化工中試放大講座

1、化工中試放大講座中試放大研究的內(nèi)容概述工藝過程的概念在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應(yīng)時(shí)間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。 一，中試的重要性當(dāng)藥品研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個(gè)必小型實(shí)驗(yàn)規(guī)模放大50100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。簡單地說，中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)，是小試到工業(yè)化生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。中試試是根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)研究工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)

2、反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)依據(jù)。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件，則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大試是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。研究機(jī)構(gòu)一般側(cè)重于小試研究，企業(yè)側(cè)重于工業(yè)化生產(chǎn)。但由于人力，物力和資金的關(guān)系，中間實(shí)驗(yàn)往往被研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)所忽視。我們應(yīng)該體會到原料藥的制備應(yīng)原料藥的研發(fā)規(guī)律，即科學(xué)的按照小試中試工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)律進(jìn)行。原料藥及中間體開發(fā)的一般步驟是：文獻(xiàn)查閱小試探索中試研究工業(yè)化生產(chǎn)。二，中試的目的首先來說說中試的目

3、的。中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在模型化生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計(jì)要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗(yàn)證，復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗?？傊?，中試放大要證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件和操作過程，在使用規(guī)定

4、的原材料的情況下，在模型設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量指標(biāo)的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)能為市場接受；三廢的處理方案和措施的制訂能為環(huán)保部門所接受；安全，防火，防爆等措施能為消防，公安部門所接受；提供的勞動安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。三，中試放大研究的內(nèi)容1，生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本確定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大試暴露出難以克服的重大問題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過程。2，設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時(shí)應(yīng)

5、考慮所需的各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。3，攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多時(shí)非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小，攪拌效果好，傳熱，傳質(zhì)的問題表現(xiàn)步明顯，但在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別時(shí)在固液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和時(shí)宜的攪拌速度。4，反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大的要求。應(yīng)該就其中的主要影響因素，如熱反應(yīng)中的

6、加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更適合的反應(yīng)條件。5，工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料量的增加，因而有必要考慮反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序，簡化操作。6，原材料和中間體的質(zhì)量控制原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。 原材料和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。四，進(jìn)行中試的條件實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到什么階段才進(jìn)行中試呢？簡單地說，中試是小試工藝和設(shè)備的結(jié)合問題。所以進(jìn)行中試至少要具備下列的條件：1，小試合成路線已確定，小試工藝已成熟，產(chǎn)品收率穩(wěn)定且質(zhì)量可靠。成熟的小試工藝應(yīng)具備的

7、條件是：合成路線確定；操作步驟明晰；反應(yīng)條件確定；提純方法可靠等。2，小試的工藝考察已完成。已取得小試工藝多批次穩(wěn)定翔實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；進(jìn)行了35批小試穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝穩(wěn)定可行。3，對成品的精制，結(jié)晶，分離和干燥的方法及要求已確定。4，建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測分析方法已成熟確定。包括最終產(chǎn)品，中間體和原材料的檢測分析方法。5，某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行。6，進(jìn)行了物料衡算。7，三廢問題已有初步的處理方法。8，已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。9，已提出安全生產(chǎn)的要求。五，中試放大的方法關(guān)于中試放大的方法重要下面幾種有：經(jīng)驗(yàn)放大法：主要是憑借研發(fā)經(jīng)驗(yàn)通過逐級放大(小試裝置中間裝置中型裝置

8、大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征和反應(yīng)條件。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。相似放大法：主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。數(shù)學(xué)模擬放大法：是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法。它是工業(yè)研究中常用地模擬方法，在兵器工業(yè)中應(yīng)用較為廣泛。現(xiàn)在引入了制藥行業(yè)，它是今后發(fā)展的方向。此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低廉，建設(shè)快?，F(xiàn)在國外地制藥設(shè)備廠商已注意到這方面的需求，已經(jīng)設(shè)計(jì)制造了這類裝置。六，中試放大階段的任務(wù)中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間

9、的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴(kuò)大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應(yīng)在工廠或?qū)ｉT的中試車間進(jìn)行。中試生產(chǎn)的任務(wù)主要有以下十點(diǎn)，實(shí)踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計(jì)劃有組織地進(jìn)行。1，工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定。在放大中試研究過程中，進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)?？己诵≡囂峁┑暮铣晒に嚶肪€，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。特別當(dāng)原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時(shí)，應(yīng)重新選擇其他路線，再按新路線進(jìn)行中試放大。2，設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)注意。3，攪拌器

10、型式和攪拌速度的考察。反應(yīng)很多是非均相的，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時(shí)由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題不明顯，但在中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。4，反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究。試驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。5，工藝流程和操作方法的確定。提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。要考

11、慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。6，進(jìn)行物料衡算，對各步物料進(jìn)行步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進(jìn)行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。7， 原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，必須測定某些物料的

12、性質(zhì)和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。8， 原材料中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。 根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及分析鑒定方法。小試中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善的要根據(jù)中試實(shí)驗(yàn)進(jìn)行修訂和完善。9，消耗定額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定。根據(jù)原材料、動力消耗和工時(shí)等，初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算，提出生產(chǎn)成本。在中試研究總結(jié)報(bào)告的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行基建設(shè)計(jì)，制訂型號設(shè)備的選購計(jì)劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計(jì)制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產(chǎn)。原料藥和中間體的中試放大要進(jìn)行的工作步驟包括：

13、1， 以據(jù)小試操作步驟進(jìn)行物料衡算和中試工藝流程。物料衡算包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。原料消耗表中應(yīng)包括回收溶劑的回收估算。工藝流程應(yīng)是操作步驟和設(shè)備結(jié)合的綜合體現(xiàn)。2， 依據(jù)流程圖和中試工藝進(jìn)行中試工藝裝置的安裝。其中重要的方面包括：在改裝車間是要從安全，通風(fēng)，采暖，照明，配電等方面加以考慮。 依據(jù)設(shè)備布置來布置操作平臺。 設(shè)備安裝和調(diào)試。3， 在設(shè)備完備的情況下，依據(jù)小試操作步驟和流程來編制中試操作規(guī)程。4，同時(shí)配合車間人員的操作培訓(xùn)，進(jìn)行試車。試車的一般原則是先分步進(jìn)行，考察每步操作和試車情況，然后在同時(shí)進(jìn)行。5，開始正式實(shí)驗(yàn)。正式實(shí)驗(yàn)過程中要考察的項(xiàng)目主要有：1），驗(yàn)證工藝，穩(wěn)定収率。2），驗(yàn)證小試所用操作。3），確定產(chǎn)品精制方法。4），驗(yàn)證溶劑回收套用等方案。5）驗(yàn)證工業(yè)化特殊操作過程。6），詳細(xì)觀察各步反應(yīng)熱效應(yīng)。7），確定安全性措施。8）， 制備中間體及成品的批次一般不少于批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。6，提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案，并確定大生產(chǎn)工藝流程。這是中試的最終目的。工業(yè)化生產(chǎn)依據(jù)中試提供的數(shù)據(jù)