PTEN信號途徑與腫瘤相關研究進展

1、PTEN信號途徑與腫瘤相關研究進展 11-03-21 15:29:00 編輯：studa20 作者：曾今誠，林觀平、周克元【摘要】 PTEN是一種抑癌基因表達蛋白，具有雙特異性磷酸酶活性，參與多種信號途徑的調節(jié)。PTEN活性的缺失與人類多種疾病相關，特別是在腫瘤的發(fā)生上極為常見。近年來，研究人員對PTEN的研究主要集中在自身的轉錄調控和不依賴于PIP3激酶的信號途徑上。本文就PTEN在信號途徑及其與腫瘤相關中的研究進行綜述。 【關鍵詞】 抑癌基因;PTEN;信號轉導;腫瘤;綜述文獻抑癌基因PTEN是1997年由三個研究小組對基因蛋白結構特征、基因在腫瘤中的突變及基因調節(jié)表達等領域研究中克隆得到

2、的，分別命名為第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(phosphatase and tensin homologue deleted chromatosome 10,PTEN)、多發(fā)性進展期癌突變基因(mutation in multiple advanced cancer,MMAC)和由TGF調節(jié)的、上皮細胞富含的磷酸酶基因(TGF regulated and epithelial cellriched phosphatase 1,Tepl)，現(xiàn)統(tǒng)稱PTEN基因1-3。細胞的信號轉導系統(tǒng)溝通著細胞內外以及細胞之間的聯(lián)系，控制著細胞內幾乎所有的生命活動。信號轉導過程的異常發(fā)生將會導致機體

3、的調節(jié)紊亂，影響細胞生長、分化、代謝等各項功能而造成機體疾病。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)參與信號轉導系統(tǒng)相關的蛋白是癌基因或抑癌基因的產物，它們的異常表達與某些疾病，特別是腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。迄今為止，已有大量研究證實：PTEN基因在多條信號通路的負調控中發(fā)揮重要作用，影響靶分子及其下游的信號級聯(lián)反應,調節(jié)細胞的多種生理活動。PTEN失活與多種腫瘤關系密切，本文就PTEN相關信號途徑及其在腫瘤中的相關研究作一綜述。1 PTEN信號通路及調節(jié)PTEN作為一種重要的抑癌基因表達蛋白，參與PTEN/PI3K/AKT、PTEN/FAK/P130cas、PTEN/ERK、p53/MDM2和FRAP/mTOR等

4、多條信號途徑的調控。PTEN參與的這些信號途徑在協(xié)調細胞周期進展、抑制癌細胞增值和轉移、控制細胞黏附及細胞凋亡等方面發(fā)揮著重要作用。1.1 PTEN/PI3K/AKT信號途徑磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/絲蘇氨酸激酶(AKT)信號途徑在細胞增殖和轉移、細胞周期調控及腫瘤血管生成等方面具有重要作用4。該通路受抑癌基因PTEN的調節(jié)，在攜帶野生型PTEN的靜止期細胞中，PTEN通過其脂質磷酸酶活性，逆轉PI3K的磷酸化作用，將磷脂酰肌醇3磷酸(PIP3)的磷酸基團移除，使之還原成磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2)，維持胞內低PIP3水平，從而抑制PI3K/AKT信號途徑5。Ahn等6發(fā)現(xiàn)泛素連接酶Ned

5、d4(neural precursor cell expressed, developmentally downregulated gene 4)抑制PTEN誘導的細胞凋亡的發(fā)生，反過來，PTEN又可通過PI3K/AKT途徑調節(jié)Nedd4的表達水平。Park等7在非小細胞肺癌細胞中證實：PTEN可以通過PI3K/PKB/p21/CDK1途徑調節(jié)AKT活性和誘導P21表達，促進細胞死亡和導致G2/M期過渡阻滯。Nemenoff等8利用一個剔除PTEN基因的模型對PI3K/AKT信號途徑的研究表明，PTEN可以作為病理性血管重構的抑制靶點。Chen等9在對肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，PTEN通過PTEN/P

6、I3K/AKT信號途徑上調MMP9表達，并參與肝癌細胞的侵襲和轉移。1.2 PTEN/FAK/P130cas信號途徑局灶黏附激酶(FAK)屬于非受體蛋白酪氨酸激酶，是整合素介導信號途徑中的重要分子，是細胞內多條信號途徑的交匯點。目前認為FAK的主要功能是控制細胞的黏附、運動和存活。FAKTyr397是PTEN與其直接作用的關鍵部位，PTEN可通過負向調控黏附過程和直接去磷酸化降低FAK及其下游P130cas酪氨酸磷酸化水平，從而降低腫瘤的黏附能力10。PTEN也可以通過FAK去磷酸化來抑制P13K的活性，從而抑制PI3K/AKT通路，調節(jié)腫瘤細胞的侵襲和轉移能力11。1.3 PTEN/ERK信

7、號途徑細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)是一種絲裂原活化蛋白，其參與的信號途徑是目前研究比較透徹的絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號途徑之一。ERK信號途徑在細胞轉化和調控中起重要作用，抑制ERK信號途徑，可以抑制細胞的生長、增殖和分化。PTEN能夠有選擇性地抑制ERK激活，從而對ERK信號途徑起負調節(jié)作用12。早期研究表明，PTEN能直接作用于SH2包含蛋白(SH2 containing protein，Shc)而使其去磷酸化，Shc的去磷酸化阻滯了Grb相關結合蛋白(Gab)的招募以及Gab與Shc的結合，從而終止了其下游ERK信號的傳導13。另外，PTEN還可以調節(jié)胰島素受體1(IRS1)的

8、磷酸化水平，影響IRS1/Grb2/SOS復合物的形成，下調MAPK的磷酸化，從而下調細胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表達，阻滯細胞周期進展和抑制細胞分化14。1.4 其它途徑原癌蛋白MDM2(murine double minute gene 2,MDM2)是PTEN/PI3K/AKT的下游分子，被AKT磷酸化后，由細胞質進入細胞核，與p53相互作用，抑制p53的轉錄激活15。PTEN通過抑制AKT，從而使MDM2在細胞質中降解，促進p53的轉錄活化16;同時p53與PTEN基因啟動子的結合位點結合，調節(jié)PTEN基因的轉錄17。P53/MDM2/PTEN形成相互作用網(wǎng)絡，協(xié)調相互間的

9、功能。哺乳動物雷帕霉素靶細胞分子(mammalian target of rapamycin,m TOR)是G1期細胞周期蛋白合成的重要調節(jié)分子。mTOR抑制物CCI779和PTEN均能抑制FRAP(FKBP rapamycin associated protein)/mTOR信號通路，影響核因子B(Nuclear factor kappa B, NFB)/抑制因子B(InhibitorB,IB)信號途徑的轉導18。Chow等1920在散發(fā)性胰腺癌中發(fā)現(xiàn)，TGF下調PTEN表達受蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)的介導，TGF/PKC/PTEN級聯(lián)途徑可能是胰腺癌細胞增值和

10、轉移的關鍵途徑。2 PTEN與腫瘤PTEN的缺失表達與多種疾病發(fā)生相關，特別是在腫瘤的發(fā)生上。在PTEN失活的腫瘤細胞中，其對腫瘤細胞的負調控作用受到抑制，從而促進腫瘤細胞生長增殖和浸潤轉移等。PTEN基因異常存在于膠質母細胞瘤、子宮內膜癌和前列腺癌等多種腫瘤中。早在1997年Li等1在對多種腫瘤進行PTEN基因突變檢測時發(fā)現(xiàn)，膠質母細胞株中PTEN基因突變率約占30%，而在前列腺癌細胞株中為100%;膠質母細胞原發(fā)瘤中PTEN突變率約占17%，而移植瘤中約為30%。此外，研究人員在膀胱癌、腎癌中也觀察到PTEN基因的相應突變及缺失。2.1 PTEN與婦科腫瘤子宮內膜癌是迄今為止發(fā)現(xiàn)的所有癌中

11、PTEN基因突變率最高的一種腫瘤，PTEN基因也是此類腫瘤中發(fā)現(xiàn)突變率最高的基因，其突變率為35%55%21。Amant等22采用PCRSSCP對21例癌肉瘤、21例平滑肌肉瘤及5例子宮內膜間質肉瘤的外顯子進行研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因突變與內膜樣癌型的子宮癌肉瘤發(fā)生有關，與子宮平滑肌肉瘤幾乎無關。抑癌基因PTEN突變是卵巢癌發(fā)生的早期事件已經獲得了廣泛的共識23。Lee等24對160例宮頸癌患者進行PTEN表達檢測時發(fā)現(xiàn)，宮頸癌的發(fā)生發(fā)展伴隨有PTEN表達的缺失，從正常的宮頸上皮組織到宮頸鱗癌組織，PTEN的表達缺失逐漸增加，認為PTEN表達的缺失也是宮頸癌發(fā)生的一個早期事件。2.2 PTEN與泌

12、尿系統(tǒng)腫瘤國內外相關研究發(fā)現(xiàn)，人類前列腺癌、腎癌、膀胱癌等泌尿系腫瘤中PTEN基因存在著不同程度的甲基化失活、等位基因缺失和基因突變。Cairns等25對80例前列腺癌患者進行PTEN基因丟失分析時，發(fā)現(xiàn)有32%(23例)患者在染色體10q23部位發(fā)生雜合子丟失(loss of heterozygosity，LOH)，并且PTEN基因丟失率隨腫瘤的分期、分級增加而相應增加，這種失活也與前列腺癌的發(fā)生相關。Brenner等26對腎癌中PTEN表達進行研究，發(fā)現(xiàn)腎細胞癌近端小管細胞PTEN的表達量比正常組織平均減少10%，但在高分化與低分化腫瘤中表達程度幾乎一致。近端小管上皮細胞是腎細胞癌的祖細胞

13、，說明PTEN表達的減少可作為早期腎細胞癌變的重要標志物。膀胱癌是泌尿科最常見的惡性腫瘤之一，Aveyard等27研究表明PTEN基因在膀胱癌中的缺失或失活與膀胱癌的級別關系密切。2.3 PTEN與消化道腫瘤Chang等28應用免疫組織化學法檢測了62例食管鱗癌組織中PTEN的表達水平，結果顯示，伴隨食管壁浸潤程度的增加，PTEN表達下調，腫瘤TNM分期、分化程度與PTEN表達呈負相關。最近Hildebrandt等29在對食管癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其患者化學放射療法的臨床結果與PTEN基因的遺傳突變密切相關，同時提出可以通過檢測患者的PTEN基因的遺傳突變狀況來選擇最佳的化學放射療法。PTEN缺失表達常在胃癌組織中發(fā)生，Tamura等30認為胃癌PTEN基因失活的一個主要原因是啟動子異常甲基化，并且在高分化胃癌中的檢出率明顯高于低分化胃癌。Wang等31對56例肝癌標本和6個肝癌細胞系的PTEN表達進行了檢測，結果顯示，