喹諾酮類抗菌藥物綜述

1、喹諾酮類抗菌藥物綜述摘要:喹諾酮類藥物具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素?zé)o交叉耐,藥性和副作用小等特點(diǎn), 而且口服吸收快, 已被廣泛用于臨床。本文簡(jiǎn)要總結(jié)了喹諾酮類抗菌藥(以諾氟沙星為例的構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、抗菌譜和臨床應(yīng)用。關(guān)鍵詞:喹諾酮,構(gòu)效關(guān)系,氟哌酸,臨床應(yīng)用,合成方法喹諾酮類藥物是一類全合成的抗菌藥物, 具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、生物利用度高、組織分布廣、高效低毒、與其他類藥物無(wú)交叉耐藥性等特點(diǎn), 且價(jià)格低廉。因此, 臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛, 成為世界上竟相開發(fā)生產(chǎn)和應(yīng)用的重點(diǎn)藥物。1。構(gòu)效關(guān)系( SAR(1人們對(duì)喹諾酮的構(gòu)效關(guān)系( SAR進(jìn)行

2、了全面總結(jié),一般認(rèn)為, 6-氟代和7-位堿性雜環(huán)取代(哌嗪基和吡咯烷基較佳的組合具有優(yōu)秀的廣譜抗菌活性。然而,最新研究表明, 7-位相連的堿性雜環(huán)上的氮被sp2 雜化的碳替代后的衍生物其抗菌活性,尤其是對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性相當(dāng)于或優(yōu)于對(duì)應(yīng)的氮雜化物。N-1位的優(yōu)秀取代基包括乙基或其生物等排體(如氟乙基、甲氨基、甲氧基 、環(huán)丙基、叔丁基和氟代苯基等,其中環(huán)丙基(其典型代表物是環(huán)丙沙星至今仍被認(rèn)為是該位最佳取代基。5-位引入氨基、甲基通?？商岣唧w外抗菌活性。8-鹵代氟喹諾酮一般可改善體內(nèi)活性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),但又增加了潛在的光毒性。在N-1和C-8位引入一個(gè)稠環(huán)形成的三環(huán)氟喹諾酮(如氧氟沙星也具有相當(dāng)好

3、的抗菌活性。1, 4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸被認(rèn)為是喹諾酮具有抗菌活性的核心結(jié)構(gòu),如其中的3-羧基被甲基磺?；?、甲基亞磺?；?、磺酸基、磷酸基、氧肟酸基、甲?；退倪蚧忍娲?則對(duì)應(yīng)的衍生物均無(wú)活性。但用硫代氧肟酸對(duì)32羧酸部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,在母核的C-2 和C-3 位形成3-位羧基模擬體的異噻唑環(huán),這樣的喹諾酮衍生物極具抗菌活性。C-2 位一般被認(rèn)為不宜進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,但N-1和C-2位之間通過(guò)硫代稠合形成小環(huán)的衍生物也具有優(yōu)秀的體外抗菌活性。過(guò)去曾認(rèn)為, 1-位氮用碳或氧替代后的衍生物無(wú)抗菌活性,但若將1-位氮移至喹諾酮環(huán)的“橋頭”形成的吡啶 1. 2-a 并嘧啶環(huán)和喹嗪環(huán),其衍生物同樣

4、具有優(yōu)秀的抗菌活性。2。作用機(jī)制(2氟喹諾酮通過(guò)抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶(又稱DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶而顯示其抗菌作用。DNA促旋酶是細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)所必需的酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV負(fù)責(zé)革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞分裂期間所形成的子代DNA鏈的分離。對(duì)不同細(xì)菌的滲透力以及與DNA促旋酶的結(jié)合力是決定氟喹諾酮抗菌譜的重要因素。DNA 促旋酶是由A2和B2二部分組成的四聚體,其中A亞基負(fù)責(zé)DNA 染色體的斷裂和重接,B亞基則負(fù)責(zé)ATP水解過(guò)程中能量轉(zhuǎn)移。喹諾酮是通過(guò)抑制雙鏈DNA三元復(fù)合物而快速殺死細(xì)菌。3。理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)若干氟喹諾酮的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)列于表1 4。合成方法(3現(xiàn)介紹幾個(gè)有代表意義常見的喹諾酮的合成

5、方法4.17-(2-苯并噻唑基和7-( 2-苯并惡唑基喹諾酮類化合物如下圖所示,以1 -( 2-氟苯甲酸為原料,經(jīng)硝化、還原得2 ( 2-氟252氨基苯甲酸 ,然后在多聚磷酸( PPA催化下與2-巰基(或羥基苯胺反應(yīng)先引入苯并噻唑基或苯并惡唑基得關(guān)鍵中間體3,再與乙氧甲叉丙二酸二乙酯縮合生成環(huán)合底物,接著在二苯醚中加熱,發(fā)生Gould-Jacobs環(huán)合反應(yīng)形成取代的喹諾酮類衍生物4,最后經(jīng)N-1位烷基化和水解即得目標(biāo)物5。此路線的關(guān)鍵之處在于中間體3的成功合成。 4.2 1, 42苯并噻嗪-2-羧酸-1-氧化物以6 (2-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基 -5-氟苯胺為原料,經(jīng)重氮化后與巰基乙酸

6、甲酯發(fā)生Sandmeyer反應(yīng),生成關(guān)鍵中間體硫醚7,再經(jīng)氧化得亞砜8, 后者與二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMF2DMA縮合后再與環(huán)丙胺發(fā)生胺化反應(yīng),即得環(huán)化底物9。9在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)而環(huán)合,接著水解即得目標(biāo)物10。盡管此目標(biāo)物的活性不如人愿,但是它在氟喹諾酮的合成化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系研究中且占有一席之地,并闡述了鹵代物與胺類化合物發(fā)生的親核取代反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)。 4.3 1-氮雜環(huán)丙基喹諾酮衍生物如下圖所示,以11為原料,在N1 位先引入氨基得12后再與N-甲基哌嗪縮合生成中間體13,然后在四醋酸鉛催化下與取代乙烯發(fā)生插稀反應(yīng),得到1-(1-氮雜環(huán)丙基喹諾酮衍生物,接著酯水解即得目標(biāo)物

7、14。 4.4 1-雙環(huán)1.1.1 戊烷基喹諾酮衍生物該系列化合物的合成關(guān)鍵是1-氨基雙環(huán) 1.1.1 戊烷的合成。如下圖所示,以15(2-氯甲基烯丙基氯為原料,在NaOH-H2O-CH2Cl2體系中,在丁基二乙基氯化銨的催化下,與三溴甲烷發(fā)生插稀反應(yīng),生成二溴代環(huán)丙烷衍生物16,再所示的環(huán)合、羧化和Curitus反應(yīng)即得19(1-氨基雙環(huán) 1.1.1 戊烷鹽酸鹽 。然后按前述的經(jīng)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)形成喹諾酮母環(huán)化合物的經(jīng)典方法即可得到12(1-氨基雙環(huán) 1.1.1 戊烷基喹諾酮衍生物。 4.5 6, 7或7, 8并環(huán)三環(huán)喹諾酮類化合物如下圖所示,這2系列化合物采用相同的合成策略來(lái)實(shí)現(xiàn)。以22

8、為原料,先將羧基轉(zhuǎn)化為4, 4-二甲基-2-惡唑啉基加以保護(hù),再在二異丙基胺基鋰作用下與N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸乙酯反應(yīng)得24,用LiAlH4還原酯基生成關(guān)鍵中間體25。后者在NaH-THF體系中加熱,當(dāng)x =N時(shí),脫HF則生成6, 7-并環(huán)三環(huán)喹諾酮的前體物26,當(dāng)x = CF時(shí),脫HF則生成7, 8-并環(huán)三環(huán)喹諾酮的前體物27,二者分別于鹽酸中加熱脫去Boc和羧基保護(hù)基,而后在NaOH存在下與氯甲酸芐酯反應(yīng),在哌嗪基N上引入芐氧羰基保護(hù)基,分別得到28和29,它們?cè)俜謩e酰氯化后與丙二酸單乙酯反應(yīng),生成取代的-酮酸酯衍生物30和31,最后按前述的形成喹諾酮環(huán)的常規(guī)方法并氫化脫去哌啶基N上

9、保護(hù)基,即得目標(biāo)物32和33。 4.6 西他沙星的合成它的合成以34 (2, 4, 5-三氟苯甲酰乙酸乙酯為原料,可按前述常用方法經(jīng)由35、37、38等步驟順利實(shí)現(xiàn)。關(guān)鍵在于1-位和7-位2個(gè)側(cè)鏈化合物36和39的合成?；衔?6 ( ( 1R , 2S -2-氟環(huán)丙胺是以41 ( 1-氟-1-氯乙烯為原料,在過(guò)渡金屬銠復(fù)合物的催化下,與重氮乙酸乙酯反應(yīng),生成環(huán)丙烷衍生物42,再酯水解后催化氫化脫氯得順?lè)椿旌象w22氟環(huán)丙羧酸43,后者先經(jīng)精餾再拆分得44 ( ( 1R , 2S -2-氟環(huán)丙羧酸 ,最后使用二苯基磷酰疊氮化物發(fā)生Curtius反應(yīng)即得目標(biāo)物36?；衔?9 ( (7S -7-氨

10、基-5-氮雜螺 2,4 庚烷是以45 (N -芐基-3-氧代丁酰胺為原料,在堿性條件下與二溴乙烷反應(yīng)生成環(huán)丙烷衍生物46,用乙二醇保護(hù)酮羰基,接著氯化得氯甲基縮酮衍生物47,后者在強(qiáng)堿的作用下脫氯化氫而關(guān)環(huán),接著去保護(hù)基得螺環(huán)化合物48,羰基肟化后用LiAlH4還原得到外消旋體49,最后進(jìn)行拆分和催化氫化脫芐即得目標(biāo)物39。 諾氟沙星(Norfloxacin 是喹諾酮類抗菌藥物的優(yōu)秀代表之一, 具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性和副作用小等特點(diǎn), 而且口服吸收快, 已被廣泛用于臨床。(4諾氟沙星的結(jié)構(gòu)式: 化學(xué)名: 1-乙基-6-氟-1, 4 -二氫

11、-4-氧代-7-(1-哌嗪基 -3-喹啉羧酸英文名: 1-ethy1-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine-3-quinoline carboxylic acid盡管諾氟沙星的生產(chǎn)工藝已非常成熟, 但為了不斷降低成本, 提高市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力, 尚需積極改進(jìn)其生產(chǎn)工藝, 以便得到一個(gè)生產(chǎn)成本低、操作簡(jiǎn)單而收率和質(zhì)量都高的產(chǎn)品, 所以尋找一個(gè)合適的方法非常重要?，F(xiàn)有三種方法:(1以3-氯-4-氟苯胺為原料, 與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng), 經(jīng)環(huán)合、N -乙基化、水解,再與哌嗪縮合而得。(2以2-氟-5-硝基苯胺為原料, 經(jīng)重氮化、氯化, 與哌嗪反應(yīng)3-哌

12、嗪基-4-氟硝基苯, 經(jīng)還原、環(huán)合、N 2乙基化、水解而得。(3將水解產(chǎn)物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 與醋酸、硼酸制成硼螯合物,再與哌嗪縮合, 最后經(jīng)水解而得。方法(1 原料價(jià)廉易得, 操作簡(jiǎn)單, 是各廠家經(jīng)常使用的方法, 但缺點(diǎn)是收偏低, 僅為 52 % 左右; 方法(2 原料來(lái)源困難, 操作較煩瑣, 收率也較低; 方法(3 原料仍可使用 3-氯 4-氟苯胺, 且前三步與最后一步完全用方法(1 的 成熟工藝, 只在第三步水解反應(yīng)產(chǎn)物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4 二氫-4-氧代喹啉 -3-羧酸 生成后再與乙酐、醋酸形成一個(gè)硼螯合物。實(shí)踐證明, 這

13、一步的反應(yīng) 很充分, 平均收率達(dá) 98. 38 % , 并且與哌嗪的縮合更容易進(jìn)行, 從而使總收率 可達(dá)到 62 % 以上。 5。分類與臨床應(yīng)用 。 各代的分類及特點(diǎn) 自從 1962 年美國(guó)首先發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸以來(lái), 該類藥物經(jīng)歷了 40 多年的發(fā)展, 現(xiàn)已發(fā)展到第四代。(5 5.1.1 第一代( 1962 年合成 代表藥物: 萘啶酸。特點(diǎn): 抗菌譜窄, 僅對(duì)大腸桿 菌、痢疾桿菌和變形桿菌等少數(shù)革蘭陰性桿菌有效, 僅用于敏感菌所致的泌尿系 統(tǒng)感染, 因療效差、副作用大, 現(xiàn)已少用。 5.1.2 第二代( 1974 年合成 代表藥物: 吡哌酸。特點(diǎn): 抗菌譜有所擴(kuò)大, 抗菌 活性提高

14、, 但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌無(wú)抗菌作用, 不良反應(yīng)減少; 用于泌尿系統(tǒng)感染和腸 道感染。 5.1.3 第三代( 1980 年以后問(wèn)世 又稱氟喹諾酮類。代表藥物: 諾氟沙星、培 氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星、 司氟沙星、托氟沙星等。 特點(diǎn): 抗菌譜擴(kuò)大, 抗藥活性增強(qiáng)。對(duì)革蘭陰性桿菌包括假單胞菌有良好的 抗菌作用。 對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌也有較好的抗菌活性, 對(duì)某些非典型病原體也有作用; 某些品種對(duì)結(jié)核分支桿菌也有作用; 口服吸收好, 組織分布廣、毒性小; 可 用于敏感菌引起的各種感染。 5.1.4 第四代( 上世紀(jì) 90 年代后期上世 代表藥物: 加替沙星、莫西沙星、吉

15、米沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星 。 特點(diǎn): 抗菌譜廣, 既保留了前 3 代抗革蘭陰性菌活性的特點(diǎn), 又明顯增強(qiáng)了 抗革蘭陽(yáng)性菌的活性特點(diǎn), 提高了對(duì)厭氧菌的抗菌活性, 對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣 原體均顯示出較強(qiáng)的作用; 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)更趨良好, 與第三代相比吸收快, 體內(nèi) 分布廣, 血漿半衰期較長(zhǎng), 可 1 日 1 次給藥, 服用方便,適合老年人應(yīng)用; 5.2 臨床應(yīng)用(6 5.2.1 泌尿生殖系統(tǒng)感染單純性上、下尿路感染、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前 列腺炎、淋病奈瑟球菌尿道炎、宮頸炎等。由于目前尿路感染的主要病原菌- 大 腸埃希菌對(duì)該類藥物的耐藥率已達(dá) 50%以上, 因此應(yīng)根據(jù)藥敏選擇

16、藥物。 5.2.2 呼吸道感染氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星等較老的品種只適用于肺炎 克雷伯菌等革蘭陰性桿菌所致的呼吸道感染, 不適用于溶血性鏈球菌或肺炎鏈 球菌所致的感染。這些品種對(duì)呼吸道感染主要病原菌( 溶血性鏈球菌、肺炎鏈球 菌等革蘭陽(yáng)性球菌 的作用遠(yuǎn)不及青霉素、第一代頭孢菌素和大環(huán)內(nèi)酯類。但一 些新的品種如加替沙星、 莫西沙星等第四代喹諾酮類藥物對(duì)肺炎鏈球菌和鏈球菌 屬等的抗菌活性增強(qiáng), 并可覆蓋支原體屬、衣原體屬等不典型病原體, 因此可作 為院外獲得性呼吸道感染的選用藥物之一。 5.2.3 傷寒沙門菌感染在成人患者中可作為首選。 5.2.4 腸道感染志賀菌屬感染等具選用指征。 5.2.

17、5 腹腔、膽道感染因常有脆弱擬桿菌等厭氧菌混合感染, 宜合用甲硝唑等 抗厭氧菌藥物。 5.2.6 皮膚軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染、中耳炎、鼻竇炎等。 5.2.7 結(jié)核氧氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星等可作為耐藥結(jié)核分枝桿菌感染 的二線用藥, 但仍應(yīng)與其他藥物聯(lián)合。 5.2.8 眼科疾病角膜炎、結(jié)膜炎等, 如: 氧氟沙星滴眼液。 參考文獻(xiàn)： 1汪敦佳, 杜冬云. 諾氟沙星合成工藝的改進(jìn). 湖北師范學(xué)院 學(xué)報(bào)( 自然科學(xué)版 , 2000, 1. 20( 2 2. 鐘化人. 諾氟沙星有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)與考察. 藥物分析雜志, 1993, 13( 1 : 27 30 3. 牟北吉. 廣譜抗菌藥諾氟沙星的合成. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1987, 18( 5 : 203 204 4. 劉明亮, 郭慧元. 非氟喹諾酮的發(fā)現(xiàn)、構(gòu)效關(guān)系及其特性 J. 國(guó)外醫(yī)藥: 抗生素分冊(cè), 2006, 27( 1 : 1621 5. Dr lica K, M a likM, Ke