慢性乙型肝炎研究進(jìn)展

1、. 乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎（Hepatitis B)：由乙型肝炎病毒感染引起的以肝臟炎癥、壞死和纖維化等病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊∫倚透窝谆騂BsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，目前HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染. HBV感染呈世界性流行 每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC) 我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽(yáng)性率分別為4.51%和9.51% .全球全球HBVHBV感染分布圖感染分布圖HBsAg 陽(yáng)性率分布8% - 高 2-7% - 中 2% - 低.城

2、市兒童城市兒童城市城市3歲以上人群歲以上人群農(nóng)村兒童農(nóng)村兒童農(nóng)村農(nóng)村3歲以上人群歲以上人群資料來(lái)源：采用資料來(lái)源：采用2002年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查樣本開(kāi)展乙肝血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查樣本開(kāi)展乙肝血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果,數(shù)據(jù)尚未公布數(shù)據(jù)尚未公布 城鄉(xiāng)差異大，城市低于農(nóng)村城鄉(xiāng)差異大，城市低于農(nóng)村 兒童低于成人水平兒童低于成人水平. 血液傳播：輸血/血制品、靜脈吸毒、血液透析、護(hù)理病人/其他暴露于血液的人員 垂直傳播：圍生期母嬰傳播、母幼兒傳播 性傳播 經(jīng)皮膚或經(jīng)黏膜傳播：針刺意外、共用剃須刀、紋身、扎耳環(huán)孔、共用牙刷. HBVHBV并不經(jīng)口途徑傳播。依據(jù)是：并不經(jīng)口途徑傳播。依據(jù)是： HBVHBV不隨糞便排

3、出，除非有消化道出血者不隨糞便排出，除非有消化道出血者 試驗(yàn)證明：污染試驗(yàn)證明：污染HBsAgHBsAg陽(yáng)性血液的糞便保存數(shù)日后陽(yáng)性血液的糞便保存數(shù)日后HBsAgHBsAg即轉(zhuǎn)陰即轉(zhuǎn)陰 未見(jiàn)有經(jīng)水、食物污染而引起的乙肝暴發(fā)流行未見(jiàn)有經(jīng)水、食物污染而引起的乙肝暴發(fā)流行 蚊、臭蟲(chóng)等吸血昆蟲(chóng)在蚊、臭蟲(chóng)等吸血昆蟲(chóng)在HBVHBV傳播中的作用尚無(wú)確實(shí)的證據(jù)傳播中的作用尚無(wú)確實(shí)的證據(jù) 日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染HBVHBV .形態(tài)結(jié)構(gòu)：乙肝患者血清形態(tài)結(jié)構(gòu)：乙肝患者血清中發(fā)現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)3 3種相關(guān)顆粒種相關(guān)顆粒大球形顆粒：為完整的大球形顆粒：為完整的病毒顆粒，具傳染性病毒顆粒，

4、具傳染性（DANEDANE顆粒）顆粒）:DNA:DNA、逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶管形顆粒：管形顆粒： 小球形顆小球形顆粒串連成粒串連成 小球形顆粒：小球形顆粒：HBsAgHBsAg. 表面抗原表面抗原HBsAgHBsAg 核心抗原核心抗原HBcAgHBcAg e e抗原抗原HBeAgHBeAg. 存在于三型顆粒中存在于三型顆粒中 是是HBVHBV感染的主要標(biāo)志感染的主要標(biāo)志 分亞型（分亞型（a, d/y, w/r, adra, d/y, w/r, adr） 產(chǎn)生抗產(chǎn)生抗-HBs-HBs 具有免疫保護(hù)作用具有免疫保護(hù)作用 疫苗接種成功疫苗接種成功. 僅存在于僅存在于DaneDane顆粒中顆粒中 游離存在

5、于血液中游離存在于血液中 為病毒復(fù)制及為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性強(qiáng)傳染性的指標(biāo)的指標(biāo) 產(chǎn)生抗產(chǎn)生抗HBeHBe，是預(yù)后良好的征，是預(yù)后良好的征象象. HBcAg主要存在于主要存在于HBV感染的肝細(xì)胞內(nèi)或感染的肝細(xì)胞內(nèi)或DANE顆粒核心中，到血液中即被降解為顆粒核心中，到血液中即被降解為HBeAg血清學(xué)方法檢測(cè)不到血清學(xué)方法檢測(cè)不到HBcAgHBcAg，而只能檢測(cè)到抗，而只能檢測(cè)到抗-HBc-HBc抗抗HBc-IgMHBc-IgM：是：是HBVHBV近期感染或慢性感染者病毒活動(dòng)的標(biāo)近期感染或慢性感染者病毒活動(dòng)的標(biāo)志志, ,病毒在復(fù)制，持續(xù)時(shí)間：病毒在復(fù)制，持續(xù)時(shí)間：6 61818個(gè)月個(gè)月抗抗HBc-I

6、gGHBc-IgG：凡：凡“有過(guò)有過(guò)” HBVHBV感染者均可陽(yáng)性，可終身陽(yáng)感染者均可陽(yáng)性，可終身陽(yáng)性性HBcAgHBcAg的免疫原性最強(qiáng)的免疫原性最強(qiáng).HBV基因含基因含4個(gè)部分開(kāi)放讀碼框個(gè)部分開(kāi)放讀碼框（ORF）：）：S區(qū)：前區(qū)：前S1、前、前S2、S基因基因前前S1、 前前S2蛋白、蛋白、HBsAg S區(qū)基因變異導(dǎo)致隱匿性區(qū)基因變異導(dǎo)致隱匿性HBV感染感染 C區(qū)：編碼區(qū)：編碼HBcAg；前；前C區(qū)：編碼區(qū)：編碼 HBeAg 前區(qū)和基本核心啟動(dòng)子前區(qū)和基本核心啟動(dòng)子(BCP)的變的變 異可產(chǎn)生異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株陰性變異株 P區(qū)：區(qū)： 編碼編碼DNA聚合酶聚合酶 基因變異與拉米夫啶

7、耐藥有關(guān)基因變異與拉米夫啶耐藥有關(guān) X區(qū)：區(qū)： 編碼編碼HBxAg 反式激活病毒反式激活病毒 和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄. Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 .圖圖 慢性乙型肝炎（慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史）感染自然史. 國(guó)人感染國(guó)人感染HBVHBV起始于幼齡期起始于幼齡期 幼齡感染幼齡感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴發(fā)肝炎暴發(fā)肝炎非活

8、動(dòng)性攜帶非活動(dòng)性攜帶 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒清除病毒 5%慢性感染慢性感染非活動(dòng)性攜帶非活動(dòng)性攜帶 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 1520%肝硬化肝硬化 Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164.乙乙 肝肝HBVHBV感染預(yù)后感染預(yù)后急性感染急性感染慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝癌肝癌死亡死亡慢性攜帶者慢性攜帶者痊愈痊愈肝硬化肝硬化痊愈痊愈死亡死亡靜止性肝硬化靜止性肝硬化. 病毒載量高病毒載量高 HBeAgHBeAg持續(xù)陽(yáng)性持續(xù)陽(yáng)性 ALTALT水平高或反復(fù)波動(dòng)

9、水平高或反復(fù)波動(dòng) 嗜酒嗜酒 合并合并HCVHCV HDVHDV或或HIVHIV感染感染 . 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎陽(yáng)性慢性乙型肝炎 HBeAg陰性慢性乙型肝炎陰性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 代償期肝硬化代償期肝硬化 失代償期肝硬化失代償期肝硬化 攜帶者攜帶者 慢性慢性HBV攜帶者攜帶者 非活動(dòng)性非活動(dòng)性HBsAg攜帶者攜帶者 隱匿性慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙型肝炎 . 陽(yáng)性陽(yáng)性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 陰性陰性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎.目前常采用酶免疫法（目前常采用酶免疫法（EIAEIA）、放射免疫法（）、放射免疫法（RIARIA）、微粒子酶免分析法

10、（）、微粒子酶免分析法（MEIAMEIA） 或或化學(xué)發(fā)光法等檢測(cè)?；瘜W(xué)發(fā)光法等檢測(cè)。 為了解有無(wú)為了解有無(wú)HBVHBV與丁型肝炎病毒（與丁型肝炎病毒（HDVHDV）同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定）同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAgHDAg、抗、抗-HDV-HDV、抗、抗-HDV IgM-HDV IgM和和HDV RNAHDV RNA。 .HBeAg抗抗-HBe總抗總抗-HBcIgM 型抗型抗-HBc抗抗-HBsHBsAg0481216202428323652100暴露后的周數(shù)暴露后的周數(shù)滴度滴度.IgM型抗型抗-HBc總抗總抗-HBcHBsAg急性期急性期(6 月月)HBeAg慢性期慢性期(年年)抗抗-H

11、Be048 12 16 20 24 28 32 3652年年暴露后的周數(shù)暴露后的周數(shù)滴度滴度.1. 1. 評(píng)價(jià)需要治療的迫切程度；評(píng)價(jià)需要治療的迫切程度；2. 2. 評(píng)價(jià)肝病進(jìn)展的情況；評(píng)價(jià)肝病進(jìn)展的情況；3. 3. 排除合并的肝臟疾?。慌懦喜⒌母闻K疾??；4. 4. 預(yù)測(cè)抗病毒治療的應(yīng)答；預(yù)測(cè)抗病毒治療的應(yīng)答；5. 5. 發(fā)現(xiàn)可能進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的高危病人發(fā)現(xiàn)可能進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的高危病人. 最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBVHBV 減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化 延緩和阻止疾病進(jìn)展延緩和阻止疾病進(jìn)展 減少和防止肝臟失代償、肝硬化、減少和防止肝臟失代

12、償、肝硬化、HCCHCC及其及其并發(fā)癥的發(fā)生并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間. HBV DNA檢測(cè)不到 ALT正常 無(wú)耐藥 HBeAg血清轉(zhuǎn)換 HBsAg消失 出現(xiàn)抗出現(xiàn)抗HBsHBs血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換.抗病毒抗病毒免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗炎保肝抗纖維化抗纖維化對(duì)癥治療對(duì)癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療.持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因病情進(jìn)展的主要病因. Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(

13、A35)test of trend (臺(tái)灣隊(duì)列研究臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例例HBsAg陽(yáng)性者經(jīng)陽(yáng)性者經(jīng)13年隨訪年隨訪).0123456789101112生存分布函數(shù)生存分布函數(shù)生存時(shí)間生存時(shí)間 ( (年年) )HBV DNA cp/mL 低水平低水平HBV DNA cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8)高水平高水平HBV DNA cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362.HBV DNA105 拷貝拷貝/ml (HBeAg陰性者為陰性者為104 拷貝

14、拷貝/ml)；ALT 2ULN 如用干擾素治療，如用干擾素治療，ALT應(yīng)應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；ALT 2 ULN 肝組織學(xué)：肝組織學(xué)：Knodell HAI 4， 或或G2炎癥壞死炎癥壞死 具有具有(1)并有并有(2) 或或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療. 不治療的情況下不良結(jié)局發(fā)生的可能性不治療的情況下不良結(jié)局發(fā)生的可能性 患者現(xiàn)在有活動(dòng)性肝臟疾病/中重度肝纖維化嗎？ 患者在最近10-20年會(huì)進(jìn)展為肝硬化/HCC嗎？ 治療長(zhǎng)期獲益的可能性治療長(zhǎng)期獲益的可能性 一個(gè)確定的療程后持續(xù)抑制病毒或長(zhǎng)期治療過(guò)程中獲得持續(xù)抑制病毒的可能性患者年

15、齡和偏愛(ài)患者年齡和偏愛(ài)費(fèi)用費(fèi)用利益利益風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)可能出現(xiàn)可能出現(xiàn)不良結(jié)局不良結(jié)局長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)答長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)答副作用副作用耐藥耐藥復(fù)燃復(fù)燃反彈反彈加劇加劇.( (一一) ) 單項(xiàng)應(yīng)答單項(xiàng)應(yīng)答 1 1病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response)(virological response)： 指血清指血清HBV DNAHBV DNA檢測(cè)不到檢測(cè)不到 (PCR(PCR法法) ) 或低于檢測(cè)下限或低于檢測(cè)下限 或較基線下降或較基線下降2 log2 log10102 2血清學(xué)應(yīng)答血清學(xué)應(yīng)答 (serological response)(serological response)： HBeA

16、gHBeAg轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陰或HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBsAgHBsAg轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陰或HBsAgHBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換3 3生化學(xué)應(yīng)答生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response)(biochemical response)：指血清指血清ALTALT和和ASTAST恢恢復(fù)正常復(fù)正常4 4組織學(xué)應(yīng)答組織學(xué)應(yīng)答 (histological response)(histological response)：指肝臟組織學(xué)炎癥指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值.( (二二) ) 時(shí)間順序應(yīng)答時(shí)間順序應(yīng)答1. 1. 初始或初始

17、或早期應(yīng)答早期應(yīng)答 ( (initial orinitial or early response):early response): 治療治療1212周時(shí)的周時(shí)的應(yīng)答應(yīng)答2 2治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(end-of-treatment response):(end-of-treatment response): 治療結(jié)束時(shí)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答。應(yīng)答。3 3持久應(yīng)答持久應(yīng)答 (sustained response):(sustained response): 治療結(jié)束后隨訪治療結(jié)束后隨訪6 6個(gè)月個(gè)月或或1212個(gè)月以上個(gè)月以上，療效維持不變，無(wú)復(fù)發(fā)，療效維持不變，無(wú)復(fù)發(fā)4 4維持應(yīng)答維持應(yīng)答 (

18、maintained response):(maintained response): 在抗病毒治療期間表現(xiàn)在抗病毒治療期間表現(xiàn)為為HBV DNAHBV DNA檢測(cè)不到檢測(cè)不到 (PCR(PCR法法) ) 或低于檢測(cè)下限，或或低于檢測(cè)下限，或ALTALT正常正常.( (二二) ) 時(shí)間順序應(yīng)答時(shí)間順序應(yīng)答5 5反彈反彈 (breakthrough): (breakthrough): 達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBV DNAHBV DNA水平水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，可有或無(wú)重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，可有或無(wú)ALTALT升

19、高升高 有時(shí)也指有時(shí)也指ALTALT和和ASTAST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高 但應(yīng)排除由其他因素引起的但應(yīng)排除由其他因素引起的ALTALT和和ASTAST升高升高6 6復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) (relapse): (relapse): 達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBV DNAHBV DNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn) 有時(shí)亦指有時(shí)亦指ALTALT和和ASTAST在停藥后的再度升高在停藥后的再度升高 但應(yīng)排除由其他因素引起的但應(yīng)排除由其他因素引起的ALTALT和和ASTAST升高升高.（三）聯(lián)合應(yīng)答（三）聯(lián)合應(yīng)答 (combin

20、ed response)(combined response)1 1完全應(yīng)答完全應(yīng)答 (complete response, CR):(complete response, CR): HBeAgHBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALTALT恢復(fù)正常，恢復(fù)正常， HBV DNA HBV DNA 檢測(cè)不出檢測(cè)不出 (PCR(PCR法法) ) 和和HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAgHBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALTALT恢復(fù)正常，恢復(fù)正常， HBV DNAHBV DNA檢測(cè)不出檢測(cè)不出 (PCR(PCR法法) )

21、2 2部分應(yīng)答部分應(yīng)答 (partial response, PR) :(partial response, PR) : 介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間。如之間。如HBeAgHBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALTALT恢復(fù)恢復(fù)正常，正常， HBV DNA 10HBV DNA 105 5 拷貝拷貝/ml/ml，但無(wú)，但無(wú)HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換3 3無(wú)應(yīng)答無(wú)應(yīng)答 (non- response, NR):(non- response, NR): 未達(dá)到以上應(yīng)答者未達(dá)到以上應(yīng)答者.恩替卡韋恩替卡韋.Wong, DKH, et al, A

22、nn Intern Med. 1993; 119: 312-32337%33%8%2%17%01020304050HBV DNA106 拷貝拷貝/mLHBeAg 消失消失HBsAg陰性陰性干擾素干擾素未治療未治療12%對(duì)對(duì) 15 個(gè)個(gè)RCTs 的薈萃分析的薈萃分析(837 例病人例病人) IFN 5 to 10 MIU 每周三次，每周三次， 4 至至 6個(gè)月個(gè)月病人比例病人比例.患者患者 (%) 12%Di Bisceglie1Fattovich224%19%4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u44%26%17%白種人白種人Yalcin3 Alexand

23、er4Yuen844%Overallrange22%2520817162379422Lok6 541. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001 Lok7 2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u亞洲人亞洲人12%Thomas533%.HBV DNA -n ALT兩者都應(yīng)答兩者都應(yīng)答HBsAg

24、 -干擾素干擾素6-12 個(gè)月個(gè)月 對(duì)照組對(duì)照組28%29%24%2.5%10%0%0%02040Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25患者患者% .84Niederau et al.

25、 N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率無(wú)并發(fā)癥患者的比例無(wú)并發(fā)癥患者的比例月月2436 4860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 清除IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards model.Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年年年4681012142IFN治療，持續(xù)應(yīng)答治療，持續(xù)應(yīng)答 (SR) 未治療未治療 IFN治療，非持續(xù)應(yīng)答治療，非持續(xù)應(yīng)答 SR與未與未SR相比，相比，P=0.027SR者與未者與未SR者相

26、比，者相比，P SR與未與未SR相比，相比，P=0.048SR者比未治療者相比，者比未治療者相比，P4681012142存活患者的比例存活患者的比例無(wú)并發(fā)癥患者的比例無(wú)并發(fā)癥患者的比例. IFN IFN 治療后治療后HBeAg HBeAg 清除者清除者v 隨訪隨訪48年年80%90%維持應(yīng)答維持應(yīng)答v 繼繼HBeAg 消失后，可出現(xiàn)消失后，可出現(xiàn) HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換v 肝臟失代償者顯著減少肝臟失代償者顯著減少v 存活率提高存活率提高 lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 199

27、9, 29(3):971.25%39%35%33%26%35%IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN a-2a 180ug qwHBeAg轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率 (%)HBeAg轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率n=46 n=51n=51n=51HBV DNA轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率ALT正常率正常率HBeAg轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率25%25%n=46n=46 n=51n=46.12%28%24%獲得應(yīng)答的病人獲得應(yīng)答的病人* (%)4.5 MIU IFN -2a180 gPEG-IFN -2a n=51n=46所有劑量組所有劑量組n=143P*治療結(jié)束后治療結(jié)束后24周，周，HBeAg消失、消失、HBV DNA低于低于105，并且，并且A

28、LT恢復(fù)正?；謴?fù)正常Cooksley et al. JVH 2003.32%19%HBeAg 血清轉(zhuǎn)換患者血清轉(zhuǎn)換患者 (%) 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a + 安慰劑安慰劑聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素 -2a + 拉米夫拉米夫定定拉米夫定拉米夫定27%271271272P (OR = 0.8)P=0.023 (OR = 1.6)P0.001 (OR = 2.0)Lau et al. N Engl J Med 2005 32%22%HBV DNA 100,000 cp/mL患者患者 (%) 聚乙二醇干聚乙二醇干擾素?cái)_素 -2a + 安慰安慰劑劑聚乙二醇干聚乙二醇干擾素?cái)_素 -2a +

29、拉拉米夫定米夫定拉米夫定拉米夫定34%271271272P (OR=1.1)P=0.003 (OR=1.8)P=0.012 (OR=1.6)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率 HBV DNA抑制率抑制率.Patients with HBeAg seroconversion (%) ALT正常正常59%HBV DNA轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰43%28%29%Marcellin et al. N Eng J Med 2004.59%44%ALT復(fù)常復(fù)常(%) 聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素 -2a + 安慰安慰劑劑聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素 -2a + 拉米夫拉米夫定定拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=1

30、81PP=0.915P=0.003治療結(jié)束后治療結(jié)束后24周周 (第第72周周)Marcellin et al. N Eng J Med 2004HBV DNA20,000拷貝拷貝/毫升毫升 (%)29%44%PPP聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素 -2a + 安慰安慰劑劑聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素 -2a + 拉米夫拉米夫定定拉米夫定拉米夫定治療結(jié)束后治療結(jié)束后24周周 (第第72周周)治療治療48周，停藥周，停藥24周后周后02040608017717918159%44% 60%.100,000 cp/mL10,000 cp/mL周數(shù)周數(shù)HBV DNA中位水平中位水

31、平 (log10 cp/mL) 治療期治療期隨訪期隨訪期 長(zhǎng)期隨訪長(zhǎng)期隨訪 23456789-4012243648607284100 114 128 140 152*ALT normalisation (30 IU/L) 24 weeks post-treatmentMarcellin et al. EASL 2006 poster篩選期篩選期.Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95*HBeAg陽(yáng)性乙肝：陽(yáng)性乙肝：HBeAg血清轉(zhuǎn)換；血清轉(zhuǎn)換； HBeAg陰性乙肝：陰性乙肝：HBV DNA和和AL

32、T聯(lián)合應(yīng)答聯(lián)合應(yīng)答.52 周治療結(jié)束周治療結(jié)束010203040 50PEG-IFN 2b (n=136) PEG-IFN 2b + LAM (n=130) %22%25%78 周隨訪結(jié)束周隨訪結(jié)束29% 29%Janssen et al. Lancet 2005HBeAgHBeAg血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率.治療前高治療前高ALTALT水平水平HBV DNA 2HBV DNA 2 10108 8 拷貝拷貝mlml女性女性病程短病程短非母嬰傳播非母嬰傳播肝臟纖維化程度輕肝臟纖維化程度輕對(duì)治療的依從性好對(duì)治療的依從性好 無(wú)無(wú)HCVHCV、HDVHDV或或HIVHIV合并感染者合并感染者基因型（基因型（

33、A A、B B型）型） 治療治療1212周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)療效也很重要周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)療效也很重要1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-323.治療前治療前治療期間治療期間治療結(jié)束后治療結(jié)束后血常規(guī)血常規(guī)開(kāi)始治療后的第一個(gè)月每周檢開(kāi)始治療后的第一個(gè)月每周檢查查12次血常規(guī)，以后每個(gè)月次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢查檢查1次直至治療結(jié)束次直至治療結(jié)束每每3個(gè)月檢查個(gè)月檢查1次血次血常規(guī)

34、常規(guī)生化學(xué)：生化學(xué)：ALT,膽紅素、膽紅素、白蛋白、膽紅素白蛋白、膽紅素前三個(gè)月每月一次，以后可根前三個(gè)月每月一次，以后可根據(jù)病情每據(jù)病情每23月一次月一次36個(gè)月內(nèi)每?jī)蓚€(gè)月個(gè)月內(nèi)每?jī)蓚€(gè)月檢測(cè)檢測(cè)1次次病毒學(xué)：血清學(xué)病毒學(xué)：血清學(xué)HBV DNA治療治療3個(gè)月時(shí)測(cè)定乙肝五項(xiàng)和個(gè)月時(shí)測(cè)定乙肝五項(xiàng)和HBV DNA每每6個(gè)月檢測(cè)個(gè)月檢測(cè)HBV DNA及五項(xiàng)及五項(xiàng)血糖、心電圖、血壓、血糖、心電圖、血壓、甲狀腺功能、尿常規(guī)甲狀腺功能、尿常規(guī) 。排除妊娠、排除自身排除妊娠、排除自身免疫性疾病免疫性疾病每每3個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能，血個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能，血糖等。糖等。定期評(píng)估精神狀態(tài)定期評(píng)估精神狀態(tài)繼續(xù)評(píng)估精神狀

35、態(tài)繼續(xù)評(píng)估精神狀態(tài).不良反應(yīng)不良反應(yīng) 癥狀癥狀處理處理流感征候群流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射可在睡前注射IFN ，或同時(shí)服，或同時(shí)服用非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥用非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制骨髓抑制 ANC 1.0109/L， PLT 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明顯降低者明顯降低者IFN減量；減量；12周后復(fù)查，如恢周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量復(fù)，則逐漸增加至原量 停藥?？捎猛Ｋ帯？捎肎-CSF、GM-CSF精神異常精神異常 抑郁最常見(jiàn)抑郁最常見(jiàn) 妄想癥妄想癥 重度焦慮重度焦

36、慮 精神病精神病 治療前應(yīng)評(píng)估患者精神狀況治療前應(yīng)評(píng)估患者精神狀況治療過(guò)程中密切觀察治療過(guò)程中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴(yán)重者，及時(shí)停藥。癥狀嚴(yán)重者，及時(shí)停藥。 自身抗體產(chǎn)自身抗體產(chǎn)生生 抗甲狀腺抗體，抗甲狀腺抗體， 抗核抗體，抗核抗體， 抗胰島素抗體抗胰島素抗體多數(shù)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其他其他 腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、變、 聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎停藥停藥Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-

37、356.絕對(duì)禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠妊娠精神病史精神病史 ( (如嚴(yán)重抑郁癥如嚴(yán)重抑郁癥) )未能控制的癲癇未能控制的癲癇未戒斷的酗酒未戒斷的酗酒/ /吸毒者吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化失代償期肝硬化有癥狀的心臟病有癥狀的心臟病治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.0 1.0 10 109 9/L/L治療前血小板治療前血小板 計(jì)數(shù)計(jì)數(shù) 50 50 10 109 9/L/L甲狀腺疾病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病銀屑病銀屑病既往抑郁癥史既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血壓未控制的高血壓總膽紅素總膽紅素 51 51 mo

38、l/Lmol/L，特別是以，特別是以間接膽紅素為主者間接膽紅素為主者.拉米夫定拉米夫定阿德福韋酯阿德福韋酯恩替卡韋恩替卡韋.HBsAg 衣衣殼殼部分雙鏈部分雙鏈 DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋恩替卡韋恩替卡韋A(n)有感染性的有感染性的HBV顆粒顆粒(-)-DNA有感染性的有感染性的HBV顆粒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因組前基因組 mRNA.27375456633842656977010203040506070809012345療程（年）療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換患者患者(%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (

39、n = 26)Guan, et al. 2002 .Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.患者患者 %月月22744294n =836660398344059010012243648病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答病毒反彈病毒反彈755025N = 940/7 肝癌肝癌應(yīng)答者中應(yīng)答者中.疾病進(jìn)展患者的比例疾病進(jìn)展患者的比例 月月安慰劑安慰劑 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)安慰劑安慰劑21%9%Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. .安慰劑安慰劑 (n=215)

40、(n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)診斷診斷HCC的比例的比例診斷時(shí)間（月）診斷時(shí)間（月）拉米夫定拉米夫定安慰劑安慰劑不包括第一年的不包括第一年的5個(gè)病例個(gè)病例Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 5%10%.治療時(shí)間（周）治療時(shí)間（周）血清血清血清血清Perrillo et al 1999.膽紅素膽紅素治療時(shí)間（周）治療時(shí)間（周）白蛋白白蛋白變化變化Perrillo et al 1999.野生型野生型 (n=221)YMDD變異變異 (n=209) (49%)隨機(jī)化之后的時(shí)間隨機(jī)化之后的時(shí)間 (月月)0510152

41、025061218243036疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展的患者的患者%安慰劑安慰劑 (n=215)YMDD變異變異 野生型野生型安慰劑安慰劑5%13%21%Liaw et al, NEJM 2004.治療前治療期間治療結(jié)束后生化學(xué)：生化學(xué)：ALT, AST，膽紅素、白蛋白膽紅素、白蛋白前前3個(gè)月每月一次，以后可個(gè)月每月一次，以后可根據(jù)病情每根據(jù)病情每3月一次月一次36個(gè)月內(nèi)每?jī)蓚€(gè)月檢個(gè)月內(nèi)每?jī)蓚€(gè)月檢測(cè)測(cè)1次次病毒學(xué)：血清學(xué)病毒學(xué)：血清學(xué)HBV DNA治療治療3個(gè)月時(shí)測(cè)定乙肝五項(xiàng)個(gè)月時(shí)測(cè)定乙肝五項(xiàng)和和HBV DNA每每6個(gè)月個(gè)月檢測(cè)檢測(cè)HBV DNA及五項(xiàng)及五項(xiàng)根據(jù)病情需要檢測(cè)血根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)，磷

42、酸肌酸激酶、常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等血清肌酐等根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)，根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐磷酸肌酸激酶、血清肌酐等等 肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查. 無(wú)論治療前無(wú)論治療前HBeAg陽(yáng)性或陰性，治療陽(yáng)性或陰性，治療1年時(shí)年時(shí)HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用其仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療他有效抗病毒藥治療(可先重疊用藥可先重疊用藥13個(gè)月個(gè)月) . 病病 毒毒肝細(xì)胞肝細(xì)胞DNAP錯(cuò)配率及變異錯(cuò)配率及變異 cccDNA半衰期長(zhǎng)半衰期長(zhǎng) 感染肝細(xì)胞半衰期長(zhǎng)感染肝細(xì)胞半衰期長(zhǎng)病毒持續(xù)存在病毒持續(xù)存在選擇壓力選擇壓力抗病毒藥

43、物抗病毒藥物免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答其他其他選擇性耐藥變異株選擇性耐藥變異株圖圖 病毒持續(xù)及藥物耐受發(fā)生機(jī)制病毒持續(xù)及藥物耐受發(fā)生機(jī)制宿宿 主主.q 免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法q 胸腺肽胸腺肽11副作用小，使用安全副作用小，使用安全q 對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷和核苷 ( (酸酸) ) 類(lèi)似物治療的患者，有條件可用胸腺肽類(lèi)似物治療的患者，有條件可用胸腺肽 1 1 ，每周，每周2 2次，皮下注

44、射，療程次，皮下注射，療程6 6個(gè)月個(gè)月.v 苦參素苦參素 ( (氧化苦參堿氧化苦參堿) ) 系我國(guó)學(xué)者從中藥苦豆子中提系我國(guó)學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。v 我國(guó)的臨床研究表明，該藥具有改善肝臟生化學(xué)指我國(guó)的臨床研究表明，該藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗標(biāo)及一定的抗HBVHBV作用作用v 但其抗但其抗HBVHBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證v 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，但多中醫(yī)中藥治療慢

45、性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，其抗病毒療效尚需數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證進(jìn)一步驗(yàn)證 .q 不推薦不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAgHBeAg陽(yáng)性或陰陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎性慢性乙型肝炎 。對(duì)。對(duì)IFN IFN 、拉米夫定序貫治療、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究的效果尚需進(jìn)一步研究 q 不推薦不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者q 有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽11的聯(lián)合

46、治療可的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)需進(jìn)一步證實(shí)q 干擾素或拉米夫定與其他藥物干擾素或拉米夫定與其他藥物 ( (包括中草藥包括中草藥) ) 聯(lián)合聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí)需進(jìn)一步證實(shí) .q 對(duì)慢性對(duì)慢性HBVHBV攜帶者，應(yīng)動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查，攜帶者，應(yīng)動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查，如如肝組織學(xué)顯示肝組織學(xué)顯示Knodell HAI 4Knodell HAI 4，或，或G2G2炎癥壞死炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做者，需進(jìn)行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進(jìn)行治療肝組織學(xué)檢查者，建

47、議暫不進(jìn)行治療q 對(duì)非活動(dòng)性對(duì)非活動(dòng)性HBsAgHBsAg攜帶者一般不需治療攜帶者一般不需治療q 上述兩類(lèi)攜帶者均應(yīng)每上述兩類(lèi)攜帶者均應(yīng)每36個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT ALT 2 2ULNULN，且同時(shí)，且同時(shí)HBV DNAHBV DNA陽(yáng)性，可用陽(yáng)性，可用IFN IFN 或核或核苷苷 ( (酸酸) ) 類(lèi)似物治療類(lèi)似物治療 ( (-2-2) ).q 對(duì)于對(duì)于HBV DNA HBV DNA 定量定量1 1 10105 5拷貝拷貝/ml/ml，ALTALT水平水平22ULNULN者，或者，或ALT2ALT2

48、ULNULN，但肝組織學(xué)顯，但肝組織學(xué)顯示示Knodell HAI 4Knodell HAI 4，或，或G2G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療抗病毒治療q 可根據(jù)具體情況和患者的意愿，可根據(jù)具體情況和患者的意愿，選用選用IFNIFN- - (ALT (ALT水平應(yīng)水平應(yīng)1010ULN) ULN) 或核苷或核苷 ( (酸酸) ) 類(lèi)似物治療類(lèi)似物治療q 對(duì)對(duì)HBV DNAHBV DNA陽(yáng)性但低于陽(yáng)性但低于1 1 10105 5拷貝拷貝/ml/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)者，經(jīng)監(jiān)測(cè)病情病情3 3個(gè)月，個(gè)月，HBV DNAHBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰，且仍未轉(zhuǎn)陰，且ALTALT異常，異常，則應(yīng)抗病毒治療

49、則應(yīng)抗病毒治療.v IFN IFN ：5 MU (5 MU (可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量) )， 每周每周3 3次或隔日次或隔日1 1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為 6 6個(gè)月個(gè)月 。有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至。有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1 1年或年或 更長(zhǎng)更長(zhǎng) 。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化。如治療。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化。如治療6 6個(gè)個(gè) 月無(wú)應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物月無(wú)應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物v PegIFN PegIFN -2a-2a：180180 g g，每周，每周1 1次，皮下注射，療程次，皮

50、下注射，療程1 1 年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定 .v拉米夫定拉米夫定: : 100 mg100 mg，每日，每日1 1次口服。治療次口服。治療1 1年時(shí)，如年時(shí)，如HBV HBV DNADNA檢測(cè)不到檢測(cè)不到 (PCR(PCR法法) ) 或低于檢測(cè)下限，或低于檢測(cè)下限，ALTALT復(fù)常，復(fù)常，HBeAgHBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)經(jīng)監(jiān)測(cè)2 2次次 ( (每次至少間隔每次至少間隔6 6個(gè)月個(gè)月) )，仍保持不變者可以停藥仍保持不變者可以

51、停藥 ，但停藥后需密切監(jiān)測(cè)肝臟生化但停藥后需密切監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)v阿德福韋酯：阿德福韋酯：10 mg10 mg，每日，每日1 1次口服。參照拉米夫定療程次口服。參照拉米夫定療程v恩替卡韋：恩替卡韋：0.5 mg (0.5 mg (拉米夫定耐藥患者為拉米夫定耐藥患者為1mg)1mg)，每日，每日1 1次次口服。療程參考拉米夫定口服。療程參考拉米夫定.q HBV DNA HBV DNA 定量定量 1 1 10104 4 拷貝拷貝/ml/ml，ALTALT水平水平22ULNULN者，者，或或ALT 2ULNALT 2ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell

52、 HAI 4Knodell HAI 4，或或G2G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療q 由于難以確定治療終點(diǎn)，因此，應(yīng)治療至檢測(cè)不出由于難以確定治療終點(diǎn)，因此，應(yīng)治療至檢測(cè)不出HBV HBV DNA (PCRDNA (PCR法法) )，ALTALT復(fù)常。此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，復(fù)常。此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜療程宜長(zhǎng)，至少為長(zhǎng)，至少為1 1年年q 對(duì)達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)對(duì)達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV HBV DNADNA陽(yáng)性，且陽(yáng)性，且ALTALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 .q 因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用因需要較

53、長(zhǎng)期治療，最好選用IFN IFN (ALT (ALT水平水平應(yīng)應(yīng)101 x ULN2 x ULN5 x ULN安慰劑安慰劑 (n=95)拉米夫定拉米夫定 (n=191)11/8843/1839/5833/974/178/16病人比例病人比例 (%)50%24%34%16%23%13%Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr). 完全病毒學(xué)應(yīng)答完全病毒學(xué)應(yīng)答 = HBeAg 陰性陰性, HBV DNA 陰性陰性051015202530兒童患者兒童患者成人患者成人患者成人患者成人患者12/9544/191病人病人 (%)13%23%27%13%25%9%29/1087

54、/5316/636/69安慰劑安慰劑 (n=95)拉米夫定拉米夫定 (n=191)Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abst); Schiff et al., Hepatology 1998 (Abst); Dienstag et al., NEJM 1999.v1212歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-IFN- 治治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為為36 MU/m2，最大劑量不超過(guò)，最大劑量不超過(guò)10 MU/m10 MU/m2 2 v在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療在知情同意

55、的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療程用拉米夫定治療 .核苷（酸）類(lèi)似物核苷（酸）類(lèi)似物 口服給藥口服給藥 抑制病毒作用強(qiáng)抑制病毒作用強(qiáng) 不良反應(yīng)少而輕微不良反應(yīng)少而輕微 可用于肝功能失代償者可用于肝功能失代償者 療程相對(duì)不固定療程相對(duì)不固定 HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低 療效不夠持久療效不夠持久 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異 停藥后可出現(xiàn)病情惡化停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素干擾素 療程相對(duì)固定療程相對(duì)固定 HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高 療效相對(duì)持久療效相對(duì)持久 耐藥變異較少耐藥變異較少需要注射給藥需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯

56、不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者不適于肝功能失代償者.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.uHBeAg 陽(yáng)性患者陽(yáng)性患者,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴伴HBV DNA檢測(cè)不檢測(cè)不到到后后, 應(yīng)鞏固治療應(yīng)鞏固治療6-12月后才能停藥月后才能停藥uHBeAg陰性患者, 未獲得未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性患者和肝硬化患者應(yīng)接受長(zhǎng)期治療患者和肝硬化患者應(yīng)接受長(zhǎng)期治療獲得持久應(yīng)答不代表需

57、要終生治療獲得持久應(yīng)答不代表需要終生治療 HBeAg陽(yáng)性患者應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物治療獲得陽(yáng)性患者應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物治療獲得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換后可以實(shí)現(xiàn)有限療程血清轉(zhuǎn)換后可以實(shí)現(xiàn)有限療程.治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)血清血清 HBV DNAHBV DNA檢測(cè)不到檢測(cè)不到(10-15IU/ml)(10-15IU/ml)HBsAg HBsAg 消失伴有消失伴有/ /不伴有抗不伴有抗-HBs-HBs出現(xiàn)出現(xiàn)EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 2

58、27-242.理想治療終點(diǎn)理想治療終點(diǎn)(HBeAg+與與 HBeAg-)滿意治療終點(diǎn)滿意治療終點(diǎn)(HBeAg+) 其次的最希望達(dá)到的終點(diǎn)其次的最希望達(dá)到的終點(diǎn) (HBeAg+ 與與 HBeAg-)HBV HBV 感染完全恢復(fù)感染完全恢復(fù)長(zhǎng)期預(yù)后改善長(zhǎng)期預(yù)后改善l持續(xù)持續(xù)HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換與患者臨床預(yù)后改善與患者臨床預(yù)后改善相關(guān)相關(guān) 核苷類(lèi)似物治療：維持核苷類(lèi)似物治療：維持HBV DNA HBV DNA 低于檢測(cè)下限低于檢測(cè)下限 干擾素治療：停藥后持干擾素治療：停藥后持久抑制久抑制HBV DNAHBV DNAHBeAg HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換. 慢性乙型肝炎慢性乙

59、型肝炎代償性肝病代償性肝病HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性HBeAg陰性陰性ALT 2ULNHBV DNA 1 105ALT 2ULNALT 2ULNHBV DNA 1 104IFN，或，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德或拉米夫定，或阿德福韋酯，或福韋酯，或恩替卡韋恩替卡韋IFN，或，或 PegIFN 2a， 或阿德福韋酯，或拉或阿德福韋酯，或拉米夫定，或米夫定，或恩替卡韋恩替卡韋觀察，觀察，ALT升高或肝升高或肝穿刺檢查有中、重度穿刺檢查有中、重度炎癥者可考慮治療炎癥者可考慮治療失代償性肝病、失代償性肝病、肝移植、免疫抑肝移植、免疫抑制患者制患者拉米夫定，但對(duì)拉米夫定，但對(duì)拉米夫定耐藥患拉米夫

60、定耐藥患者，可用其他已者，可用其他已批準(zhǔn)的核苷批準(zhǔn)的核苷 (酸酸) 類(lèi)似物類(lèi)似物. 醫(yī)生的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn) 現(xiàn)有的最佳臨床證據(jù)現(xiàn)有的最佳臨床證據(jù) 現(xiàn)有抗病毒治療藥物的特點(diǎn)現(xiàn)有抗病毒治療藥物的特點(diǎn) 患者的具體病情及其個(gè)人意愿患者的具體病情及其個(gè)人意愿 結(jié)合本結(jié)合本指南指南的原則的原則 . 組織學(xué)損傷加重組織學(xué)損傷加重壞死性炎癥壞死性炎癥纖維化纖維化肝硬化肝硬化HBV復(fù)制復(fù)制 (通過(guò)血清HBV DNA測(cè)得)肝臟炎癥肝臟炎癥ALT 升高升高疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展肝臟衰竭肝臟衰竭肝癌肝癌移植移植死亡死亡耐藥性耐藥性. 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的重肝臟炎癥壞死及其所致