2、40.552,P=0.624）, 敏感性52%，特異性48.7。2支病變組hsCRP水平較對照組差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。血漿CFH濃度在不同血管病變支數(shù)組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。校正性別、糖尿病、高脂血癥等參數(shù)后，吸煙和高血壓仍然是CAD的獨立危險因子，hsCRP與CAD無關(guān)。結(jié)論：hsCRP和CFH與CAD之間無相關(guān)性，hsCRP與冠狀動脈病變程度弱相關(guān)。 【關(guān)鍵詞】  超敏C反應(yīng)蛋白 補體因子H 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病    冠心病（CAD）的病因涉及到基因和環(huán)境因素1。越來越多的證據(jù)表明，炎癥在動脈粥樣硬化（）發(fā)生發(fā)

3、展過程中起著重要作用2。    冠狀動脈病變部位的炎癥反應(yīng)先于心血管事件之前。C反應(yīng)蛋白（CRP） 是炎癥的一種指標(biāo), 研究證實CRP水平與冠狀動脈、腦動脈和周圍的存在及嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性3 。超敏CRP（hsCRP）與CAD患者疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系尚存在爭議4?5 。    CAD不僅與炎癥有關(guān),還與機體的免疫系統(tǒng)有關(guān)。補體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分, 補體廣泛參與機體抗微生物防御反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)。補體因子H (CFH)是存在于正常血清中的補體調(diào)節(jié)蛋白之一，是旁路途徑活化和放大效應(yīng)的主要抑制因子6?7。補體系統(tǒng)也是產(chǎn)生和維持動

4、脈內(nèi)膜上炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一 8。研究顯示，CFH的基因多態(tài)性與CAD的易感性有關(guān)7,9，但研究結(jié)果并不一致10。作者主要研究hsCRP、CFH與CAD及其嚴(yán)重程度的關(guān)系。      對象和方法    1.1  對象    選取2007年7月至2008年1月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科住院行冠狀動脈造影術(shù)患者447例。以造影結(jié)果提示至少有1支冠狀動脈直徑減少>50% 和符合WHO心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)的210例為CAD組，根據(jù)冠狀動脈病變嚴(yán)重程度,按照病變血管又將其分為1、2和3支病變

5、組，以上3組病人均排除嚴(yán)重的肝、腎、肺和腦等器質(zhì)性疾病及近期有手術(shù)、外傷、感染史者；其余237例作為對照組。體重指數(shù)（kg?m-2）體重/身高2。    1.2  標(biāo)本采集及測定    所有患者均空腹12h 以上, 于行冠脈造影術(shù)前取橈動脈血3ml,  0.1mmol?L-1乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝, 3000r? min-1 離心15 min, 收集上清液。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測定血漿hsCRP（試劑盒為Beckman公司產(chǎn)品）、 CFH水平（試劑盒為美國ADL公司產(chǎn)品）。  

6、0; 1.3   統(tǒng)計學(xué)分析    統(tǒng)計分析用SPSS15.0 for Windows軟件，計量資料作正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布的資料以x±s表示，兩組間比較計量資料用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用2檢驗。用特征工作曲線（ROC曲線）分析hsCRP和CFH對CAD的預(yù)測作用。Boxplot分析hsCRP和CFH與CAD嚴(yán)重性的關(guān)系。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。    2  結(jié)    果    2.1  一般臨床資料比較

7、    由表1可見，傳統(tǒng)心血管危險因子如糖尿病、高血壓、家族史、吸煙史和高脂血癥史在CAD組均明顯高于對照組。CAD組患者年齡較對照組大，男性居多。表1  兩組患者一般臨床資料例2.2  hsCRP和CFH預(yù)測CAD易感性    受試者特征工作曲線（ROC曲線）下面積代表血漿hsCRP和CFH濃度對CAD易感性預(yù)測的有效性。從圖1中可看出，血漿hsCRP濃度對CAD易感性預(yù)測的ROC 曲線下面積為0.607（95% CI為0.5400.675，P=0.002），敏感性72%，特異性59%。血漿CFH濃度對CAD易感

8、性預(yù)測的ROC 曲線下面積為0.483（95% CI為0.4140.552，P=0.624）, 敏感性52%，特異性48.7。    2.3  hsCRP和CFH與CAD嚴(yán)重性的關(guān)系    圖2、3中根據(jù)狹窄血管的數(shù)量分析血漿hsCRP和CFH濃度與冠狀動脈病變支數(shù)的關(guān)系?？梢奀AD組hsCRP濃度高于對照組，2支病變組hsCRP水平較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。而CFH的血漿濃度在各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。    2.4  CAD獨立危險因素的邏

9、輯回歸分析    用逐步回歸分析與CAD相關(guān)的獨立危險因子，校正性別、糖尿病、高脂血癥后，吸煙和高血壓仍然是CAD的獨立危險因子，血漿hsCRP濃度與CAD危險無關(guān)。見表2。圖2  hsCRP濃度與病變血管支數(shù)關(guān)系3  討    論    CAD的病理基礎(chǔ)是AS。Ross11提出AS是一種炎癥性疾病，大量研究證實了這種假設(shè)。許多研究表明，冠狀動脈局部或全身的炎癥在AS的發(fā)生、發(fā)展過程及其所致的并發(fā)癥中起著重要作用，炎癥反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致 AS斑塊不穩(wěn)定的主要因素。 

10、0;  炎癥反應(yīng)是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所產(chǎn)生的防御反應(yīng)。炎癥反應(yīng)時，機體分泌大量炎癥因子如腫瘤壞死因子?撥?(tumor necrosis factor alpha, TNF?撥?)、白細(xì)胞介素?6(interleukin?6, IL?6)和CRP來實現(xiàn)對自身的保護。血漿炎癥標(biāo)志物hsCRP等可以預(yù)測心血管事件4,12?13。hsCRP的升高水平與心血管事件，如心源性猝死和心肌梗死的發(fā)生存在顯著相關(guān)性14。本研究中，hsCRP在CAD與對照組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其預(yù)測冠心病的ROC曲線下面積為0.607，敏感性72%，特異性59%，但影響CAD發(fā)病的因素很多，在校正性別

11、、糖尿病、高脂血癥后，hsCRP與CAD無相關(guān)性，這與Ulucay 等，1研究相一致。在對血管病變嚴(yán)重程度的分析中發(fā)現(xiàn)2支血管病變組hsCRP水平較之對照組有顯著差異，說明hsCRP和血管病變程度之間呈弱相關(guān)性。hsCRP在心血管病中作用不一致的原因可能由于CAD組和對照組中的隨機檢測誤差和時間上的不同、種族差異等最后導(dǎo)致危險因子與風(fēng)險之間的不確定關(guān)系。    補體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成,補體廣泛參與機體抗微生物防御反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié),也可介導(dǎo)免疫病理損傷1。    有研究表明正常動脈內(nèi)沒有補體成分的激活，但是在AS病變處，尤其是易損

12、斑塊和破裂斑塊處補體大量激活。在AS病變處，補體主要是通過經(jīng)典途徑和旁路途徑激活。對這些部位進(jìn)行免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)，病變處有C1q、C4、C3的激活和C5b?9復(fù)合物的產(chǎn)生。有研究者1認(rèn)為CRP在粥樣硬化斑塊和缺血性心肌中均有存在，并均可促進(jìn)局部補體的激活。激活的補體片段可能通過以下機制介導(dǎo)心臟血管和心肌的損害:刺激中性粒細(xì)胞，使其聚集、脫顆粒；誘導(dǎo)組織因子表達(dá)，加強凝血機制，加速促凝微泡的形成；通過插入膜攻擊復(fù)合體(C5b?9)直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞;還可誘導(dǎo)心律失常，促進(jìn)冠狀動脈收縮。是一個血漿蛋白，它作為補體激活途徑的調(diào)節(jié)因子，可以通過抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的組裝調(diào)控旁路途徑，減少C

13、5b?9復(fù)合物的形成，協(xié)同I因子將C4b裂解為C4d和C4c；使C3b裂解出c3f而形成iC3b，后者進(jìn)一步裂解為C3dg和C3c，由此控制補體系統(tǒng)活化1。    有研究者7在前瞻性研究中選擇5 520例CAD患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CFH基因多態(tài)性影響心肌梗死的易感性，這提示補體系統(tǒng)在CAD發(fā)病中起作用。有研究9入選了493例經(jīng)冠脈造影證實的CAD患者，結(jié)果證明了CFH基因多態(tài)性與CHD有相關(guān)性。本研究中，血漿CFH與CAD相關(guān)分析并未發(fā)現(xiàn)血漿CFH與有關(guān)，其預(yù)測CAD的ROC 曲線下面積僅為0.483，而且在不同病變支數(shù)組間血漿CFH無差別，提示它對CAD診斷作

14、用有限。    總之，本研究中觀察到血漿hsCRP、CFH與CAD無相關(guān)性, 但hsCRP和血管病變程度弱相關(guān)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1LIEB W, MAYER B, K?ZNIG I R, et al. Lack of MEF2A mutations in coronary artery diseaseJ. J Clin Invest， 2005:115(4):1016?1020.2LIBBY P, RIDKER P M, MASERI A. Inflammation and atherosclerosisJ. Circulation, 2002，105:

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