淺論經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)填充材料研究進(jìn)展

1、淺論經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)填充材料研究進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  椎體后凸成形術(shù) 填充材料 研究進(jìn)展經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty，PKP)是在經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)脊柱外科微創(chuàng)新技術(shù)，其基本原理是先在椎體內(nèi)置入一個(gè)可膨脹性球囊(inflatable bone tamp，IBT)，通過球囊的擴(kuò)張?jiān)谧刁w內(nèi)形成一個(gè)空腔，再注入填充材料，從而糾正畸形，達(dá)到對(duì)一些骨質(zhì)疏松或腫瘤等導(dǎo)致的椎體壓縮

2、性骨折(vertebral compression fractures，VCFs)的治療目的。PKP于1998年取得FDA的批準(zhǔn)開始應(yīng)用于臨床，我國也于近年開展了這項(xiàng)技術(shù)，獲得了顯著的療效。但是，術(shù)中所用的填充材料仍有一些不足之處，直接導(dǎo)致了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和手術(shù)療效的降低，這激發(fā)了人們對(duì)理想的填充材料進(jìn)行探索。理想的用于PKP的填充材料應(yīng)具備以下特點(diǎn)1：(1)良好的顯影能力;(2)調(diào)制簡(jiǎn)便，易于注射;(3)適宜的聚合溫度;(4)610 min的操作時(shí)間，15 min左右的凝固時(shí)間;(5)良好的生物力學(xué)特性;(6)無毒;(7)極好的骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性;(8)適宜的重吸收率;(9)良好的生物相容

3、性及生物活性;(10)合理的價(jià)格;另外，填充材料應(yīng)該適于作為一些藥物以及生物活性因子的載體，且具有緩釋的作用。目前，已經(jīng)使用的填充材料沒有一種能完全滿足PKP的要求或被FDA批準(zhǔn)可以在PKP中使用，而需行PKP的患者卻日益增多，因此問題十分嚴(yán)峻。本文擬對(duì)臨床已經(jīng)使用及臨床適用的填充材料研究進(jìn)展予以總結(jié)。1 生物惰性材料以應(yīng)用最早且最廣泛的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)骨水泥為代表。PMMA是一種合成樹酯，分子量大，是由甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate，MMA)單體通過聚合反應(yīng)生成的高分子有機(jī)化合物。PMMA聚合后能自行凝結(jié),其彈性

4、模量介于松質(zhì)骨和金屬之間,常用來固定關(guān)節(jié)置換術(shù)中的金屬或塑料組件。PMMA有許多優(yōu)點(diǎn)，包括：調(diào)制簡(jiǎn)便，價(jià)格便宜，生物力學(xué)性能良好。但是，缺陷也是不容忽視的，比如，不能在體內(nèi)生物降解，沒有整合到周圍骨質(zhì)的潛在性，沒有直接的骨附著，聚合溫度高，潛在的單體毒性作用，需要加入助顯劑等，嚴(yán)重制約著其更廣泛的應(yīng)用。盡管在一些關(guān)于PVP和PKP的報(bào)道中已經(jīng)顯示了好的臨床結(jié)果2,3，但仍不清楚應(yīng)用PMMA后的疼痛緩解機(jī)制，可能與以下因素有關(guān)：骨水泥注入后提高了脊柱的生物力學(xué)性能，使椎體的顯微骨折得到固定，從而減少對(duì)痛覺神經(jīng)末梢的刺激;PMMA 聚合產(chǎn)生的高熱以及本身的化學(xué)特性可破壞椎體的感覺神經(jīng)末梢。關(guān)于PM

5、MA的骨熱壞死效應(yīng)仍是個(gè)假說，到目前為止，還沒有明顯的證據(jù)支持這一點(diǎn)5,6。有學(xué)者在針對(duì)狒狒的椎體增強(qiáng)術(shù)的研究中，注意到PVP和PKP后的椎體中存在一些壞死的骨碎片。但并不清楚這種壞死是否是源于PMMA的聚合過程E4-10。PKP通常是在影像監(jiān)視下進(jìn)行的，所以填充材料必須是輻射不透性的，這樣就可以追蹤填充材料的蹤跡，檢測(cè)并避免填充材料滲漏所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)或其他組織的損傷。由于PMMA本身顯影差，故經(jīng)常添加BaSO4作為助顯劑。單純骨水泥(Simplex P)本身就包含了質(zhì)量百分比為10%的BaSO4，這一比重應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)節(jié)重建效果良好，但對(duì)于影像導(dǎo)引的椎體增強(qiáng)術(shù)還不夠，于是國外學(xué)者便自行在骨

6、水泥中添加此類材料中研究較多的有磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement,CPC)、硫酸鈣骨水泥(calcium sulfate cement,CSC)、天然珊瑚骨替代物以及生物陶瓷等。2.1 CPCCPC又稱羥基磷灰石骨水泥(hydroxyapatite cement,HAC)，是一種新型的自固型骨水泥。其組成包括固相和液相，固相主要由磷酸鈣鹽，如磷酸四鈣、磷酸三鈣、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等之中的至少兩種組成，還可以有氟化物、半水硫酸鈣等;液相可以是蒸餾水、稀酸、血清、血液等。不同的磷酸鹽在液相中發(fā)生反應(yīng)，其最終產(chǎn)物也是唯一的羥基磷灰石(HAP)，不會(huì)影

7、響血液中鈣、磷的水平。CPC的一個(gè)重要特點(diǎn)就是能夠自行固化，粉末與固化液調(diào)和成牙膏狀后，315 min內(nèi)凝結(jié)且與骨直接黏結(jié)，產(chǎn)品固化強(qiáng)度不低于35 MPa;其凝固過程不產(chǎn)熱，溫度適宜，避免了任何潛在的PMMA的熱損傷作用。更重要的是CPC與骨鹽成分完全一樣，其晶體結(jié)構(gòu)也與骨質(zhì)相同，生物相容性好，與宿主組織兼容，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能承受各種機(jī)械力，物理性能不因組織液侵蝕而改變，不引起炎癥反應(yīng)，無致癌，不引起過敏反應(yīng)。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類試點(diǎn)研究已經(jīng)顯示：CPC植入體內(nèi)后具有高度的骨傳導(dǎo)性，可緩慢降解吸收，逐漸被新骨取代，恢復(fù)椎體的骨量，即隨著時(shí)間的流逝經(jīng)歷著逐漸的重塑過程，這表現(xiàn)在骨水泥發(fā)生斷裂，隨

8、之有血管以及新生骨組織向水泥內(nèi)生長(zhǎng)。Belkoff等對(duì)CPC進(jìn)行了生物力學(xué)測(cè)試，認(rèn)為它具有與PMMA骨水泥相當(dāng)?shù)纳锪W(xué)性質(zhì)，同時(shí)他們認(rèn)為在CPC中加入一定比例的膠體分子如甲基纖維素等，可使其粘稠度明顯降低，并且保持良好的生物力學(xué)性質(zhì)。Tomita等10對(duì)離體的骨質(zhì)疏松椎體用PMMA或CPC的PKP后進(jìn)行了生物力學(xué)研究。對(duì)在三具女尸上獲得的24個(gè)椎體(T6-T9，L2-L5)進(jìn)行了模擬壓縮實(shí)驗(yàn)。椎體被分為兩組，分別是用CPC的PKP和用PMMA的PKP。測(cè)量處理前后的高度，修復(fù)后的椎體再壓縮，以測(cè)量處理后的強(qiáng)度和硬度。分析結(jié)果表明，用CPC的PKP在腰椎和胸椎上都恢復(fù)了強(qiáng)度。而用PMMA的PK

9、P，與最初的強(qiáng)度相比，在胸椎上顯示了明顯的處理后的強(qiáng)度增加。除了用PMMA行PKP的胸椎恢復(fù)了硬度之外，其余椎體的硬度與以前相比都有所降低。兩種骨水泥處理后的椎體在高度恢復(fù)的百分比上沒有明顯的區(qū)別。CPC雖具有以上眾多優(yōu)點(diǎn)，但顯影效果不甚理想，雖然其化學(xué)組成本身是輻射不透過的。所以仍然可能需要添加助顯劑來增加顯影。另外，CPC是否能真正提高椎體的強(qiáng)度和硬度仍有爭(zhēng)論，需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。還有，Belkoff等11提出疑問，CPC用于PKP 時(shí)的適應(yīng)癥是否與PMMA一致?因?yàn)镻MMA的單體毒性以及聚合時(shí)的熱效應(yīng)對(duì)腫瘤組織及感覺神經(jīng)末梢的損傷據(jù)推測(cè)正是PKP 的止痛機(jī)制之一，因此在針對(duì)不同原因引

10、起的VCFs行PKP 時(shí)，對(duì)于填充材料的選擇應(yīng)有所不同。2.2 CSCCSC即平時(shí)所說的石膏，作為骨移植替代物廣泛應(yīng)用于各個(gè)部位。Perry等12在一項(xiàng)對(duì)尸體VCFs的PKP研究中進(jìn)行了CSC的生物力學(xué)評(píng)估。研究顯示：CSC是無毒的，可注射性的，而且具有骨傳導(dǎo)性。與PMMA相比，CSC有著相當(dāng)?shù)膹?qiáng)度恢復(fù)，硬度恢復(fù)要低一些，但這更有利于減少相鄰椎體骨折的發(fā)生。Turner等13報(bào)道了他們將CSC應(yīng)用于犬的骨缺損修復(fù)的組織學(xué)分析。在這項(xiàng)研究中，依次拍攝了第2、6、13周的影像，顯示：在缺損周圍有團(tuán)塊狀硫酸鈣的再吸收。組織學(xué)上在13周時(shí)，所有用CSC治療的骨缺損均顯示出了新編織骨顯著的成骨細(xì)胞的邊緣

11、。高倍放大顯示：殘留的CSC混合于新長(zhǎng)出來的編織骨及其周邊區(qū)域，繼續(xù)提供骨傳導(dǎo)的支架作用。當(dāng)用作螺釘固定的時(shí)候，CSC也能增強(qiáng)拔出力14。盡管如此，CSC被很快重吸收15。另外，CPC和CSC與PMMA相比，粘滯度較低，價(jià)格相對(duì)較高。它們都是真正的水泥，在懸浮液中是以離子狀態(tài)存在的。當(dāng)它們?cè)谝粋€(gè)限制性的空間比如灌注管中被加壓的時(shí)候，會(huì)表現(xiàn)出搖溶的特性。當(dāng)懸浮液脫水，只留下固體成分的時(shí)候，它們是很難滲過骨間隙或通過注射管的。2.3 天然珊瑚骨替代物天然珊瑚骨替代物是由天然珊瑚制成的填充物，具有良好的可吸收性、骨傳導(dǎo)性以及生物相容性，并且能在6個(gè)月內(nèi)完全誘導(dǎo)骨的再生。它的顯影效果好，可簡(jiǎn)單地通過影

12、像學(xué)檢查對(duì)其降解作詳細(xì)的隨訪。Cunin等16將其注入羊椎體內(nèi)，結(jié)果表明顆粒狀的珊瑚能均勻填充椎體，觀察4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)它被完全吸收并被同量的骨組織取替，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)其中有大量可形成骨樣基質(zhì)的成骨細(xì)胞。但其可注射性和生物力學(xué)特性尚需進(jìn)一步研究。2.4 生物陶瓷生物陶瓷骨傳導(dǎo)性良好，在臨床應(yīng)用已久。Belkoff等111061-1064用一種玻璃陶瓷增強(qiáng)的基質(zhì)復(fù)合物orthocomp(orthovita，Malvern，PA)進(jìn)行了體外的生物力學(xué)評(píng)價(jià)。顯示orthocomp能明顯增加骨質(zhì)疏松椎體的強(qiáng)度，而且與PMMA相比能更好地恢復(fù)椎體的硬度。該材料不僅聚合放熱低，X線顯影清楚，而且生物相容性良好

13、。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，orthocomp在術(shù)后3個(gè)月即與宿主骨結(jié)合17。目前，生物陶瓷在臨床主要被應(yīng)用在骨缺損的修復(fù)以及關(guān)節(jié)假體的固定上，要將其用于PVP或PKP的填充材料，仍需進(jìn)行更為深入的研究。3 發(fā)展方向3.1 填充材料作為載體的研究隨著PKP的日趨完善，人們已經(jīng)不滿足于將填充材料簡(jiǎn)單地作為固定材料用于PKP，越來越多的學(xué)者希望填充材料能夠成為各種藥物以及生物活性因子的載體而得到更加廣泛的應(yīng)用，這也必將成為將來研究的熱點(diǎn)方向。選擇合適的載體與藥物或生物活性因子相復(fù)合，使載體不僅具有骨傳導(dǎo)性，而且具有骨誘導(dǎo)性，同時(shí)克服藥物或生物活性因子的抗原性，避免排異反應(yīng)，保證活性因子緩慢釋放，增加遠(yuǎn)期療效。

14、這方面目前研究較多的如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)。BMP是存在于人和動(dòng)物骨骼、牙齒等組織中的一種蛋白質(zhì)，能夠異位誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化為軟骨和骨細(xì)胞而形成新骨。單獨(dú)將BMP植入體內(nèi)易被血液沖刷掉而不能最大限度地發(fā)揮誘導(dǎo)成骨活性;同時(shí)，由于缺少載體的支架作用BMP也不易放置。CPC對(duì)蛋白具有很強(qiáng)的親合性，并有合適的三維立體幾何構(gòu)型，被寄希望于作為BMP的最適載體18。另外，CSC的聚合溫度較低，這使得它也有可能適于負(fù)載一些生物活性物質(zhì)，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)去測(cè)試它的生物吸收性以及與宿主骨細(xì)胞的相互作用。如何盡量減小藥物或活性因子等添加物對(duì)填充材料的理

15、化性能及生物性能的影響，甚至使添加物促進(jìn)填充材料的性能向更優(yōu)的方向發(fā)展，有待于進(jìn)行更為深入的研究。         3.2 原有材料的改進(jìn)和新材料的開發(fā)已經(jīng)應(yīng)用于PKP的填充材料，如PMMA、CPC、CSC等，都或多或少地存在著一些不足，不能充分滿足PKP的手術(shù)需要。如果能對(duì)原有材料的配方或調(diào)配比例作適當(dāng)變動(dòng)，或者將其中的兩種或三種按一定比例復(fù)合使用，則可能會(huì)彌補(bǔ)各自的不足，獲得更佳的材料性能，達(dá)到更好的臨床效果。需要進(jìn)一步的研究去解決這些問題。隨著材料科學(xué)和醫(yī)學(xué)科學(xué)的迅猛發(fā)展，新的生物材料也在不斷涌現(xiàn)。如玻璃基生

16、物活性骨水泥、注射性多孔碳酸化羥基磷灰石骨水泥、新型骨替代材料珍珠層等，不排除這些新材料應(yīng)用于PKP的可能性，但是，在真正應(yīng)用于臨床之前必須經(jīng)過充分的實(shí)驗(yàn)研究和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼撟C，以了解其長(zhǎng)期的生物學(xué)效應(yīng)。3.3 對(duì)PKP治療機(jī)制的研究PKP所用填充材料的發(fā)展欲取得重大突破，還需對(duì)PKP本身的治療機(jī)制做進(jìn)一步的研究，只有充分了解PKP對(duì)病變椎體加固及止痛的原理，才能針對(duì)需要研制出能夠滿足各種要求的而且最大程度具備理想材料各特點(diǎn)的新型生物活性材料?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Lewis G.Injectable bone cements for use in vertebroplasty and ky

17、phoplasty:state-of-the-art reviewJ.J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2006,76(2):456-468. Ledlie JT,Renfro M.Balloon kyphoplasty:one-year outcomes in vertebral body height restoration,chronic pain,and activity levelsJ. J Neurosurg,2003,98(1 Suppl):36-42. Lieberman IH,Dudeney S,Reinhardt MK,et al.Ini

18、tial outcome and efficacy of “kyphoplasty” in the treatment of painful osteoporotic vertebral compression fracturesJ.Spine,2001,26(14):1631-1638. Barr JD,Barr MS,Lemley TJ,et al.Percutaneous vertebroplasty for pain relief and spinal stabilizationJ.Spine,2000,25(8):923-928. Togawa D,Kovacic JJ, Bauer

19、 TW,et al.Radiographic and histologic findings of vertebral augmentation using polymethylmethacrylate in the primate spine: percutaneous vertebroplasty versus kyphoplastyJ.Spine,2006,31(1):E4-10. Togawa D,Bauer TW,Lieberman IH,et al.Histologic evaluation of human vertebral bodies after vertebral aug

20、mentation with polymethyl methacrylateJ.Spine,2003,28(14):1521-1527. Verlaan JJ,Oner FC,Slootweg PJ,et al.Histologic changes after vertebroplastyJ.J Bone Joint Surg Am,2004,86-A(6):1230-1238. Larsson S,Bauer TW.Use of injectable calcium phosphate cement for fracture fixation: a reviewJ.Clin Orthop R

21、elat Res,2002,(395):23-32. Belkoff SM,Maroney M,Fenton DC,et al.An in vitro biomechanical evaluation of bone cements used in percutaneous vertebroplastyJ. Bone,1999,25(2 Suppl):23S-26S.10 Tomita S,Molloy S,Jasper LE,et al.Biomechanical comparison of kyphoplasty with different bone cementsJ. Spine,20

22、04,29(11):1203-1207.11 Belkoff SM,Mathis JM,Erbe EM,et al.Biomechanical evaluation of a new bone cement for use in vertebroplastyJ. Spine,2000,25(9):1061-1064.12 Perry A,Mahar A,Massie J,et al.Biomechanical evaluation of kyphoplasty with calcium sulfate cement in a cadaveric osteoporotic vertebral compression fracture modelJ.Spine J,2005,5(5):489