復(fù)件無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友-ppt課件

1、無(wú)菌工藝驗(yàn)證培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心葛均友123|42 |Cont tents培育基灌裝相關(guān)法規(guī)要求如何設(shè)計(jì)培育基灌裝方案培育基灌裝的評(píng)價(jià)與調(diào)查常見(jiàn)問(wèn)題及FDA 483缺陷國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心3 |無(wú)菌藥品根本理念無(wú)菌藥品的消費(fèi)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。消費(fèi)人員的技藝、所接受的培訓(xùn)及其任務(wù)態(tài)度是到達(dá)上述目標(biāo)的關(guān)鍵要素?zé)o菌藥品的消費(fèi)必需嚴(yán)厲按照精心設(shè)計(jì)并閱歷證的方法及規(guī)程進(jìn)展|處置或廢品檢驗(yàn)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心空調(diào)系統(tǒng)資質(zhì)職責(zé)公用設(shè)備人員操作消費(fèi)設(shè)備環(huán)境監(jiān)控容器密封質(zhì)量保證|質(zhì)量控制質(zhì)量授權(quán)人過(guò)程

2、控制4 |無(wú)菌特性組成清潔消毒質(zhì)量保證更衣確認(rèn)人員衛(wèi)生文件體系物料質(zhì)量無(wú)菌藥品風(fēng)險(xiǎn)分析為根底國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心5 |培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)-運(yùn)用培育基作為藥品的替代品Placebo進(jìn)展無(wú)菌模擬消費(fèi)，對(duì)無(wú)菌工藝進(jìn)展驗(yàn)證。 培育基灌裝在某種意義上是一種挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)，由于幾乎在一切情況下，微生物在培育基中的繁衍和生長(zhǎng)要比在實(shí)踐產(chǎn)品中更容易全面反映整個(gè)消費(fèi)過(guò)程采用無(wú)菌工藝消費(fèi)無(wú)菌產(chǎn)品的才干。 |各國(guó)藥品法規(guī)要求的根本內(nèi)容。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心6 |培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)相關(guān)法規(guī)要求|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心7 | ngUS FDA和EU GMP的要求FDA C

3、GMP 無(wú)菌工藝藥品指南An aseptic processing operatio on should be validated using amicrobiological growth mediu um in place of theproduct. This process simulati ion, also known as a mediafill.EU GMP Annex1 無(wú)菌藥品的消費(fèi)Validation of aseptic processin should include a processsimulation test using a nutrient t medium

4、 (media fill).國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心8 |2019版GMP附錄一：無(wú)菌制劑第四十七條 無(wú)菌消費(fèi)工藝的驗(yàn)證應(yīng)包括培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培育基的選擇性、廓清度、濃度和滅菌的適用性選擇培育基。應(yīng)盡能夠模擬常規(guī)的無(wú)菌消費(fèi)工藝，包括一切對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及消費(fèi)中能夠出現(xiàn)的各種干涉和最差條件。培育基模擬灌 | 裝實(shí)驗(yàn)的初次驗(yàn)證，每班次應(yīng)延續(xù)進(jìn)展3次合格的實(shí)驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、消費(fèi)工藝及人員艱苦變卦后，應(yīng)反復(fù)進(jìn)展培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)。培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)通常應(yīng)按消費(fèi)工藝每班次半年進(jìn)展1次，每次至少一批。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心9 |2019版

5、GMP附錄一：無(wú)菌制劑培育基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培育基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的目的是零污染，應(yīng)遵照以下要求：1灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品；2灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：有1支污染，需調(diào)查，可思索反復(fù)實(shí)驗(yàn)；有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)展再驗(yàn)證。3) 灌裝數(shù)量超越10000支時(shí)：|有1支污染，需調(diào)查；有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)展再驗(yàn)證。4發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)展調(diào)查。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心批量瓶3000允許染菌的數(shù)量瓶010 |注冊(cè)申報(bào)要求SFDA 化學(xué)藥品注射劑根本技術(shù)要求2019 培育基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)

6、備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證,是判別無(wú)菌保證程度的關(guān)鍵手段工藝驗(yàn)證任務(wù)主要為培育基灌裝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格規(guī)范見(jiàn)表1。|4750 63007760123國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心fofo |11 |相關(guān)指南文件PDA 關(guān)于培育基模擬灌裝的技術(shù)報(bào)告 PDA Technical Repo ort No. 28, ProcessSimulation Testing or Sterile BulkPharmaceutical Chem micals, RevisedSupplement 2019 PDA Technical Repo ort No.22 2019, Proces

7、sSimulation Testing or Aseptically FilledProducts 國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心12 |培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心13 |1、實(shí)驗(yàn)涵蓋范圍模擬必需包括產(chǎn)品成為無(wú)菌形狀后的一切的無(wú)菌消費(fèi)工藝步驟(如轉(zhuǎn)運(yùn), 灌裝, 裝載/卸載, 凍干, 加塞, 軋蓋)模擬必需包括一切的無(wú)菌處置(如灌裝線的設(shè)置, 無(wú)菌銜接,人員的干擾操作)培育基灌裝研討不包括非無(wú)菌混合操作或產(chǎn)品的除菌工藝(如無(wú)菌過(guò)濾)培育基的制備和滅菌可以與產(chǎn)品的|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心14 |2、多產(chǎn)品簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)思緒一條灌裝線消費(fèi)多個(gè)產(chǎn)品時(shí)， 根據(jù)以下

8、要素可被劃分為不同的類型組灌裝工藝不同的容器、密封方式由此選出兩個(gè)或更多個(gè)在以下方面能涵蓋一切其它相關(guān)產(chǎn)品的產(chǎn)品：容器的大小、開(kāi)放或密封的設(shè)計(jì)灌裝線的速度和干涉|凍干, 儲(chǔ)存容器的方式、轉(zhuǎn)移的方式引薦運(yùn)用類似于矩陣式實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，選擇產(chǎn)品和工藝國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心15 |模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)包裝容器代表性選擇： 對(duì)于多規(guī)格、容器外形不同的灌裝消費(fèi)線，應(yīng)對(duì)不同大小、外形的容器進(jìn)展評(píng)價(jià)。 多數(shù)能夠選用最大敞口直徑的容器和最低消費(fèi)線速度； 有時(shí)也會(huì)選擇容易倒落的小型容器用來(lái)代表最差情況，因能夠需求更多的人工干涉； 當(dāng)不能兼顧 | 時(shí)，應(yīng)思索選取有代表性的幾種容器進(jìn)展培養(yǎng)基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)。國(guó)家大容

9、量注射劑工程技術(shù)研討中心材質(zhì)與安裝質(zhì)量16 |3、驗(yàn)證與確認(rèn)穩(wěn)定的產(chǎn)質(zhì)量量性能確認(rèn)及工藝驗(yàn)證PQ/PV可靠的設(shè)備性能運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)OQ安裝確認(rèn)IQ|用戶需求與設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心17 |驗(yàn)證開(kāi)場(chǎng)前的預(yù)備任務(wù)設(shè)備設(shè)備確認(rèn)HVAC及壓空系統(tǒng)或氮?dú)獯_實(shí)認(rèn)設(shè)備的在線清洗和滅菌CIP P,SIP滅菌工藝驗(yàn)證濕熱、干熱滅菌工藝除菌過(guò)濾驗(yàn)證及空氣過(guò)濾器的完好性檢測(cè)容器/膠塞密封完好性測(cè)試人員培訓(xùn)|無(wú)菌更衣確認(rèn)環(huán)境監(jiān)控符合要求國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心18 |4、模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)最差情況：高于或低于正常范圍的條件限制，與正常消費(fèi)條件相比最有能夠呵斥工藝或消費(fèi)失敗的條件。宜盡能夠模

10、擬實(shí)踐無(wú)菌消費(fèi)過(guò)程，并包括產(chǎn)品加工中的“最差情況。其設(shè)計(jì)應(yīng)具有以下幾方面的代表性： 時(shí)間代表性| 運(yùn)轉(zhuǎn)代表性 包裝容器代表性國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心19 |模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)時(shí)間代表性： 應(yīng)選擇正常任務(wù)階段的不同的時(shí)間間隔，并思索能夠的中斷、換班。培育基灌裝應(yīng)繼續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，覆蓋允許的工藝時(shí)間限制，并包括實(shí)踐加工中最常發(fā)生的操作。操作代表性： 根據(jù)實(shí)踐消費(fèi)中能夠發(fā)生的動(dòng)作或操作來(lái)設(shè)計(jì)培育基|中發(fā)生的、允許和制止的干涉事件的一覽表，并在試驗(yàn)中進(jìn)展模擬。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心20 |模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)運(yùn)轉(zhuǎn)代表性：應(yīng)模擬包括“最差情況的消費(fèi)條件下進(jìn)展培育基灌裝。如：最大干涉次數(shù)、

11、模擬的加卸料、能夠的消費(fèi)線停機(jī)的糾正、灌裝針/管的調(diào)整和改換、人工軋蓋、在線過(guò)濾器的改換以及所用人員的數(shù)量等|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|21 |最差條件的設(shè)計(jì)1儲(chǔ)存時(shí)間的驗(yàn)證灌裝設(shè)備、部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料、藥液在實(shí)踐灌封前可以放置的最長(zhǎng)時(shí)間 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料需求再滅菌除菌的時(shí)間間隔 用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定的最長(zhǎng)保管時(shí)間的設(shè)備部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料參與培育基灌裝實(shí)驗(yàn) 2. 產(chǎn)品從無(wú)菌過(guò)濾到灌封加塞完成所需求的時(shí)間 無(wú)菌過(guò)濾后存放在中間儲(chǔ)罐內(nèi)的培育基模擬實(shí)踐消費(fèi)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌封產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲(chǔ)存時(shí)間國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心22 |最差條件的設(shè)計(jì)

12、2最長(zhǎng)灌裝的繼續(xù)時(shí)間最保守的設(shè)計(jì)：在培育基灌封實(shí)驗(yàn)中，模擬消費(fèi)用時(shí)最長(zhǎng)的批量所需求的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間換班、設(shè)備維修。普通不采用其他的設(shè)計(jì)：1 1.在消費(fèi)完成后接著進(jìn)展培育基灌封實(shí)驗(yàn)2.為了減少灌封瓶數(shù)，在每批實(shí)驗(yàn)開(kāi)場(chǎng)、中間及終了前均灌裝培育基，| 任何干擾操作都應(yīng)在培育基灌裝時(shí)進(jìn)展 在正常消費(fèi)過(guò)程中所需的最長(zhǎng)時(shí)間，包括能夠發(fā)生的事件，人員的換班等國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|擬一次23 |最差條件的設(shè)計(jì)3干涉的設(shè)計(jì)一切干涉都應(yīng)是預(yù)先設(shè)定和進(jìn)展記錄正常的每班次都會(huì)發(fā)生灌封線裝配，稱量調(diào)理，加膠塞/鋁蓋，處置倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測(cè)，手工補(bǔ)充軋蓋等非正常的非正常情況才會(huì)發(fā)生設(shè)備缺點(diǎn)

13、，灌封線堵塞，軌道調(diào)理，裝配/交換破損的部件SOP中應(yīng)列出哪些干涉是允許的，非正常的干涉至少每年模干涉的次數(shù)應(yīng)該等于正常消費(fèi)時(shí)發(fā)生的次數(shù)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|設(shè)備組裝參與膠塞取出卡住的膠塞取走倒下的玻瓶手工裝載到凍干機(jī)放置熱電偶環(huán)境監(jiān)測(cè)-放置和取走培育皿操作人員進(jìn)出及更衣24 |干涉舉例冷凍枯燥工藝不同區(qū)域玻瓶破碎設(shè)備缺點(diǎn)改換灌裝針頭灌裝針頭位置調(diào)整自動(dòng)稱量缺點(diǎn)自動(dòng)加塞缺點(diǎn)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心25 |5、培育基灌裝實(shí)驗(yàn)的頻率新建的或消費(fèi)工藝、設(shè)備、人員等艱苦變卦后的無(wú)菌工藝生產(chǎn)線，必需經(jīng)至少延續(xù)三批合格的培育基灌裝實(shí)驗(yàn)常規(guī)消費(fèi)條件下的再驗(yàn)證頻率，培育基模擬實(shí)驗(yàn)通常按消費(fèi)

14、工藝每班次半年進(jìn)展1次，每次至少一批。消費(fèi)線消費(fèi)不同規(guī)格的無(wú)菌產(chǎn)品，那么應(yīng)思索不同規(guī)格的產(chǎn)品的要素，培育基灌裝實(shí)驗(yàn)的最差情況進(jìn)展評(píng)價(jià)。|員，保證每年至少參與一次勝利的培育基灌裝實(shí)驗(yàn)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心26 |變卦后培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)變卦及其評(píng)價(jià)對(duì)產(chǎn)品或消費(fèi)線的每一種變卦，均應(yīng)根據(jù)書(shū)面的變卦控制系統(tǒng)進(jìn)展評(píng)價(jià) 。假設(shè)經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)以為此項(xiàng)變卦會(huì)影響到無(wú)菌消費(fèi)工藝產(chǎn)品的無(wú)菌保證程度，那么需求進(jìn)展增補(bǔ)性培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)。比如，設(shè)備或設(shè)備的變化、消費(fèi)線配置的變動(dòng)、人員重|環(huán)境監(jiān)控異常和無(wú)菌檢查結(jié)果陽(yáng)性等。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|培育溫度27 |6、實(shí)驗(yàn)用培育基和培育溫度的選擇培育基選

15、擇順應(yīng)廣譜微生物生長(zhǎng)，包括細(xì)菌和真菌較好的澄明度，較小的粘度液體培育基易于除菌過(guò)濾常用培育基：3大豆胰蛋白肉湯TSB厭氧培育基僅在特殊情況下運(yùn)用FTM干粉工藝：具備與干粉產(chǎn)品流動(dòng)性能類似的無(wú)菌TSB干粉或無(wú)菌撫慰劑粉末PEG,乳糖,甘露醇)20-35，目的值，目的值2.5，不少于，不少于14天；如選擇兩個(gè)溫度，天；如選擇兩個(gè)溫度，那么每一溫度下至少培育那么每一溫度下至少培育7天，從低溫開(kāi)場(chǎng)。天，從低溫開(kāi)場(chǎng)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心28 |惰性替代粉末的選擇惰性替代品選擇要求： 無(wú)活性、易滅菌 易溶解 對(duì)培育基促進(jìn)生長(zhǎng)作用無(wú)副作用 易灌裝，流動(dòng)性要好培育基流動(dòng)性較差常用替代品 聚乙二醇P

16、olyethylene glycol 系列(PEG 6000,PEG8000, 甘露醇Mannitol，乳糖Lactose等| 事先需求伽馬輻照滅菌鈷60，用量約1525kGy 應(yīng)進(jìn)展無(wú)菌性、抑菌性和溶解度的測(cè)試國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心29 |培育基的順應(yīng)性檢查培育基順應(yīng)性檢查應(yīng)符合培育基的無(wú)菌性檢查及靈敏度檢查的要求。本檢查培育基灌裝實(shí)驗(yàn)前或同時(shí)進(jìn)展。必需用藥典要求的規(guī)范微生物或工廠特定微生物分別自環(huán)境人員監(jiān)測(cè)及無(wú)菌實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)展通常為枯草芽孢桿菌、白色念珠菌，菌液濃度控制約在100個(gè)菌/ml參與的菌液應(yīng)小于100 CF FU/單位|生長(zhǎng)良好，判該培育基的順應(yīng)性檢查符合規(guī)定國(guó)家大容量注射

17、劑工程技術(shù)研討中心30 |7、灌裝體積與數(shù)量單位灌裝體積選擇的體積要使培育基能適當(dāng)?shù)亟佑|容器內(nèi)外表，并且適當(dāng)翻轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)，接觸到密封件的內(nèi)外表。每只容器的灌裝體積普通不少于總?cè)莘e的1/3，但也要思索保留25 % 至40 %的頂空能確?？夏艽嬖诘奈⑸铽@得足夠的氧氣生長(zhǎng)。對(duì)于厭氧灌裝: 用惰性氣體替代氧氣， 并使之完全充溢容器灌封實(shí)驗(yàn)數(shù)量綜合思索統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和實(shí)踐消費(fèi)批量。|5000瓶，那么培育基灌封至少應(yīng)為實(shí)踐消費(fèi)線的最大批次量。PIC (3000瓶)：假設(shè)正常消費(fèi)的批次量低于3000瓶，那么培育基灌封至少應(yīng)為實(shí)踐消費(fèi)線的最大批次量。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|31 |8、培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)

18、的陽(yáng)性對(duì)照培育基陽(yáng)性對(duì)照實(shí)驗(yàn)：隨機(jī)選取曾經(jīng)完成14天培育的灌裝培育基樣品，按照藥典要求 常用枯草芽孢桿菌、白色念珠球菌或工廠特定菌作為陽(yáng)性菌 將每個(gè)菌種預(yù)備含100cfu u/0.1ml的菌液，每個(gè)菌種接種2支培育基樣品，同時(shí)并平板計(jì)數(shù)雙份 對(duì)真菌在20-25C下培育，對(duì)細(xì)菌在30-35 C下培育，每天檢查，5天內(nèi)需有生長(zhǎng)跡象國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心I.32 |MP9、培育基灌封實(shí)驗(yàn)的合格規(guī)范FDA、EU GMP 和中國(guó)新版GM 無(wú)菌附錄：灌封量10000瓶時(shí)，假設(shè)有1瓶污染，需徹底調(diào)查；假設(shè)有兩瓶|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心污染瓶數(shù)01234595%置信置信限值限值333 |培

19、育基灌封實(shí)驗(yàn)的合格規(guī)范PIC及SFDA研發(fā)注冊(cè)規(guī)范：在95 5%置信限時(shí)污染率低于0.1%。計(jì)算公式：污染率 = (95%置信限值)/(灌封容器數(shù)) 100%污染瓶數(shù)與95%置信限值間的關(guān)系678910|4.74 6.3 7.75 9.15 10. .51 11.84 13.15 14.43 15.7116.96國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心菌空氣破真空不運(yùn)用惰性氣體，全壓塞、軋蓋1.2.3.4.1.2.3.34 |10 0、舉例-凍干工藝方式A：模擬灌裝、裝載/卸載過(guò)程，縮短放置時(shí)間容器內(nèi)灌封好培育基，以半壓塞形狀裝入凍干機(jī)凍干機(jī)內(nèi)部分抽真空，在室溫放置一定的時(shí)間，不進(jìn)展冷凍。用無(wú)菌空氣破

20、真空不運(yùn)用惰性氣體，全壓塞、軋蓋缺陷:真空度不能過(guò)高，不能照成培育基沸騰。方式B：以經(jīng)稀釋的培育基模擬凍干過(guò)程容器內(nèi)灌封好經(jīng)稀釋的培育基，以半壓塞形狀裝入凍干機(jī)模擬凍干過(guò)程，直到容器內(nèi)的培育基大致到達(dá)正常濃度。用無(wú)|缺陷：耗時(shí)長(zhǎng)，需開(kāi)發(fā)特殊的凍干程序，營(yíng)養(yǎng)支持性不均一，影響微生物的存活力。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心1.2.35 |凍干工藝方式C：模擬灌裝、裝載/卸載過(guò)程，縮短放置時(shí)間，不抽真空或補(bǔ)充空氣容器內(nèi)灌封好培育基，以半壓塞形狀裝入凍干機(jī)凍干機(jī)不抽真空或者邊抽真空邊補(bǔ)充無(wú)菌空氣。在室溫放置一定的時(shí)間，不進(jìn)展冷凍。留意：用培育基完全模擬凍干工藝非常困難( 如時(shí)間長(zhǎng)、真空、低溫等)應(yīng)該

21、首先識(shí)別有污染風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)，并加以模擬( 如未完全密封小瓶|小瓶必需不被冷凍留意確保培育基的需氧形狀國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|本卷須知36 |舉例-無(wú)菌粉末分裝工藝方法A在灌裝線上手工或添加灌裝設(shè)備，先灌裝液體培育基，再分裝無(wú)菌替代品粉末后壓塞、軋蓋。方法B在灌裝線上手工或添加灌裝設(shè)備，先分裝無(wú)菌替代品粉末，再灌裝液體培育基后壓塞、軋蓋。方法C先灌裝干粉培育基，再手工或添加設(shè)備參與注射用水所用惰性劑或干粉培育基需事先經(jīng)過(guò)輻射滅菌。常用替代品粉末有聚乙二醇、甘露醇、乳糖等。應(yīng)對(duì)添加替代品的量和對(duì)培育基順應(yīng)性的影響進(jìn)展研討和評(píng)價(jià)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|37 |舉例-無(wú)菌原料藥原料

22、藥消費(fèi)工藝中常有結(jié)晶步驟，因結(jié)晶過(guò)程有相變產(chǎn)生，也使模擬過(guò)程存在困難?？捎靡环N液體介質(zhì)模擬結(jié)晶過(guò)程，讓其流經(jīng)除菌過(guò)濾器和一切管路加到結(jié)晶罐中。假設(shè)結(jié)晶過(guò)程有加晶種的操作，模擬過(guò)程中也應(yīng)有這樣的操作，晶種也可用模擬介質(zhì)替代。為使晶體粒度均勻，有些結(jié)晶過(guò)程需求降溫，在模擬過(guò)程中一般不應(yīng)降溫，因在低溫下抑制微生物生長(zhǎng)。離心、洗滌和枯燥環(huán)節(jié)普通采用常溫，以免溫度對(duì)微生物的影響。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心38 |11、環(huán)境及人員監(jiān)測(cè)環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)按照相應(yīng)的規(guī)程和方案進(jìn)展，應(yīng)涵蓋無(wú)菌工藝各工序，頻次數(shù)與正常消費(fèi)一致。包括：空氣粒子數(shù)沉降菌浮游菌外表微生物人員監(jiān)測(cè)|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心39

23、 |12、其他建議要點(diǎn)模擬灌裝全過(guò)程建議應(yīng)進(jìn)展錄像，便于事后調(diào)查分析和緣由查找，也有利于員工培訓(xùn)。如有能夠，應(yīng)有專人察看和記錄操作人員的有意或無(wú)意的干涉行為及時(shí)間。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，有時(shí)還要思索人員形狀，如夜班人員的留意力往往不夠集中。培育基灌封后可以進(jìn)展消費(fèi)，但要等培育基灌封合格后產(chǎn)品才干放行|樣品或按照托盤應(yīng)進(jìn)展編號(hào)，以便于調(diào)查和追溯國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心40 |培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析與調(diào)查|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心41 |培育后檢查目檢培育基能否渾濁，能否有微生物生長(zhǎng)要由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、并且有資質(zhì)可以覺(jué)察微生物生長(zhǎng)跡象的人員進(jìn)展檢查假設(shè)在兩個(gè)溫度下培育時(shí)，必需在溫度切換時(shí)進(jìn)展

24、中間判讀可疑單位立刻交給質(zhì)量控制的微生物人員，進(jìn)展進(jìn) |一步分別培育和鑒定。根據(jù)染菌單位數(shù)，判別能否到達(dá)驗(yàn)證接受規(guī)范國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心污染 率|42 |灌裝污染曲線圖 1污染能夠來(lái)源于液體培育基 (如與培育基貯罐非無(wú)菌銜接，在循環(huán)管路中遭到污染，微生物繼續(xù)繁衍)。在灌裝終了時(shí)，應(yīng)留意堅(jiān)持培育基貯罐處于無(wú)菌密閉形狀，在儲(chǔ)罐內(nèi)取樣測(cè)試，可以核實(shí)這樣的假設(shè)。灌裝過(guò)程(時(shí)間或灌裝數(shù)量)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心污染率|43 |灌裝污染曲線圖 2闡明污染僅發(fā)生在實(shí)驗(yàn)初期，能夠污染來(lái)自起始的消費(fèi)設(shè)備中 膠塞容器/軌道, 計(jì)量泵 / 針頭)，在灌裝過(guò)程中污染被部分或全部“清洗掉。灌裝過(guò)程

25、(時(shí)間或灌裝數(shù)量)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心染率 污|灌裝過(guò)程(時(shí)間或灌裝數(shù)量)44 |灌裝污染曲線圖 3出現(xiàn)一個(gè)尖峰在短時(shí)段的一些產(chǎn)品被污染能夠與在灌裝過(guò)程中不正確操作或干涉導(dǎo)致的污染有關(guān)。很關(guān)鍵的是必需知道被污染產(chǎn)品灌裝的準(zhǔn)確時(shí)間，以及當(dāng)時(shí)實(shí)施的干涉措施灌裝操作過(guò)程的錄像是非常有用的，這樣會(huì)比較容易調(diào)查到緣由。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心率 污染灌裝過(guò)程(時(shí)間或灌裝數(shù)量)45 |灌裝污染曲線圖 4同樣能夠是某個(gè)假設(shè)錯(cuò)誤的干涉措施所呵斥的，不同的是該污染影響到液體的管路/回路時(shí)如培育基貯罐的變化，泵或針的|交換，導(dǎo)致微生物繼續(xù)繁衍。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心污染率|灌裝過(guò)程(

26、時(shí)間或灌裝數(shù)量)46 |灌裝污染曲線圖 5非常不幸的是，這種景象是最常出現(xiàn)的，也是最難調(diào)查的。假設(shè)這種景象在多次實(shí)驗(yàn)中反復(fù)出現(xiàn)，可能闡明這個(gè)工藝存在不確定要素，需求采取根本的措施如 更衣/著裝、消毒劑和氣流方式的改動(dòng))國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心47 |失敗調(diào)查流程|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心 人員樣 外表樣 環(huán)境空氣樣2. 對(duì)培育基污染的評(píng)價(jià) 培育條件 對(duì)污染培育基的菌種必需進(jìn)展鑒定 確定培育基污|染能夠發(fā)生的時(shí)間3 3. 惰性粉末無(wú)菌測(cè)試的評(píng)價(jià)48 |培育基灌裝失敗調(diào)查 11. 消費(fèi)環(huán)境的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)評(píng)價(jià) 4. 對(duì)氣體取樣結(jié)果的評(píng)價(jià) 緊縮空氣 氮?dú)獾?. 對(duì)水的微生物的評(píng)價(jià) 純水 W

27、FI6 6. 對(duì)培育基評(píng)價(jià) 培育基的配制和消毒記錄 培育基預(yù)培育的條件 培育基預(yù)培育的結(jié)果中國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討 48 心1. 粒子監(jiān)控評(píng)價(jià)粒子監(jiān)控評(píng)價(jià)粒子測(cè)試監(jiān)控情況層流風(fēng)速報(bào)警記錄煙霧測(cè)試歷史的監(jiān)控情況和趨勢(shì)2. 清潔和消毒評(píng)價(jià)清潔和消毒評(píng)價(jià) 設(shè)備的清潔設(shè)備的清潔 |消毒消毒3. 消毒劑的配制檢查消毒劑的配制檢查 來(lái)源或配制比例記錄來(lái)源或配制比例記錄 效期及效能效期及效能49 |培育基灌裝失敗調(diào)查 24 4. 人員的評(píng)價(jià)人員的評(píng)價(jià)灌裝間最多的人數(shù)操作人員延續(xù)任務(wù)時(shí)間其它人員更衣情況手消毒及污染能夠中5 5. 干涉操作的評(píng)價(jià) 頻次，能否有非預(yù)期干涉 危險(xiǎn)的程度 污染的樣品與干涉的關(guān)聯(lián)

28、國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討 49 心50 |培育基灌裝失敗調(diào)查 3設(shè)備的評(píng)價(jià) 滅菌柜 滅菌裝載情況，滅菌程序和記錄等 最近的穿透實(shí)驗(yàn)，走漏實(shí)驗(yàn)和枯燥實(shí)驗(yàn)的結(jié)果 隧道烘箱，洗瓶機(jī)等 運(yùn)轉(zhuǎn)形狀，參數(shù)能否正確 隧道烘箱各段層流壓差能否正確 灌裝設(shè)備的 |形狀 設(shè)備能否存在偏向和非方案干涉 過(guò)濾器完好性測(cè)試評(píng)價(jià) 產(chǎn)品和空氣過(guò)濾器完好性測(cè)試的結(jié)果中國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討 50 心51 |培育基灌裝失敗后續(xù)措施調(diào)查結(jié)論與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)培育基灌裝實(shí)驗(yàn)結(jié)果有效暫停消費(fèi)，直至確定污染來(lái)源并采取有效的糾偏措施。對(duì)培育基灌封實(shí)驗(yàn)后和此前所消費(fèi)的產(chǎn)品，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)培育基灌裝實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)效，重新進(jìn)展培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)無(wú)

29、菌灌裝區(qū)的物理?xiàng)l件不滿足要求|后續(xù)措施根據(jù)調(diào)查情況，采取糾偏措施后，進(jìn)展一批或多批的培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心52 |要點(diǎn)提示：任何失敗的樣品都應(yīng)單獨(dú)進(jìn)展分別培育和鑒定，由于能夠不只需一個(gè)污染源。人員與環(huán)境等監(jiān)控的微生物也應(yīng)進(jìn)展分別鑒定，并與污染菌相比較。防止實(shí)驗(yàn)室引入新的污染，導(dǎo)致誤判|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心53 |培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)常見(jiàn)問(wèn)題及缺陷|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|54 |常見(jiàn)問(wèn)題如何判別哪些灌裝樣品不需求進(jìn)展培育？破損，影響到密封性的樣品完好性測(cè)試走漏測(cè)試失敗的樣品文件中明確規(guī)定予以丟棄的中控測(cè)試樣品設(shè)備自動(dòng)剔除的樣品文件中明確規(guī)定，每

30、次干擾后應(yīng)予手工剔除的樣品規(guī)定應(yīng)詳細(xì)、明確，并需證明其可操作性和穩(wěn)定可信性。剔除的樣品應(yīng)進(jìn)展記錄注明丟棄緣由國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心55 |常見(jiàn)問(wèn)題能否需求厭氧工藝的模擬灌裝實(shí)驗(yàn)？假設(shè)工藝中存在沖氮?dú)獾榷栊詺怏w操作時(shí)假設(shè)在環(huán)境監(jiān)測(cè)樣品或無(wú)菌實(shí)驗(yàn)中檢出厭氧菌有公司以為，即使常規(guī)無(wú)菌工藝，也應(yīng)定期運(yùn)用硫乙醇酸鹽培育基進(jìn)展厭氧工藝模擬實(shí)驗(yàn)，或在模擬過(guò)程中進(jìn)展培養(yǎng)基的切換。培育基灌裝實(shí)驗(yàn)中的樣品能否需求在培育過(guò)程中進(jìn)展|不需求。培育基灌裝的樣品應(yīng)在開(kāi)場(chǎng)培育前進(jìn)展操作，使培育基充分接觸到內(nèi)部各個(gè)外表，開(kāi)場(chǎng)培育后不應(yīng)再進(jìn)展反轉(zhuǎn)等干擾。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心56 |常見(jiàn)問(wèn)題如何對(duì)培育基灌裝

31、實(shí)驗(yàn)中的干涉進(jìn)展設(shè)計(jì)？思索到最差情況涵蓋整個(gè)消費(fèi)周期，包括換班、延續(xù)消費(fèi)等一切干涉應(yīng)經(jīng)預(yù)先同意和文件化，干涉描畫(huà)、發(fā)生時(shí)間、頻率、繼續(xù)時(shí)間、受影響的瓶數(shù)等常規(guī)干涉每次培育基灌裝都要模擬，非常規(guī)干涉可每年一次。培育基灌裝實(shí)驗(yàn)?zāi)芊褚M一切消費(fèi)過(guò)程？能否可以分段進(jìn)展模擬實(shí)驗(yàn)？|菌過(guò)濾以后?？梢?，比如凍干工藝，可以把無(wú)菌灌裝和凍干模擬分開(kāi)；粉針工藝中可把加注培育基與粉劑分裝分開(kāi)。但都需求有明確方案和判別規(guī)范。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心|57 |常見(jiàn)問(wèn)題什么情況下，可以以為培育基灌裝實(shí)驗(yàn)無(wú)效？陽(yáng)性對(duì)照失敗工藝過(guò)程中在無(wú)菌操作區(qū)發(fā)生艱苦偏向，如停電，高效過(guò)濾器損壞等在培育基灌裝實(shí)驗(yàn)中，能否必需進(jìn)展

32、錄像？錄像的保存期需求多長(zhǎng)？不是必需的，錄像僅是一種可選的輔助調(diào)查和培訓(xùn)手段。假設(shè)采用了錄像措施，也僅作為公司內(nèi)部的資料好像內(nèi)部審計(jì)報(bào)告，不用向檢查員出示。公司應(yīng)有文件規(guī)定，什么情況下要進(jìn)展錄像，錄像的儲(chǔ)存時(shí)間等國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心58 |Warning LetterYour firm failed to design and perform an adequateaseptic process simulation (i.e., media fill) basedupon the same controls used for routineproduction. We note

33、that t the (b)(4) wasobserved (b)(4) during ac ctual production. However,this intervention was per rformed only once duringthe media fill in 2021. 公司的培育 | 基灌裝驗(yàn)證未根據(jù)日常消費(fèi)的控制進(jìn)展設(shè)計(jì)和完成，如在實(shí)踐消費(fèi)中察看到的一些干涉操作國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心th59 |Warning LetterThe written procedur res related to theproduction simulations “media

34、fills -conducted to validate e your capability toaseptically produce s small volume parenteral(SVP) were found to be inadequate. The mediafills for this line did not represent actualoperations used in he aseptic production ofampoules and vials.培育基灌 |裝沒(méi)有模擬實(shí)踐的消費(fèi)過(guò)程。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心60 |Warning Letter- A

35、 routine production of a (b)(4) Injection vialslot would take approximately (b)(4) hours to befilled. Your written pro ocedures for routineproduction require tha at an intervention takeplace every (b)(4) minu utes for fill-weightverification measurements.SOP規(guī)定每幾分鐘就要對(duì)裝量進(jìn)展測(cè)試，但是模擬|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研討中心61 |Warning Letter The process simulatio ons (media fill) do notrepresent actual production operations for you