喹諾酮類藥物在兒科應(yīng)用的新認識

1、    喹諾酮類藥物在兒科應(yīng)用的新認識        喹諾酮類屬化學合成抗菌藥，自1962年合成第一個喹諾酮類藥物萘啶酸以來，更新很快。目前第1代、第2代已基本淘汰不用，應(yīng)用得最多的是第3代，如諾氟沙星（氟哌酸）、培氟沙星（甲氟哌酸）、依諾沙星（氟啶酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）、環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）、氟羅沙星（多氟哌酸）、二氟沙星（雙氟哌酸）。第3代喹諾酮類藥物對革蘭陽性和革蘭陰性菌、厭氧菌、衣原體、支原體、分支桿菌均有很強的抗菌活性，而且其毒副作用低于第1代和第2代。1989

2、年后的第4代托舒沙星、左氟沙星、司帕沙星，其抗菌作用更強，毒副作用更低。喹諾酮類藥物在防治成人多種細菌感染中顯示了非凡的作用。但由于這類藥物在幼年動物實驗中可引起軟骨、關(guān)節(jié)損害，故曾規(guī)定孕婦及未成年小兒禁用。近年來，國內(nèi)外越來越多的資料證實，很多小兒接受喹諾酮類藥物治療后，并未出現(xiàn)軟骨、關(guān)節(jié)損害?，F(xiàn)將有關(guān)文獻綜述如下，以供參考。（一）喹諾酮類藥物的動物實驗：喹諾酮類藥物對幼年犬、兔、鼠、豬都可引起軟骨、關(guān)節(jié)損害，多見于承重的滑液關(guān)節(jié)。典型的病理改變是軟骨細胞呈滿注液體水皰樣變化，出現(xiàn)裂隙、侵蝕、聚集，伴有關(guān)節(jié)的非炎性滲出；電鏡下先可見軟骨細胞壞死、線粒體腫脹，然后可見細胞外基質(zhì)破壞與裂隙形成，

3、軟骨細胞的變性最先表現(xiàn)為膠原的脫失。關(guān)節(jié)損傷程度與用藥劑量呈正相關(guān)。但動物實驗的用藥劑量一般為臨床用藥的1030倍。喹諾酮類藥物對幼年猴劑量雖達500 mg/kg,，亦未造成軟骨、關(guān)節(jié)損害1。（二）喹諾酮類藥物在兒科的應(yīng)用：1. 1991年虞愛華等2報道，應(yīng)用諾氟沙星每天1520 mg/kg，口服35天，治療433例小兒腹瀉，均未發(fā)現(xiàn)有關(guān)節(jié)損害。32例用藥后隨訪9個月4年半，無1例身高、體重低于正常范圍者；隨訪患兒膝、髖及腕關(guān)節(jié)的X線正側(cè)位片均無異常。2. 1996年，虞愛華等3報道，用吡哌酸每天3040 mg/kg，口服310天（其中81.4%為57天），治療小兒腹瀉344例隨訪68例（平均

4、9.94年），出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛者占20.6%，對照組用黃連素加甲氧芐氨嘧啶（TMP），隨訪53例（平均10.77年），發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛者亦占20.8%。治療組68例與對照組53例膝關(guān)節(jié)攝片均見骨質(zhì)清晰，關(guān)節(jié)間隙正常。68例身高也全部正常。3. 1987年Schaad等4報道，3個月9.6歲患兒口服萘啶酸9600天，隨訪312年，所有患兒的關(guān)節(jié)功能和X線檢查均正常。4. 1989年Schaad等5報道，2.325.4歲患兒口服環(huán)丙沙星29 mg/(kg.d)，共4周，經(jīng)臨床和實驗室檢查，均未發(fā)現(xiàn)對關(guān)節(jié)有何毒性副作用。但另17例成人患者口服同樣劑量后，2例有關(guān)節(jié)痛，1例有后背痛，故認為關(guān)節(jié)毒性反應(yīng)并非特異

5、發(fā)生于小兒。5. 1991年Schaad等6報道,給5例成人和13例小兒口服環(huán)丙沙星30 mg/ (kg.d)3個月，在治療前、結(jié)束時及結(jié)束后46個月，進行臨床、放射線及磁共振檢查，均未發(fā)現(xiàn)任何軟骨異常。6. Rubio7報道，給24例囊性纖維變性小兒患綠膿桿菌感染者口服環(huán)丙沙星40 mg/(kg.d)，平均療程30.5天，觀察39人次，僅1例在治療中出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，該患兒有間斷關(guān)節(jié)痛病史，治療結(jié)束后也恢復(fù)。7. 1992年Lang等8報道21例慢性化膿性中耳炎患兒（平均年齡4.3歲）口服環(huán)丙沙星30 mg/(kg.d)，平均用藥16.7天，隨訪15.4月，均未發(fā)現(xiàn)患兒有關(guān)節(jié)痛癥狀，生長發(fā)育也無異

6、常。8. 1995年Schaad等9報道，國際化療學會委員會認為過去10年來，許多小兒用氟喹諾酮類藥物（主要是環(huán)丙沙星），并未出現(xiàn)軟骨、關(guān)節(jié)損害的證據(jù)。9. 1999年汪復(fù)10報道，氟喹諾酮類藥物有較嚴重的關(guān)節(jié)病變，主要在年幼動物中出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨損害，但在人類應(yīng)用中并未得到證實。10. 1992年Schaad等11報道，2例713歲因患囊性纖維變性死亡的患兒，生前3年內(nèi)分別為10個月、9個月口服環(huán)丙沙星30 mg/(kg.d)，治療肺部綠膿桿菌感染，用藥期間無關(guān)節(jié)痛亦未見關(guān)節(jié)病變。死后對左膝關(guān)節(jié)做病理、光鏡、電鏡檢查，均未發(fā)現(xiàn)軟骨損害。從以上文獻可以看出，喹諾酮類藥物在兒科應(yīng)用多年來，未發(fā)現(xiàn)肯定

7、的軟骨、關(guān)節(jié)損害。但也有一些報道認為該類藥物并不是絕對安全。1987年Alfaham12報道，1例16歲女性患兒，口服環(huán)丙沙星75 mg，每日兩次，20天時，雙膝疼痛，站立不穩(wěn)、活動受限。體檢發(fā)現(xiàn)雙膝熱腫，一個關(guān)節(jié)有滲液，但停藥4天后癥狀好轉(zhuǎn)，14天后恢復(fù)正常。1989年P(guān)ertuiset等13報道，36例囊性纖維變性患者口服培氟沙星9290 mg/(kg.d)，其中9例1121歲患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)疼痛，部分伴關(guān)節(jié)腔積液，但停藥后，以上癥狀均消失。1991年Chysky等14報道，634例3天17歲患者口服環(huán)丙沙星 25 mg/(kg.d)，平均用藥27.8天，有8例自述關(guān)節(jié)疼痛，

8、但停藥后該癥狀消失，隔一段時間再口服用藥也未再出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛癥狀。1991年Schacht等15，對8 861例用過環(huán)丙沙星的患者進行調(diào)查，只有9例發(fā)生過關(guān)節(jié)疼痛；對垂危患兒使用喹諾酮類藥物時，治療效果良好，未見關(guān)節(jié)損害。國內(nèi)虞愛華等161999年報道，治療組413歲患兒7例（8例次），其中吡哌酸2例次，諾氟沙星6例次，療程214天，總劑量9003 000 mg，對照組7例4個月13歲患兒均為手術(shù)病例。光鏡下見軟骨細胞核固縮及胞漿空化率前者分別為21.6%、23.4%，后者分別為16.7%、19.1%，但P均>0.05。電鏡下，上述發(fā)現(xiàn)前者分別為27.3%、32.7%，后者分別為15.3%

9、、25.4%，但P均>0.05。研究者認為，治療組具有上述改變的軟骨細胞數(shù)稍多于對照組，差異雖無顯著性，但喹諾酮類藥物是否有促進軟骨細胞凋亡的作用，尚需進一步研究。（三）喹諾酮類藥物抗菌譜：該藥抗菌譜廣，對其他藥物耐藥的綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門菌等亦常有效，細菌對其產(chǎn)生突變耐藥的發(fā)生率低，無質(zhì)粒介導的耐藥性發(fā)生；大多系口服制劑，半衰期較長，服藥次數(shù)較少，使用方便；在體內(nèi)分布廣，組織體液內(nèi)藥物濃度高，且易透過血腦屏障，腦脊液中可達有效殺菌或抑菌水平；在兒科的應(yīng)用，可掌握以下原則。1. 只用于細菌（包括衣原體、支原體）感染，尤其適用于其他藥物治療無效時。2. 應(yīng)用于當藥物敏感試驗只對喹

10、諾酮類藥物敏感的細菌感染。3. 一般劑量為1020 mg/(kg.d)，特殊情況時可將劑量增加1倍。因Lumbiganon等17（1991年）Wessalowski等18（1993）報道，常規(guī)治療失敗后19例新生兒（14例敗血癥、5例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染），分離出的細菌有大腸桿菌、腸炎沙門菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌，使用環(huán)丙沙星1040 mg/(kg.d)，均取得細菌學上治愈，遠期隨訪5例中發(fā)現(xiàn)2例牙齒顏色發(fā)綠，但這2例患兒曾接受過多種藥物治療，不能肯定為喹諾酮類藥物所致。4. 一般療程為12周，必要時還可延長。1998年曲芬等19報道，孕婦口服環(huán)丙沙星后，環(huán)丙沙星在母血、羊水及臍血中濃度分別為1.

11、83、1.35及0.65 mg/L，而在胎兒每克軟骨組織中為1.11 g。胎兒軟骨結(jié)構(gòu)在光鏡下未見明顯改變，但超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)軟骨細胞水腫、退形性變，基質(zhì)丟失。故認為：喹諾酮類藥物能引起胎兒關(guān)節(jié)軟骨細胞不同程度損傷，孕婦應(yīng)盡快避免使用喹諾酮類藥物。 作者單位：重慶醫(yī)科大學兒科研究所400014參考文獻1Mayer DG. Overview of toxicological studies. Drugs, 1987, 34 Suppl: 150-153. 2虞愛華, 韓鐵增, 王景林, 等. 氟哌酸對兒童的安全性觀察. 中華兒科雜志, 1991, 21：223-224. 3虞愛華, 蘇淑慧, 韓

12、鐵增, 等. 氟哌酸對兒童關(guān)節(jié)的遠期影響. 中國抗生素雜志, 1996, 21：239-240. 4Schaad UB, Wedgwood KJ. Nalidixic acid in children :retrospective matched controlled study for cartilage toxicity. Infection, 1987, 15:161-168. 5Schaad UB, Wedgwood KJ. Antipseudomonas therapy in cystic fibrosis. Infect Dis, 1989, 8:858-859. 6Schaad

13、UB, Stoupic C, Wedgwood KJ, et al. Clinical radiologic and magnetic resonance monitoring for skeletal toxicity in pediatric patients with cystic fibrosis receiving a threemonth course of ciprofloxacin. Pediatr Infect Dis J, 1991, 10:723-729. 7Rubio TT. Ciprofloxacin in the treatment of pseudomonas i

14、nfection in children with cystic fibrosis. Diag Microbiol Infect Dis, 1990, 13:153-155. 8Lang R, Goshen S, Roas RA, et al. Oral ciprofloxacin in the management of chronic suppurative otitis media without cholesteatoma in children :preliminary experience in 21 children. Pediatr Infect Dis J, 1992, 11

15、:925-929. 9Schaad UB. Use of fluorquinolones in pediatrics:consensus report of an international society of chemotherapy commission. Pediatr Infect Dis J, 1995, 14:1-9. 10汪復(fù). 氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用進展. 中華內(nèi)科雜志, 1999, 38：65-67. 11Schaad UB, Sander E, Wedgwood J, et al. Worphologic studies for skeletal toxicity aft

16、er prolonged ciprofloxacin therpy in two juvenile cystic fibrosis patients. Pediatr Infect Dis J, 1999, 37:47-48. 12Alfaham M. Arthropath in a patient with cystic fibrosis taking ciprofloxacin. Br Med J, 1987, 295:698. 13Pertuiset E, Lenoir JM. Joint tolerance of pefloxacin and ofloxacin in children

17、 and adolescents with cystic fibrosis. Dev Phum Mal Ostecartic, 1989, 56:735-740. 14Chysky V, Kapila K, Hullman RU, et al. Safety of ciprofloxacin in children worldwide clinical experience based on compassionate use, emphasis on joint evaluation. Infection, 1991, 19:289-296. 15Schacht P, Arcieri G,

18、Branolte J, et al. Worldwide clinical data on efficacy and safety of ciprofloxacin. Infection, 1991, 16 Suppl: 29-43. 16虞愛華, 姜天俊, 梁彥杰, 等. 喹諾酮藥對兒童關(guān)節(jié)軟骨影響的初步研究. 中華兒科雜志, 1999, 37：47-48. 17Lumbiganon P, Pengsaa K, Sookpranee T. Ciprofloxacin in neonates and its possible adverse effect on the teeth. Pediatr Infect Dis J, 1991, 10:619-6