循證鑄就經(jīng)典——尼莫地平國內(nèi)及國際研究進(jìn)展與展望

1、循證鑄就經(jīng)典尼莫地平國內(nèi)及國際研究進(jìn)展與展望     希捷    隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)入“循證時代”，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已成為評價藥物療效及制定治療指南的最重要依據(jù)。尼莫地平自1988年獲美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)至今，經(jīng)大量研究認(rèn)證，已成為神經(jīng)科領(lǐng)域具有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并獲得多國指南推薦的經(jīng)典藥物。     20余年來，研究人員從未停止過對尼莫地平的研究與探索。2008年，我國神經(jīng)科專家與國際研究人員幾乎同時開展了數(shù)項關(guān)于尼莫地平的全新臨床研究，以進(jìn)一步探索其在改善認(rèn)知功能與抑郁方

2、面的價值。    尼莫地平改善急性腦梗死后認(rèn)知功能研究     我國乃至全球最大規(guī)模相關(guān)研究，具有里程碑意義     流行病學(xué)研究表明，患者卒中后認(rèn)知功能損害的發(fā)生率顯著升高，且生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。隨著卒中管理從單純的生物學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧?心理-社會”模式，卒中后認(rèn)知功能損害及抑郁等非軀體功能損害已成為卒中患者疾病管理的重要內(nèi)容。    香港學(xué)者于1998年首次發(fā)表的急性腦梗死患者應(yīng)用尼莫地平改善認(rèn)知功能的隨機(jī)對照試驗表明，100例

3、患者在急性腦梗死后714天內(nèi)開始口服尼莫地平3個月，其記憶功能可顯著改善。    尼莫地平預(yù)防急性腦梗死后認(rèn)知功能損害研究（2008-2010年）由北京天壇醫(yī)院牽頭，其目的是在更大樣本量的急性腦梗死患者中進(jìn)一步驗證上述試驗結(jié)果，以深入探索尼莫地平改善急性腦梗死后認(rèn)知功能損害的應(yīng)用價值。    作為前瞻性多中心開放式隨機(jī)對照研究，該研究入選全國600例急性腦梗死（起病37天內(nèi)）患者，分為尼莫地平組（治療組）與對照組（圖1）。主要有效性指標(biāo)為6個月時意向性治療人群的AD評估量表-認(rèn)知能力（ADAS-cog）及簡易精神狀

4、態(tài)檢查表（MMSE）評分，其他有效性指標(biāo)包括血管性癡呆患病率、改良Rankin量表評分及蒙特利爾認(rèn)知評價量表（MoCA）評分等。    尼莫地平已被Cochrane循證醫(yī)學(xué)中心證實可顯著改善各種原因引起的認(rèn)知功能損害，但其改善急性腦梗死患者認(rèn)知功能方面幾乎無相關(guān)證據(jù)。與既往香港學(xué)者的研究相比，該研究規(guī)模更大，治療時間更提前（急性腦梗后37天內(nèi)）。因此，該研究是我國乃至全球改善急性腦梗死患者認(rèn)知功能最大規(guī)模的研究，具有里程碑意義。研究者預(yù)期這項設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯磕茏C實尼莫地平可安全有效地改善急性腦梗死患者的認(rèn)知功能，并為該藥的具體應(yīng)用（包括治療時間窗、劑量、療

5、程等）提供重要證據(jù)，以提高患者卒中后的生存質(zhì)量。    圖1 尼莫地平急性腦梗死研究方法    北京市40歲以上醫(yī)務(wù)人員卒中登記及干預(yù)研究    為卒中一級預(yù)防提供臨床新思路      目前卒中一級預(yù)防已成為備受關(guān)注的重大課題。近年來，衛(wèi)生部門雖付出眾多努力，但卒中早期干預(yù)現(xiàn)狀并不理想。為此，北京軍區(qū)總醫(yī)院牽頭發(fā)起了北京市40歲以上醫(yī)務(wù)人員卒中登記及干預(yù)研究（2008-2011年），旨在明確北京地區(qū)醫(yī)務(wù)人員卒中的流行病學(xué)、病因?qū)W、預(yù)后及

6、影響卒中復(fù)發(fā)的主要因素等。    卒中的危險因素（如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等）與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，Cochrane循證醫(yī)學(xué)中心對14項尼莫地平治療認(rèn)知功能損害隨機(jī)臨床試驗的薈萃分析證實，尼莫地平在顯著改善認(rèn)知功能的同時，可減少腦血管事件的發(fā)生（比值比為0.36，P=0.02）。因此，該研究選擇在卒中常規(guī)預(yù)防策略基礎(chǔ)上加用尼莫地平，以觀察該藥對認(rèn)知功能及心腦血管事件的影響。    研究擬對北京地區(qū)40家醫(yī)院1.2萬名40歲以上的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行登記，隨機(jī)分為尼莫地平治療組與對照組，并將MMSE評分25分或MoC

7、A評分26分作為認(rèn)知損害的標(biāo)準(zhǔn)。每半年隨訪1次，連續(xù)觀察3年。主要終點為認(rèn)知功能損害的發(fā)生或進(jìn)展MMSE和（或）MoCA評分減少。次要終點為卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、高血壓、冠心病等心血管事件發(fā)生率（圖2）。     由于該研究的受試者為醫(yī)務(wù)人員，從而保證了大樣本登記的穩(wěn)定性，受試者良好的依從性及數(shù)據(jù)結(jié)果的真實可靠性。研究者期待，在常規(guī)治療同時使用尼莫地平可減少樣本人群認(rèn)知功能損害的發(fā)生或延緩其進(jìn)展。此外，研究者還試圖通過對卒中、TIA、高血壓、冠心病等心血管事件的觀察分析，以評價尼莫地平對上述終點事件的療效，有助于為尼莫地平在卒中一級預(yù)防中的應(yīng)

8、用提供臨床新思路。    圖2 北京市40歲以上醫(yī)務(wù)人員腦卒中登記及干預(yù)研究方法    尼莫地平聯(lián)用抗抑郁藥治療血管性抑郁研究    對探索血管性抑郁的合理治療策略有重要參考價值    目前單純抗抑郁治療對血管性抑郁療效欠佳，既往塔拉加諾（Taragano）的研究表明，在抗抑郁藥氟西汀的基礎(chǔ)上聯(lián)用尼莫地平治療卒中后抑郁，較該藥單藥治療的有效率及完全緩解率更高，且抑郁復(fù)發(fā)率更低。為進(jìn)一步驗證上述結(jié)果，美國國立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）開展

9、了尼莫地平聯(lián)用抗抑郁藥治療血管性抑郁研究（2008-2010年），以評估聯(lián)用從血管角度干預(yù)的藥物（尼莫地平）是否可提高傳統(tǒng)抗抑郁藥對血管性抑郁的療效。    該隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究采用平行分組的方法，受試者為年齡50歲以上，確診抑郁癥并有3項以上腦血管病危險因素（高血壓、糖尿病、肥胖、高脂血癥或吸煙）的患者。研究將持續(xù)56周，分為2個階段。第一階段為期624周，試驗組及對照組均僅應(yīng)用傳統(tǒng)抗抑郁藥治療（如艾司西酞普蘭、度洛西汀等），當(dāng)治療有效或24周結(jié)束時進(jìn)入第二階段。第二階段為期32周，試驗組在抗抑郁藥基礎(chǔ)上每日3次加用尼莫地平3090 mg/次。主要終點為聯(lián)用尼莫地平的安全性，次要終點包括抑郁的改善或復(fù)發(fā)（應(yīng)用Hamilton抑郁量表評估）及認(rèn)知功能等。    抗抑郁藥與血管干預(yù)藥物聯(lián)合應(yīng)用在既往研究中已獲得陽性結(jié)果，為血管性抑郁患者提供了全新的治療思路。研究者期望通過這項設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗來證實，在傳統(tǒng)抗抑郁藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用尼莫地平是安全可靠的，可進(jìn)一步提高療效，并降低復(fù)發(fā)危險。因此，該研究對探索血管性抑郁的合理治