制藥制粒必讀(共12頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上制粒必讀（詳細(xì)的制粒技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)）一、制粒技術(shù)概念制粒（granulation)技術(shù)：是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料加工制成一定形狀與大小的粒狀物的技術(shù)。制粒的目的：改善流動性，便于分裝、壓片；防止各成分因粒度密度差異出現(xiàn)離析現(xiàn)象；防止粉塵飛揚(yáng)及器壁上的粘附；調(diào)整堆密度，改善溶解性能；改善片劑生產(chǎn)中壓力傳遞的均勻性；便于服用，方便攜帶，提高商品價值。制粒方法：濕法制粒、干法制粒、一步制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒應(yīng)用最多。 制粒技術(shù)的應(yīng)用：在固體制劑，特別在顆粒劑、片劑中應(yīng)用最為廣泛。 二、制粒方法（一）、濕法制粒濕法制粒：在藥物粉末中加入粘合劑

2、或潤濕劑先制成軟材，過篩而制成濕顆粒，濕顆粒干燥后再經(jīng)過整粒而得。濕法制成的顆粒具用表面改性較好、外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。濕法制粒機(jī)理：首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過程。1、制軟材：將按處方稱量好的原輔料細(xì)粉混勻，加入適量的潤濕劑或粘合劑混勻即成軟材。制軟材應(yīng)注意的問題（1）粘合劑的種類與用量要根據(jù)物料的性質(zhì)而定；（2）加入粘合劑的濃度與攪拌時間，要根椐不同品種靈活掌握；（3）

3、軟材質(zhì)量。由于原輔料的差異，很難定出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握，用手捏緊能成團(tuán)塊，手指輕壓又能散裂得開。（4）濕攪時間的長短對顆粒的軟材有很大關(guān)系，濕混合時間越長，則粘性越大，制成的顆粒就越硬。2、制濕顆粒：使軟材通過篩網(wǎng)而成顆 粒。顆粒由篩孔落下如成長條狀時，表明軟材過濕，濕合劑或潤濕劑過多。相反若軟材通過篩孔后呈粉狀，表明軟材過干，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。常用設(shè)備：搖擺式顆粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)篩網(wǎng)：有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不銹鋼、板塊四種篩網(wǎng)。3、濕顆粒干燥：過篩制得的濕顆粒應(yīng)立即干燥，以免結(jié)塊或受壓變形（可采用不銹鋼盤將制好的濕顆粒攤開放置并不時翻動以解決濕顆粒存放結(jié)塊及變形問題）。干燥溫度：由原料必性質(zhì)

4、而定，一般為50-60；一些對濕、熱穩(wěn)定的藥物，干燥溫度可適當(dāng)增高到80-100。干燥程度：通過測定含水量進(jìn)行控制。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過2%；片劑顆粒根據(jù)每一個具體品種的不同而保留適當(dāng)?shù)乃?，一般?%左右。干燥設(shè)備：常用的有箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸騰干燥、微波干燥或遠(yuǎn)紅外干燥等加熱干燥設(shè)備。4、整粒：濕顆粒干燥后需過篩整粒以將結(jié)成塊的粒破碎開，以達(dá)到顆粒劑的粒度要求或片劑的壓片要求。（1）顆粒劑：可用比制濕顆粒所用篩網(wǎng)目數(shù)小且在10目（1號篩）以內(nèi)的篩網(wǎng)，把不能通過篩孔的部分進(jìn)行適當(dāng)解碎，然后再按照粒度要求，按粒度規(guī)格的下限，過60目或80目（5號篩），進(jìn)行分級，取10-80目

5、之間的顆粒；（2）片劑：顆?？捎帽戎茲耦w粒所用篩網(wǎng)目數(shù)大的篩網(wǎng)。5、空白顆粒法：對濕、熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物，可將輔粒以及其它對濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆粒混合均勻。將僅用輔粒制成干顆粒，再將藥物與顆?；旌虾螅▔浩蚍盅b）的方法稱為空白顆粒法。（二）、一步制粒一步制粒：將原輔料混合，噴加粘合劑攪拌，使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之成粒，同時進(jìn)行干燥等操作步驟連在一起在一臺設(shè)備中完成故稱一步制粒法，又稱流化噴霧制粒。特點(diǎn)：在一臺設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥，還可包衣，操作簡單、節(jié)約時間、勞動強(qiáng)度低，制得的顆粒粒密度小、粒度均勻，流動性、壓縮成形性好，但顆粒強(qiáng)

6、度小。（三）、噴霧制粒法噴霧制粒：將原、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用泵通過高壓噴霧器噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球形干燥細(xì)顆粒的方法。特點(diǎn)：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比表面積大，熱風(fēng)溫度高，干燥速度非?？?，物粒的受熱時間極短，干燥物料的溫度相對較低，適合于熱敏性物料的處理。缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用高、能量消耗大、操作費(fèi)用高。近年來在抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的干燥中都利用了噴霧干燥制粒技術(shù)。常用設(shè)備：搖擺式顆粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)篩網(wǎng)：有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不銹鋼、板塊四種篩網(wǎng)。3、濕顆粒干

7、燥：過篩制得的濕顆粒應(yīng)立即干燥，以免結(jié)塊或受壓變形（可采用不銹鋼盤將制好的濕顆粒攤開放置并不時翻動以解決濕顆粒存放結(jié)塊及變形問題）。干燥溫度：由原料必性質(zhì)而定，一般為50-60；一些對濕、熱穩(wěn)定的藥物，干燥溫度可適當(dāng)增高到80-100。干燥程度：通過測定含水量進(jìn)行控制。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過2%；片劑顆粒根據(jù)每一個具體品種的不同而保留適當(dāng)?shù)乃郑话銥?%左右。干燥設(shè)備：常用的有箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸騰干燥、微波干燥或遠(yuǎn)紅外干燥等加熱干燥設(shè)備。4、整粒：濕顆粒干燥后需過篩整粒以將結(jié)成塊的粒破碎開，以達(dá)到顆粒劑的粒度要求或片劑的壓片要求。（1）顆粒劑：可用比制濕顆粒所用篩網(wǎng)目數(shù)小且

8、在10目（1號篩）以內(nèi)的篩網(wǎng)，把不能通過篩孔的部分進(jìn)行適當(dāng)解碎，然后再按照粒度要求，按粒度規(guī)格的下限，過60目或80目（5號篩），進(jìn)行分級，取10-80目之間的顆粒；（2）片劑：顆粒可用比制濕顆粒所用篩網(wǎng)目數(shù)大的篩網(wǎng)。5、空白顆粒法：對濕、熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物，可將輔粒以及其它對濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆粒混合均勻。將僅用輔粒制成干顆粒，再將藥物與顆?；旌虾螅▔浩蚍盅b）的方法稱為空白顆粒法。（二）、一步制粒一步制粒：將原輔料混合，噴加粘合劑攪拌，使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之成粒，同時進(jìn)行干燥等操作步驟連在一起在一臺設(shè)備中完成故稱一步制粒法，又稱流

9、化噴霧制粒。特點(diǎn)：在一臺設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥，還可包衣，操作簡單、節(jié)約時間、勞動強(qiáng)度低，制得的顆粒粒密度小、粒度均勻，流動性、壓縮成形性好，但顆粒強(qiáng)度小。（三）、噴霧制粒法噴霧制粒：將原、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用泵通過高壓噴霧器噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球形干燥細(xì)顆粒的方法。特點(diǎn)：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比表面積大，熱風(fēng)溫度高，干燥速度非?？欤锪５氖軣釙r間極短，干燥物料的溫度相對較低，適合于熱敏性物料的處理。缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用高、能量消耗大、操作費(fèi)用高。近年來在抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分散

10、體的研究以及中藥提取液的干燥中都利用了噴霧干燥制粒技術(shù)。四）、干法制粒干法制粒：將藥物粉末（必要時加入稀釋劑等）混勻后，用適宜的設(shè)備直接壓成塊，再破碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力?？煞譃橹貕悍ê蜐L壓法。重壓法：又稱大片法，系將固體粉末先在重型壓片機(jī)上壓成直徑為20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的顆粒。滾壓法：系利用滾壓機(jī)將藥物粉末滾壓成片狀物，通過顆粒機(jī)破碎成一定大小的顆粒。干法制粒特點(diǎn)：常用于熱敏性物料、遇水不穩(wěn)定的藥物及壓縮易成形的藥物，方法簡單、省工省時。但應(yīng)注意壓縮可能引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等。（五）、中藥制顆粒中藥制顆粒：一般多用濕法制粒1、藥材細(xì)

11、粉制粒：當(dāng)配方的劑量不大時，可將藥材磨成100目以上的細(xì)粉末，加入適宜的潤濕劑或粘合劑制軟材，過篩制粒。2、藥材稠浸膏與藥材細(xì)粉末混合制粒：將部分藥材制成稠浸膏，另一部分藥材磨成細(xì)粉末，兩者混合制成軟材，過篩制粒并干燥。本法可用藥材的稠膏代替粘合劑，有利于減少片積體積，應(yīng)用較多。如僅用稠膏為粘合劑時其粘結(jié)力不足時，可加入其它粘合劑。 3、干浸膏制粒：將配方中的藥材（除含揮發(fā)性成分的藥材外）均經(jīng)提取并制成干浸膏。將干浸膏碾碎成顆粒；或?qū)⒏山嗄コ杉?xì)粉末后再加入適宜的潤濕劑（如適宜濃度的乙醇）制成軟材后，制成顆粒。三、影響濕法制粒的因素1、原輔料性質(zhì)（1）粉末細(xì)、質(zhì)地疏松，干燥及粘性較差

12、，在水中溶解度?。贿x用粘性較強(qiáng)的粘合劑，且粘合劑的用量要多些。（2）在水中溶解度大，原輔料本身粘性較強(qiáng)；選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑，且粘合劑的用量相對要少些。（3）對濕敏感，易水解；不能選用水作為粘合劑的溶劑，選用無水乙醇或其它有機(jī)溶媒作粘合劑的溶劑。（4）對熱敏感，易分解；盡量不選用水作為粘合劑的溶劑，選用一定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑，以減少顆粒干燥的時間和降低干燥溫度。（5）對濕、熱穩(wěn)定；選用成本較低的水作為粘合劑的溶劑。2、潤濕劑和粘合劑潤濕劑（moistening agents）：使物料潤濕以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強(qiáng)，但可潤濕物料并誘發(fā)物料本

13、身的粘性，使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。如：蒸餾水、乙醇。粘合劑（adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮（PVP）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲纖維素鈉（CMC-Na）、糖漿等。（1）種類蒸餾水：水本身無粘性，當(dāng)物料中含有遇水能產(chǎn)生粘性的成分時，用蒸餾水潤濕即可誘發(fā)其粘性而制成適宜的顆粒。但用水作潤濕劑時，由于物料往往對水的吸收較快，較易發(fā)生濕潤不均勻的現(xiàn)象，且干燥溫度較高，故不耐熱、遇水易變質(zhì)或易溶于水的藥物不宜采用。最好采用低濃度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。乙醇：凡藥物本身有粘性，但遇水能引起變質(zhì)或潤濕后粘性過強(qiáng)

14、以致制粒困難，濕度不均、使干燥困難或制成的顆粒干后變硬，以及其壓制的片劑不易崩解等，可選用適宜濃度的乙醇作潤濕劑。乙醇濃度視藥物的性質(zhì)和環(huán)境溫度而定，一般為30%-70%或更濃。且隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，從一定程度上說，乙醇是一種分散劑，降低顆粒之間的粘性，使粘性過強(qiáng)的物料容易成粒。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性的團(tuán)塊。聚維酮（PVP）：白色或乳白色粉末，無毒，熔點(diǎn)較高，對熱穩(wěn)定（150變色），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體，為良好的粘合劑。 PVP有不同規(guī)格型號，常用PVPK30作粘合劑。 PVP水溶液、醇溶液或固體粉

15、末都可應(yīng)用。 PVP干粉還可用作直接壓片的干燥粘合劑。 PVP3%-15%（常用35%）的乙醇溶液常用于對水敏感的藥物制粒，制成的顆?？蓧盒院??？捎糜谀切┛蓧盒院懿畹乃幬?，但應(yīng)注意：這些粘合劑粘性很大，制成的片劑較硬，稍稍過量就會造成片劑的崩解超限。 PVP也是咀嚼片的優(yōu)良粘合劑。 PVPK30在阿奇霉素顆粒劑中用作制粒的粘合劑，其濃度為5%。羥丙甲纖維素（hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC）為白色粉末，無臭無味，對光、熱、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，是一種最為常用的薄膜衣材料，能溶于水及部分極性有機(jī)溶劑，在冷水中能溶脹形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10

16、%80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。制備HPMC水溶液時，最好先將HPMC加入到總體積1/51/3的熱水（80 90 ）中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。HPMC作為粘合劑，常用濃度為2%-5%。HPMC作為粘合劑的特點(diǎn)是崩解迅速、溶出速率快。糖漿：蔗糖的水溶液，其粘性較強(qiáng)，適用于質(zhì)地疏松、彈性較強(qiáng)的植物性藥物及質(zhì)地疏松和易失結(jié)晶水的化學(xué)藥物，常用其50%-70%（g/g）的水溶液。 當(dāng)蔗糖濃度高達(dá)70% （g/g）時，在室溫時已是過飽和溶液，只能在熱時使用，否則易析出結(jié)晶。強(qiáng)酸或強(qiáng)堿性藥物能引起蔗糖的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生引濕性，不利于壓片，故制顆粒時不宜采用。糖粉

17、為干燥粘合劑。蔗糖有一定的吸濕性，其吸濕性與純度有關(guān)，純度差的吸濕性更強(qiáng)。有時與淀粉漿合用以增強(qiáng)粘合力，有時也用蔗糖粉末與原料混合后再加水潤濕制粒。羧甲纖維素鈉（carboxymethycellulose sodium CMC-Na） 是纖維素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶媒；溶于水時，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到內(nèi)部而成為透明的溶液，但需要的時間較長，最好在初步膨化和溶脹后加熱至60 70 ，可大大加快其溶解過程。常用濃度為1%-2%。在藥劑中應(yīng)用最多的是取代度等于0.7的產(chǎn)品，可溶于60%的乙醇液。淀粉漿：俗稱淀粉糊，適合作對濕熱穩(wěn)定的藥物的粘合劑，一般濃度為5%-30

18、%，10%為最常用。制法有兩種：沖漿法、煮漿法。沖漿法：系將淀粉先加少量（1-1.5倍）冷水，攪拌，再沖入全量的沸水，不斷攪拌至成半透明糊狀。此法操作方便，適于大量生產(chǎn)。煮漿法：向淀粉中徐徐加入全量冷水?dāng)噭蚝蠹訜岵⒉粩鄶嚢柚梁隣罴吹?。此法不宜用直火加熱，以免底部焦化混入黑點(diǎn)影響外觀。此法在生產(chǎn)中已少用。淀粉漿能均勻地潤濕物料，不易出現(xiàn)局部過濕的現(xiàn)象，且有良好的粘合作用，是應(yīng)用較廣泛的粘合劑。玉米淀粉完全“糊化”（糊化是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現(xiàn)象）的溫度是77 。膠漿：常用10%-20%的明膠溶液和10%-25%的阿拉伯膠溶液等。適用于容易松散及不能用淀粉漿制粒的藥物。其他纖維素衍生物甲基

19、纖維素（MC）：可溶于水，成為粘稠性較強(qiáng)的膠漿。但應(yīng)注意：當(dāng)蔗糖或電解質(zhì)達(dá)一定濃度時本品會析出沉淀。乙基纖維素（EC）：溶于乙醇中，主要用作緩釋制劑的粘合劑，常用的濃度為2%-10%?？捎闷湟掖既芤鹤鳛閷λ舾械乃幬锏恼澈蟿珣?yīng)注意本品的粘性較強(qiáng)且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。羧丙基纖維素（ hydroxypropyl cellulose HPC）是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%77.5%（含7%19%的為低取代羥丙基纖維素L-HPC，常作崩解劑）。白色粉末，易溶于冷水，加熱至50 發(fā)生膠化或溶脹現(xiàn)象；可溶

20、于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中。 本品可作濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。（2）粘合劑的選擇與哪些因素有關(guān)與原輔料本身的性質(zhì)有關(guān)：如原料粉末細(xì)，質(zhì)地疏松，在水中溶解度小，原料本身粘性差，粘合劑的用量要多些。反之，用量少些。對濕熱不穩(wěn)定的藥物，考慮粘合劑及粘合劑的溶媒。選用無水、干燥溫度低的粘合劑及其溶媒。與混合時間有關(guān)：在制軟材時混合時間起長，軟材的粘性起大，制出的顆粒起硬。與粘合劑濃度有關(guān)：在其它工藝條件不變的情況下，粘合劑濃度越大制出的顆粒越硬。當(dāng)輔料在處方中的用量占80%以上時，在不影響主藥性質(zhì)的前提下，應(yīng)重點(diǎn)考慮輔料的特性來選用粘合劑。如用蔗糖作輔料，其用量達(dá)

21、到80%以上時，就要考慮到“蔗糖遇水粘性變較強(qiáng)”的特性，選用非水溶媒來溶解粘合劑（只溶于水不溶于有機(jī)溶媒的粘合劑就不適用） ，降低顆粒之間的粘性，相對增強(qiáng)顆粒內(nèi)部人的粘性。舉例：阿奇霉素顆粒劑：處方中蔗糖的比例超過80%，用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的效果好，前者一次性成?？蛇_(dá)90%，后者一次性成粒只有50%。同一粘合劑，選用不同溶媒時其粘性和制粒效果不一樣。對于粘性過強(qiáng)的物料，可采用“先加乙醇潤濕分散、再加粘合劑”的方法使制粒時成粒效果更好。如：在再林顆粒劑、阿奇霉素顆粒中就采用此方法，效果較好。根據(jù)原輔料性質(zhì)，可采用

22、兩種粘合劑制粒。如：在再林顆粒劑中采用“先加乙醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、最后加糖漿”進(jìn)行制粒。3、制粒攪切時間：制軟材時攪切時間應(yīng)適度掌握，一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握，用手捏緊能成團(tuán)塊而不粘手，手指輕壓又能散裂得開。攪切時間長，粘性過強(qiáng)，制粒困難；攪切時間短，粘性不強(qiáng)，成粒性不好。4、篩網(wǎng)（1） 尼龍絲篩網(wǎng)：不影響藥物的穩(wěn)定性、有彈性，適用于“濕而不太粘但成粒好”的軟材制顆粒。當(dāng)軟材較粘時，過篩慢，軟材經(jīng)反復(fù)搓、拌，制成的顆粒的硬度較大，尼龍篩網(wǎng)易斷。（2）鍍鋅鐵絲篩網(wǎng)：可用于較粘的軟材制顆粒，但易有金屬屑（斷的鐵絲）帶入顆粒，還可能影響某些藥物的穩(wěn)定性。可在設(shè)備的關(guān)鍵位置加裝磁鐵吸附斷的鐵絲，

23、效果也不錯。（3）不銹鋼篩網(wǎng)：質(zhì)量好的純的不銹鋼篩網(wǎng)制粒效果較好，但易有斷的不銹鋼絲帶入顆粒，且不能用磁鐵吸附。（4）板塊篩網(wǎng)：可解決有金屬屑帶入顆粒的問題，但價格貴、制顆速度慢。采用搖擺式顆粒機(jī)制濕顆粒時，篩網(wǎng)安裝的松緊程度對顆粒質(zhì)量有什么影響？如果制粒時篩網(wǎng)安裝的比較松，滾筒往復(fù)轉(zhuǎn)動攪拌揉動時，可增加軟材的粘性、制得的濕顆粒粗而緊。反之，制得的顆粒細(xì)而松。所以在生產(chǎn)中安裝篩網(wǎng)的松緊要適度。5、干燥及干燥設(shè)備干燥是通過氣化，使?jié)裎锪现兴莩サ倪^程。（1）濕顆粒的干燥過程：系指水份從濕物料內(nèi)部借擴(kuò)散作用達(dá)到表面，使物料表面受熱氣化、蒸發(fā)。表面水份蒸發(fā)后，內(nèi)部水份通過顆粒內(nèi)部的濕度差向表面擴(kuò)散

24、，繼續(xù)在表面蒸發(fā)，以達(dá)到干燥的目的。（2）濕顆粒在干燥過程中應(yīng)注意的問題A、濕顆粒應(yīng)盡快干燥，否則，易造成濕顆粒變形，結(jié)塊或變質(zhì)。B、以稀醇制粒并易水解的藥物，更應(yīng)盡快干燥。因放久后醇揮發(fā)、水份相應(yīng)增高，使藥物水解加速。C、嚴(yán)格控制顆粒的干燥速度。干燥速度取決于外界條件及顆粒內(nèi)部液體向表面擴(kuò)散的難易。外界條件有空氣的濕度、溫度、流動情況及物料的分散程度。D、干燥過程中溫度應(yīng)逐漸升高，否則顆粒表面干燥后結(jié)成一層硬膜，而影響內(nèi)部水分的蒸發(fā)。E、如顆粒中含有糖粉和淀粉，溫度突然升高可使糖熔化、淀粉糊化影響片劑的崩解。（3）干燥設(shè)備A、廂式干燥器：在干燥器內(nèi)設(shè)置多層支架，在支架上放置物料盤，空氣經(jīng)預(yù)熱

25、器加熱后進(jìn)入干燥室內(nèi)，以水平方向通過物料表面進(jìn)行干燥。特點(diǎn)：設(shè)備簡單，適應(yīng)性強(qiáng)，但勞動強(qiáng)度高，干燥速度慢，熱量消耗大。B、噴霧干燥器：設(shè)備構(gòu)造與操作噴霧制粒相同。蒸發(fā)面積大，干燥時間非常短，對熱敏性物料非常適合。干燥制品多為松脆的空心顆粒，溶解性好。C、流化床干燥器：使熱空氣自下而上通過松散的粒狀或粉狀物料層形成流化狀態(tài)而進(jìn)行干燥，也叫沸騰干燥器。特點(diǎn)：構(gòu)造簡單，操作方便，顆粒與熱氣流相對運(yùn)動激烈，接觸面積大，干燥速度快，適宜于熱敏性物料。立式流化床干燥器適用于片劑顆粒的干燥，相對細(xì)粉多些，壓片效果好。臥式流化床干燥器適用于顆粒劑顆粒的干燥，效果好。四、制粒技術(shù)在制藥生產(chǎn)中的應(yīng)用1、制粒技術(shù)在

26、顆粒劑的應(yīng)用顆粒劑（granules）系指藥物與適宜的輔料制成的干燥顆粒狀制劑。粒度 2005版中國藥典對顆粒劑的粒度有明確的規(guī)定：不能過1號篩和能過5號篩的顆粒及粉末的重量不得過總重量的15%（一般內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為10%）。凡屬顆粒劑都要進(jìn)行制粒，且一次性制粒合格率要求高，要綜合考慮各方面因素，并通過試驗(yàn)確定制粒處方。常見的顆粒劑：阿奇霉素顆粒劑、阿莫西林顆粒劑等。2、制粒技術(shù)在片劑中的應(yīng)用通常片劑的制備包括直接壓片和制粒壓片兩種方法，濕法制粒壓片應(yīng)用最廣。濕法制粒壓片，適用于對濕熱穩(wěn)定的藥物。片劑制備過程中的問題分析松片1 原輔料原輔料的脆性大、可塑性差、彈性大。如中藥粉末片潤滑劑用量

27、過大，或潤滑劑質(zhì)重、不夠細(xì)。潤滑劑用量不足，顆粒流動性不好，填充量偏低原料中含有較多的脂肪油、揮發(fā)油粉末直接壓片原料中的結(jié)晶水失去過多2 工藝制粒時，攪拌時間不足，軟材不夠濕潤粘合劑選擇不當(dāng)粘合劑濃度偏低或用量不足淀粉漿粘合力不夠，如未沖熟或過熟篩網(wǎng)過稀或安裝過緊顆粒水分過高或過低各種原因?qū)е碌念w粒疏松 3 設(shè)備上沖下降不到位或下沖上升不到位，原因有二：沖頭與?？组g隙太大，大量細(xì)粉漏下，吸濕后造成垢沖；沖模清潔、潤滑不夠上下沖長短不齊，短沖壓力不足壓力不夠；調(diào)壓器未鎖緊；下壓輪下移車速過快，壓縮時間過短，或顆粒來不及填滿漏斗、花盤堵塞或其中顆粒架橋，顆粒流動不暢。

28、堵塞原因：漏斗口子太小，顆粒中有異物（布片、大塊顆粒、片子、油粉團(tuán)）；架橋原因：顆粒偏濕、滑料太少、細(xì)粉過多等。4 環(huán)境與貯存貯存時間過久，露置空氣中，片劑吸水膨脹5 其他壓輪部分磨損或斷續(xù)磨損，壓片時部分壓力減小換品種后未調(diào)整壓力裂片一、手動壓片速度慢，物料有充分的彈性恢復(fù)時間，例如：物料吸附的空氣可以順利排出，物料中彈性成分的應(yīng)力不會突然集中釋放；二、機(jī)動壓片時，第一，物料在壓縮過程要產(chǎn)熱，壓片機(jī)模具及機(jī)體產(chǎn)熱后，物料吸附的空氣比冷機(jī)時膨脹大。第二，產(chǎn)生的靜電積聚，又沒有及時導(dǎo)走，粉體因靜電同性相斥。這樣可能開始機(jī)動壓片不裂片，打了一會就出現(xiàn)裂片。發(fā)生裂片的原因傳統(tǒng)的解

29、釋使顆粒中的細(xì)粉過多，壓縮前顆?？紫吨杏锌諝猓捎趬嚎s速度較快，又因沖和?？妆陂g的間隙很小，壓縮過程中空氣不能順利排出，被封閉于片內(nèi)的空隙內(nèi)，當(dāng)壓力解除后，空氣膨脹而發(fā)生裂片。但這只是裂片的其中一個因素。手動壓片時，速度較慢，相當(dāng)是有一個預(yù)壓的過程使空氣易于排出，而電動壓片速度非?？?，空氣不能溢出，導(dǎo)致裂片。另外一個原因是顆粒的壓縮行為不適合，是由于顆粒有較強(qiáng)的彈性，壓成的藥片的彈性復(fù)原率高，也可能是壓力分布不均勻等引起。物料產(chǎn)生變形的趨勢與受壓時間有關(guān)，所以電動時容易產(chǎn)生裂片。1 原輔料處方中纖維性成分過多，物料彈性大原料中含油性成分，減弱了顆粒之間的粘合力原料的結(jié)晶形態(tài)：立方晶系

30、的結(jié)晶易于直接壓片；鱗片狀、針狀結(jié)晶直接壓片時，容易呈層狀排列，壓成片劑時，易分層裂片片劑中含泡騰性輔料，吸濕后泡騰，有氣體逸出疏水性潤滑劑用量過多2 工藝顆粒過于，結(jié)實(shí)、堅(jiān)硬顆粒中細(xì)粉過少或過多顆粒水分偏高，因粘沖引起裂片或腰裂粘合劑品種不合適粘合劑用量太少或濃度過低制備的顆粒過于疏松3 設(shè)備車速過快：壓片時空氣來不及排出，壓縮時間過短、解壓過快壓力過大，物料彈性復(fù)原率增高調(diào)壓器未鎖緊，造成壓力增大壓力分布不均勻，上部片子首先脫離?？椎氖`，易于頂裂沖頭安裝不直；模圈安裝不平，偏向一邊，壓力一邊大，一邊小上沖或下沖卷邊，壓片時拉脫一邊兒裂片上下沖長短不齊，長沖壓力過大而裂

31、片貯存過程中，片劑吸水膨脹（或崩解）而裂片粘沖1 原輔料原輔料本身粘性過大或吸潮，如檸檬酸原輔料在壓片時熔融而粘沖輔料選擇不合適2 工藝顆粒干燥不夠或吸潮潤滑劑用量不夠或混合不均勻潤滑劑混合均勻后，因振動而分層顆粒干濕不均3 設(shè)備沖模表面粗糙或生銹沖模表面未清理干凈沖頭有卷邊或破裂沖頭刻字太深，筆劃復(fù)雜，壁畫未成圓鈍形而有棱角沖頭凹度太深，片子頂部容易粘沖4 環(huán)境空氣濕度太高，特別是在壓泡騰片時，應(yīng)嚴(yán)格控制環(huán)境的濕度缺角1 工藝片子硬度過大，缺乏韌性，受撞擊而缺角2 設(shè)備中模部分損壞上下沖與中模不吻合，打出飛邊，振搖后產(chǎn)生缺角上下沖因

32、故損壞，壓出的片子突出一塊，轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，突出部分?jǐn)嗔衙撀湎聸_升降調(diào)整未調(diào)整好，出片時，下沖上升不到位花盤片子擋片板安裝偏高，將片子咬缺花盤片子擋片板安裝不當(dāng)，移前了，片子還沒有完全推出來，撞缺3 其他異形片的棱角相對尖銳部位用大桶接片，片子落下距離過高毛邊或飛邊1 工藝顆粒水分偏高或吸潮潤滑劑選擇不當(dāng)或用量太少或?yàn)榛靹驖櫥瑒┵|(zhì)量不佳：粒粗或受潮細(xì)粉過多，如壓異煙肼片時，顆粒中細(xì)粉超過48%，就會產(chǎn)生毛邊整粒時，加入的揮發(fā)油過多，或吸油劑選擇不當(dāng)，混合不勻，壓片時容易被擠壓成飛邊2 設(shè)備沖頭與模圈空隙過大，密封不嚴(yán)，細(xì)粉落入孔隙被擠壓成飛邊疊片粘沖或上沖卷邊，第一次

33、壓制的片子與第二次的片子壓在一起崩解遲緩1 原輔料原輔料粘性過強(qiáng)，或疏水性過強(qiáng)處方中水溶性成分遇水溶脹，產(chǎn)生極強(qiáng)粘性，阻礙水分進(jìn)一步進(jìn)入中藥片劑中含油脂類、樹脂類、粘液質(zhì)、浸膏成分原料熔點(diǎn)低，壓片時呈熔融狀態(tài)，片劑硬度過高疏水性潤滑劑用量過大崩解劑選擇不當(dāng)2 工藝粘合劑濃度過高、粘性過強(qiáng)粘合劑用量過大、攪拌時間過長，制得的顆粒過于結(jié)實(shí)。如：用搖擺擠出法制粒時，擠出的顆粒呈長條狀顆粒干燥不夠或吸潮，顆粒粘性高崩解劑加入方法不當(dāng)、用量不足或干燥不夠。崩解劑吸潮后，崩解效能下降疏水性潤滑劑用量過大，攪拌強(qiáng)度過大或攪拌時間過長。如：氯化鈉結(jié)晶中加入0.5%的硬脂酸鎂，混合2分鐘，壓

34、成片劑，崩解時間5分鐘；混合2.5分鐘，壓成片劑，崩解時間8分鐘；混合25分鐘，壓成片劑，崩解時間17.8分鐘壓片時，壓力過大，片子的硬度過高包衣片包衣過厚；包衣材料選擇不當(dāng)，介質(zhì)不易滲透3 環(huán)境與貯存部分片劑在高溫或高濕環(huán)境中，存放久了，崩解時間延長4 特殊原因有些成分因故發(fā)生轉(zhuǎn)化，粘性增強(qiáng)，片子硬度增大溶出度不合格崩解是溶出的前提，崩解遲緩?fù)鶗?dǎo)致溶出遲緩，崩解遲緩的原因上面已敘述，不再重復(fù)，下面補(bǔ)充幾點(diǎn)。原輔料強(qiáng)烈的疏水性，或原輔料遇水后，產(chǎn)生極大粘性，阻礙了藥物的擴(kuò)散與溶出原料的粒徑過大；也有些原料的粒徑過小，導(dǎo)致整個片子的疏水性增強(qiáng)，也可使溶出減緩促進(jìn)溶出的輔料

35、選擇不當(dāng)藥物與輔料的混合方法不當(dāng)藥物被輔料強(qiáng)烈吸附，且不易解吸附薄膜衣片的包衣材料選擇不當(dāng)，或衣層過厚腸溶衣片的包衣材料選擇不當(dāng)或衣層過厚，會導(dǎo)致釋放度不合格片重差異過大1 原輔料粉末直接壓片時，粉末流動性差；原輔料混合不均勻，或雖混合均勻，但因不同物料的堆密度差異，在流動過程中分層2 工藝顆粒粗細(xì)懸殊，細(xì)粉多，片重大，細(xì)粉少，片重輕顆粒流速不均一細(xì)粉太少，不能及時填充顆粒間的空隙整粒時，外加原輔料粉末過多顆粒形狀不圓整或畸形或顆粒間架橋，造成顆粒流動性差某些片劑分別制粒，臨壓前混合，因顆粒的堆密度不同易分層3 操作向料斗中加顆粒，隨意性大，忽多忽少，或兩邊的料斗中顆粒量不一致4 設(shè)備模孔有差異；或規(guī)格直徑相近的沖?；煜茨芗皶r發(fā)現(xiàn)下沖長短不齊；下沖下降不靈活，填充量有時多有時少重量調(diào)節(jié)器有缺陷花盤堵塞；雙軌道壓片機(jī)壓片時，一邊堵塞，另一邊未堵車速過快，也可導(dǎo)致片重差異增大5 其他原因三班對片重控制不一致混批片劑中某些成分揮發(fā)含量均勻度不合格粉末壓片時，原輔料在振動中分層片重差異不合格混合不均勻。影響混合均勻性的因素有：處方中組份比例；原輔料的粒徑及形態(tài)；顆粒的粒徑及形態(tài)；原輔料的堆密度差異；顆粒的堆密度差異；原輔料或顆粒吸潮在干燥或貯存過程中，可溶性的藥物成分發(fā)生遷移藥物成分具有揮發(fā)性空白顆粒的孔