非天然β氨基酸的合成

1、 本科畢業(yè)設計(論文)題 目: 非天然-氨基酸的合成 學 院: 南方學院 專 業(yè): 高分子材料與工程 班 級: n1111023 學 號: n111102318 學生姓名： 徐海健 指導教師: 雷萌 職稱: 副教授 二一四 年 十二 月 二十一 日非天然-氨基酸的合成摘 要-氨基酸因為其獨特的化學性質在醫(yī)藥行業(yè)中有著廣泛的應用，在醫(yī)藥開發(fā)和生物化學研究中有有著重要的用途，近些年來人們在該領域展開了很多工作，并取得了一定的進展。得到-氨基酸主要有五種方法：化學拆分、手性色譜柱拆分、Amdt-Eistert反應1、不對稱合成2和酶催化合成。關 鍵 詞：-氨基酸 化學拆分 手性色譜柱拆分 Amdt-

2、Eistert反應 不對稱合成 酶催化合成Synthesis of Non-natural -Amino AcidsABSTRACT-amino acid because of its unique chemical properties in the pharmaceutical industry has a wide range of applications. In the pharmaceutical development and biochemical research have important use. In recent years,

3、 people carry out a lot of work in the field, and has made certain progress in. To obtain beta amino acids are mainly five kinds of methods: Chemical resolution、Chiral chromatographic separation、Amdt-Eistert reaction、Asymmetric synthesis、Enzyme catalyzed synth

4、esis.Key words：-amino acid Chemical resolution Chiral chromatographic separation Amdt-Eistert reaction Asymmetric synthesis Enzyme catalyzed synthesis.目 錄1 前言 41.1 氨基酸概要 41.2 天然的-氨基酸 41.3 醫(yī)藥中應用的-氨基酸 52 獲取-氨基酸的主要方法 52.1 化學拆分法 52.2 膜拆分發(fā) 62.3 手性色譜柱拆分法 62.4 酶拆分法 72.5 Arndt- Eistert 反應法 82.6 不對稱合成法

5、93 -氨基酸的研究進展 10參考文獻 121.前言1.1 氨基酸概要氨基酸是既有酸性，又有堿性，分子中同時含有-NH2和-COOH的兩性化合物，是組成蛋白質的基本單位，被稱為“生命之源”3。組成蛋白質的氨基酸有20余種。根據(jù)不同分類的方法可以分為不同類別。按照氨基酸來源的不同分類，可以分為水解蛋白氨基酸、生物合成氨基酸和化學合成氨基酸；按照氨基酸分子結構中氨基和羧基相對位置的不同分類，可以分為-氨基酸、-氨基酸、-氨基酸；按照氨基酸分子中氨基、羧基數(shù)目的不同分類，可以分為中性氨基酸、酸性氨基酸、堿性氨基酸；按照分子結構不同分類，可以分為脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、雜環(huán)氨基酸；按照構型和光學活

6、性分類，可以分為D-氨基酸、L-氨基酸、DL-氨基酸；按照用途分類，可以分為醫(yī)藥用氨基酸、食品用氨基酸、飼料用氨基酸、化妝用氨基酸和農業(yè)用氨基酸；按照氨基酸是否能在人體內合成分類，可以分為必須氨基酸和非必須氨基酸。-氨基酸作為氨基酸中重要的一種，在生活和醫(yī)藥合成領域起著不可替代的作用。-氨基酸與-氨基酸在結構上相似，均含有氨基和羧基末端，不同的是兩個末端官能團之間有兩個碳原子，就使-氨基酸的同分異構體比相應-氨基酸多，而且-氨基酸的二取代或多取代更增加了其數(shù)量。本文主要介紹-氨基酸的研究進展和主要的合成方法。1.2 天然的-氨基酸自然界中天然存在著大量的-氨基酸，它們的數(shù)量比-蛋白氨基酸還要多

7、得多4。自然界中最常見的同時又是最重要的莫過于-丙氨酸。它是肌肉組織中肌肽的組成成分。-丙氨酸同時也是合成泛酸的重要原料，泛酸的缺乏會導致生長不良、引發(fā)皮炎、損傷腎臟、引起貧血等疾病。酰胺重排也能將-氨基酸變?yōu)?氨基酸，這一改變有可能導致蛋白質功能或者活性的喪失，研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆病人的小腦中就發(fā)現(xiàn)了含有-氨基酸的肽。哺乳動物的新陳代謝也有-氨基酸的產(chǎn)生5。DNA和RNA的嘧啶堿就能夠降解為-丙氨酸。一些酶催化也能將-氨基酸轉化為-氨基酸。人們在一些植物或海洋生物中發(fā)現(xiàn)很多含有-氨基酸的肽，通常這些物質具有高生理活性。一些真菌或細菌中也有非核糖體肽合成酶，該基因能控制非核糖體肽合成酶合成-氨基

8、酸的肽6。1.3 醫(yī)藥中應用的-氨基酸大量含-氨基酸殘基的藥物已經(jīng)被廣泛的應用于醫(yī)藥行業(yè)，包括天然或非天然的-氨基酸。市場上廣泛使用的抗生素里就含有大量-氨基酸殘基；世界上一類最重要的抗生素-內酰胺環(huán)抗生素就可以通過-氨基酸的縮合反應制得7;部分合成藥物或者合成的藥物的中間體也含有-氨基酸的殘基8。含有-氨基酸單元的天然化合物都顯示了較強的生物活性，科學家們將含-氨基酸的天然藥物做為前體，努力尋找新的模型化合物，即將前體在結構上進行一定的修飾以求達到更好的療效。2. 獲取-氨基酸的主要方法2.1化學拆分法化學拆分是合成-氨基酸的一種經(jīng)典方法。將消旋的-氨基酸和手性拆分試劑反應得到一對非對映異構

9、體鹽，然后根據(jù)兩種非對映異構體鹽在特定溶液中溶解性差異進行結晶分離。常用的酸性拆分試劑有( + ) -酒石酸，( + ) -扁桃酸，( + ) -樟腦-10-磺酸和L-( + ) -蘋果酸等; 常用的堿性拆分試劑有( ) -馬錢子堿，D-( ) -麻黃堿和( + ) -苯乙胺等。2008 年，Haycock 9等用苯甲醛、丙二酸和碳酸氫銨為原料合成出-氨基苯丙酸，然后經(jīng)硫酸催化酯化得到-氨基苯丙酸甲酯，最后用( L) -酒石酸拆分得( S) -氨基苯丙酸甲酯。其中-氨基苯丙酸甲酯的收率39.6%，化學拆分步驟收率21%，總收率約8.4%。化學拆分的方法操作比較繁瑣，需要選擇合適的溶劑，拆分時要

10、有良好的晶型，拆分試劑要廉價易得、方便回收而且拆分后的非對映異構體要容易被還原為拆分前的對映體，拆分過程冗長費力，產(chǎn)率往往不高，光學純度也很難達到相應的需求。李葉芝等10人以新型拆分劑R-四氫噻唑-2-硫酮-4-羧酸簡稱(R)-(-)-TTCA對(dl)-氨基酸酯進行手性拆分。李慶文等11報道了利用D-酒石酸拆分對羥基苯甘氨酸外消旋體,得到左旋對羥基苯甘氨酸。2.2膜拆分法膜分離主要依賴于氨基酸對映體與溶液中的金屬陽離子及載有手性選擇子的固定相形成三元配合物的穩(wěn)定性差異,通常L-型氨基酸形成的配合物比D-型的穩(wěn)定,待拆分的氨基酸外消旋體選擇性吸附在手性滲透膜上,然后被吸附的氨基酸脫附,并通過濃

11、度差驅動擴散至溶液中.膜拆分包括納濾膜拆分,液膜拆分和固膜拆分。納濾膜拆分是一種篩分過程,在以靜壓差(一般為0.10.5 MPa)為推動力的作用下,原料液中溶劑和小分子溶質從高壓的料液側透過膜到低壓側,一般稱為濾出液或透過液,而大粒子組分被膜(孔徑在1100 nm)所阻攔,使它們在原料液中濃度增大.李書良等12采用納濾膜分離發(fā)酵液中的谷氨酰胺,研究了谷氨酸和谷氨酰胺在不同pH條件下發(fā)酵液中的透過性.當pH=7時,納濾膜分離谷氨酰胺的提取收率可達65%以上.營愛玲等13利用納濾膜成功地從外消旋體中把D-苯丙氨酸和D-天冬氨酸分離出來.2.3手性色譜柱拆分法手性是自然界中的普遍特性，擁有不同構型的

12、手性藥物往往會具有不同的藥理、生理活性，對其單一對映體進行拆分是藥物分析領域的重要內容。色譜拆分法包括氣相色譜法,高效液相色譜法,薄層色譜法,快速柱色譜法,超臨界流體色譜法和配體交換色譜法。由于合成藥物以及生物學和醫(yī)學領域對于特定結構的-氨基酸的需求，促使人們不斷的去開發(fā)合成這類化合物，尤其是光學純的-氨基酸。-氨基酸和其衍生物多肽及其它含有-氨基酸的物質常常都含有手性中心，因而存在著異構的現(xiàn)象。從手性化合物的藥理作用來看，不同的構型產(chǎn)生的藥理作用往往是不同的，有時其中一種有所要求的藥效，而另一種構型沒有藥效；有時對映體中的兩個化合物都有等同或者相近的藥理活性；有時兩種構型具有不同的藥理活性，

13、如果其中的一種有藥效作用，那么另一種就會有毒副反應，例如鎮(zhèn)靜劑沙利度胺，它的R-型有藥效而S-型就有嚴重的致畸作用；最后是兩種對映體藥理活性相同但不相等。因此研究不同構型的對映體-氨基酸及含有-氨基酸的物質具有相當重要的意義14。迄今為止，-氨基酸對映體的分離分析主要采用色譜法，因為現(xiàn)代色譜分離分析技術具有快速、操作方便、成本不高等優(yōu)點，在對映體的分離與測定方面顯示出巨大的優(yōu)越性而受到廣泛重視。高效液相色譜法拆分手性化合物分為間接法和直接法兩種形式152.4 Arndt- Eistert 反應從商品易得的N-保護-氨基酸通過Arndt- Eistert 反應合成來制備同系列產(chǎn)物B-氨基酸是一條

14、非常吸引人的路線, 因為整個反應過程并不影響羧基鄰位手性碳原子的立體化學。這樣如果用光學活性的-氨基酸經(jīng)Arndt-Eistert反應, 最后得到的-氨基酸的手性碳原子將會保持原來的立體構型16。Arndt-Eistert 同系化只能得到3-氨基酸，側鏈取代基又受到天然-氨基酸側鏈的限制，加上大量使用有毒的重氮甲烷，嚴重限制了它的應用。新方法的建立擴大了Arndt-Eistert 同系化的應用范圍。如Hughes 等以-氨基酸為底物，先通過Arndt-Eistert 得到3-氨基酸，然后再轉變?yōu)?，3-氨基酸。2.5不對稱合成法在自然界, -氨基酸雖然沒有-氨基酸那么豐富,但也廣泛存在于多肽、

15、雜環(huán)等天然次級代謝產(chǎn)物中。 如從蠟樣芽孢桿菌Bacillus cereus 和鏈霉菌Streptomycessetoni 中分離得到的-氨基酸cispentacin 顯示出了很好的抗菌作用。 手性-氨基酸及其衍生物還是許多藥物、天然產(chǎn)物及-肽等的重要合成砌塊。如手性的(S)-3-氨基丁內酯是生物活性分子及天然產(chǎn)物合成中的重要合成子, 廣泛用于合成血小板集聚抑制劑、血纖維蛋白受體拮抗劑、抗炎及抗菌藥等。 因此, -氨基酸的不對稱合成是化學工作者研究的熱點之一。 目前報道的-氨基酸衍生物的不對稱合成方法主要有: 不對稱Mannich 反應、不對稱氮-Michael 加成、不對稱催化加氫、酶催化、天

16、然手性化合物的衍生化等。與化學不對稱合成方法相比, 生物催化的不對稱合成方法則更為溫和、高效和環(huán)境友好。研究表明, 一些生物催化反應, 如脂肪酶催化的酰胺形成反應, 青霉素酰解酶催化的酰胺水解反應也能用于合成手性的-氨基酸衍生物17。2.5.1酶催化法酶在有機化合物合成中應用的一個重要方面就是利用酶催化反應的高度立體選擇性制備氨基酸及衍生物等不對稱化合物。 研究表明亮氨酸脫氫酶能選擇性地催化-酮酸，再經(jīng)氨化還原得到-氨基酸 。酶催化方法也被用于制備對映體純的-氨基酸。該方法主要是基于脂肪酶或酯酶對于酯, 酰胺的不對稱催化水解或對于醇, 胺的催化轉酯化反應18。 Tomasini 等通過酶催化水

17、解的方法將消旋的N-苯乙?；?苯基-氨基丙酸完全拆分。其(S )和(R)異構體通過唑啉中間體, 可非對映異構選擇性地制備syn-烷基-羥基-氨基酸19 。為控制立體選擇性, 先將底物高非對映選擇性轉化為anti-烷基-氨基酸, 再并環(huán)形成唑啉, 最后唑啉再酸性醇解得到目標產(chǎn)物 20 。如果是在形成唑啉環(huán)后, 再在環(huán)上進行不對稱烷基化, 則可以非對映選擇性地制備anti-烷基-羥基-氨基酸21 。錢紹松等22研究(dl)-茶氨酸經(jīng)乙?；?dl)-N-乙?；璋彼?然后利用米曲霉氨基?；覆鸱?dl)-N-乙酰基茶氨酸得L-茶氨酸,收率85%,光學純度為98%ee.閆博等23研究了以(dl)-

18、苯丙氨酸為原料經(jīng)D-氨基?；钢苽銬-苯丙氨酸,拆分收率可達97%.黃冠華等24用固定化青霉素酰化酶(IPA2750)對(dl)-N-苯乙?；奖彼岬倪x擇性水解拆分(dl)-苯丙氨酸.D-N-苯乙?；奖彼崾章?3%,光學純度99%ee。敬炳文25利用氨基?；覆鸱址☉糜诙喾N鹵代烴獲得（S）-2-氨基丁酸，并將未被水解的(R）-N-乙酰-2-氨基丁酸用適當?shù)姆椒ㄟM行消旋化處理的到外消旋的2-氨基丁酸，從而實現(xiàn)其動態(tài)動力學拆分，其產(chǎn)率達到71.9%。陸玉兵26用-氨基酸?；复呋庀腘-酰基-氨基酸水解，使得（R)-構型的?；被崦擋０坊⊿）-構型的不被水解，再經(jīng)一定的處理，分

19、別得到（S）-構型和（R）-構型的-氨基酸。已經(jīng)有許多的合成方法報道, 但真正高效, 高立體選擇性的方法仍然是有限的。特別是立體選擇性地合成多取代(-取代、-取代)-氨基酸仍是未很好解決的問題.因此, -氨基酸的不對稱合成為有機合成方法學研究提供了有意義且具有挑戰(zhàn)性的課題。酶催化始終是制備含氨基酸的手性化合物最主要的方法之一，由于它的專一性、高效性，使化學反應加速幾個數(shù)量級，已受到更多的關注。天然手性化合物的衍生化利用天然易得的對映體純化合物為起始原料,通過常規(guī)的有機合成方法進行轉化,是合成-氨基酸的重要方法。光學純的天然-氨基酸由于較易得到,常被用作合成-氨基酸的起始原料。通過Arndt-E

20、istert反應,可方便地將-氨基酸轉化為增一碳的同系物-氨基酸。例如Seebach等報道將N-Boc保護的-氨基酸與氯甲酸乙酯在三乙胺作用下轉化為混合酸酐,再與重氮甲烷作用得到-重氮酮,經(jīng)Wollf重排得相應的-氨基酯 27。由于Wollf重排反應的構型保持,因此從光學純的-氨基酸可以得到相應的光學純的-氨基酸。應用手性輔基控制的不對稱合成應用手性輔基進行不對稱誘導是合成光學純-氨基酸的又一個重要方法。在手性輔基的存在下由碳親核試劑對C N 雙鍵化合物的加成形成-氨基酸中的手性中心.這類反應中有烯醇酯與亞胺的反應, 或醛、胺、酯三組分Mannich 反應等。手性輔基可接在烯醇酯或亞胺上, 也

21、可兩個合成子同時帶有手性輔基。最近Badia 等報道了以(S , S)-(+)-Pseudoephdrine 作為手性輔基形成的酰胺(1) , 在LDA作用下形成的手性烯醇酯對亞胺進行親核加成, 高選擇性高收率地得到(2R , 3S )-, -雙取代的-氨基酸(3)。2.5.4 Mannich 反應疊氮化合物對 ,-不飽和羧酸的 Michael 加成反應廣泛地應用于 -氨基酸的合成.。Pang 等研究人員采用此方法合成-三氟甲基-氨基酸28。首先,，用 -三氟甲基重氮乙酸甲酯制備了 ,-不飽和羧酸酯， 隨后采用疊氮化鈉對其進行 Michael 加成再還原, 得到消旋的-三氟甲基-氨基酸 。此方

22、法是合成非手性 -三氟甲基-氨基酸的基本方法。Fustero 等29報道了以 -氨基酸為砌塊合成多肽的方法。其中 -三氟甲基-氨基酸片斷是通過芐胺對 ,-不飽和羧酸酯的Michael加成和氫化脫芐獲得. 以手性 -氨基酸片段控制不對稱 Michael 加成反應的立體選擇性, 以兩步 95%的收率, 較好的對映選擇性得到 -三氟甲基-氨基酸片斷 。 此方法操作簡易, 是合成手性 -三氟甲基-氨基酸片斷有效方法。2.5.5 不對稱催化加氫催化不對稱加氫得到的是2-，3-氨基酸。它原子經(jīng)濟，順反烯胺都可以作為底物，和Mannich反應相比催化載體用量少，且非常容易工業(yè)化。催化不對稱加氫一般都以-酮酯

23、為原料，主要有以下三種線路：（1）酮酯先催化加氫為手性-羥基酯，然后在羥基上引入易離去基團 ，再用親核性的氮源取代30。（2）-酮酯先烯胺化，再用乙?；Ｗo起來后催化加氫，最后脫保護得-氨基酸（3）-酮酯直接還原氨化。因為直接還原氨化有-羥基酯副產(chǎn)物，加入釕二醋酸鹽能阻止-羥基酯生成313. -氨基酸的研究進展于吉攀32等人綜述了手性輔基誘導、酶手性拆分和手性催化劑催化三種方法利用不對稱合成法合成光學活性的-氨基膦酸（酯）和亞膦酸（酯）的研究進展。-氨基膦酸作為 -氨基酸的含磷類似物, 是近幾十年發(fā)展起來的有機磷化學研究的重要組成部分。人們對其生物活性進行了廣泛的研究, 發(fā)現(xiàn)其具有抗菌活性、酶

24、抑制活性、催化抗體活性和 HIV 蛋白酶抑制活性等多種生物活性。目前已經(jīng)發(fā)展多種有效方法用于 -氨基膦酸(酯)和亞膦酸(酯)的不對稱合成, 特別是手性誘導不對稱 -氨基膦酸(酯)方法已經(jīng)發(fā)展得相當成熟, 但是該方法需要大量的手性誘導試劑, 在應用上受到較大限制.近年來催化不對稱合成 -氨基膦酸(酯)和亞膦酸(酯)顯示出其獨特的優(yōu)越性, 催化劑用量少、對映選擇性高. 隨著研究工作的進一步深入, 性能更加優(yōu)良、普適性更好的手性催化劑必將不斷涌現(xiàn), 滿足人們在醫(yī)藥、生化方面對光學活性 -氨基膦酸(酯)和亞膦酸(酯)的需求。趙蘇林33研究了多種-氨基酸的合成方法，它主要采用Rodionov法進行合成，

25、即以不同類型的醛和丙二酸、乙酸銨作為原料來合成-氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)反應原料比、反應溫度、反應時間、反應溶劑、操作方式等反應條件的變化都會對Rodionov法合成-氨基酸有所影響。實驗結果表明，通過改進溶劑和操作方法會提高產(chǎn)率。陳峰34對-氨基酸的合成以及對其手性體的拆分進行了研究。他用一鍋法合成了6種-氨基酸的消旋體，其中五種為苯環(huán)的-氨基酸，一種為噻吩-氨基酸。他采用加入等量丙二酸和兩倍量乙酸銨在一體積的乙醇中回流，產(chǎn)物從溶液中析出，這一方法的改進提高的產(chǎn)品的產(chǎn)率。采用商品的配體交換色譜柱對其進行拆分，并對拆分過程中的色譜條件進行了優(yōu)化，考察了流動相中中心銅離子的濃度、流動相中甲醇的含量、流速

26、和 pH 對手性分離的影響。許景剛35等研究了以氰基乙酸乙酯作為原料，然后在強堿作用下和溴丙烷兩次烷基化反應制得2-氰基-2丙基-戊酸乙酯；再以該產(chǎn)物作為原料將其氰基用鎳催化還原為氨基制得2-氨甲基-2丙基-戊酸乙酯；最后經(jīng)水解合成2,2-二丙基-丙氨酸，收率37.4%，其結構經(jīng)過1H NMR驗證。曾偉川36研究了以肉桂酸甲酯為原料，考察了不同催化劑和反應條件下酯交換的轉化率。研究發(fā)現(xiàn)：對甲苯磺酸是一種合適的催化肉桂酸甲酯酯交換的催化劑。通過對其條件優(yōu)化，伯醇和仲醇的酯交換能夠很徹底的進行。叔丁醇的酯交換效果不好。以米氏酸為原料，通過醇解，Knoevenagel 反應兩步可方便的制得肉桂酸叔丁

27、酯。氨水通過 Michael 反應加成到,不飽和酯上就可以直接得到-氨基酸酯。研究發(fā)現(xiàn)：位取代基的電負性對該反應有很大影響。騰漢兵37把廉價的L-天冬氨酸作為原料,成功設計合成了3個側鏈帶脲基的Boc保護的新的-氨基酸。在分別對L-天冬氨酸的-位羧基和氨基保護后,將其-位羧基轉化為酰基疊氮,該?；B氮經(jīng)Curtius重排,成功得到合成脲的重要中間體異氰酸酯。王全國38等研究了環(huán)狀 -內酰胺和 -氨基酸單一對映體的直接和間接酶法制備。直接酶法制備就是通過酶催化使 -內酰胺對映選擇性地發(fā)生開環(huán)反應，而間接酶法是通過脂肪酶催化使 ,N-羥甲基 -內酰胺發(fā)生不對稱?；磻蛘呤瓜鄳孽パ苌锼?，從而

28、得到相應的-氨基酸及其衍生物。詹家榮39等研究了以苯環(huán)2-位分別為甲基、氯、氟取代的N-Fmoc-L-苯丙氨酸為原料,以三甲基硅重氮甲烷替代重氮甲烷,通過Arndt-Eistert反應合成相應有光學活性的高一級的N-Fmoc-L-高苯丙氨酸的新方法。三甲基硅重氮甲烷反應結果與用重氮甲烷反應結果40進行對比，產(chǎn)物-氨基酸顏色、熔點等均一致。而且三甲基硅重氮甲烷是液體，在絕大數(shù)有機溶劑中穩(wěn)定，在中性及堿性水溶液中也不受影響，但見光迅速分解。近些年詹家榮等人在從事非天然手性氨基酸的合成研究，其中主要以-氨基酸的研究為主4144，其主要方案是從天然有光學活性的-氨基酸出發(fā)，經(jīng)過Amdt-Eistert

29、反應合成高一級的保持光學活性的-氨基酸。該方法具有產(chǎn)率高、步驟短、反應過程中構型基本保持的優(yōu)點，唯一的不做就是使用了高毒、易爆的重氮甲烷。劉發(fā)明45等進行了微波輔助法合成-氨基酸的研究。他們利用天然手型源L-天冬氨酸為起始物，經(jīng)過氨基酸保護，成環(huán)，傅克反應，得到手性-氨基酸。整個合成工藝簡單、高效，與傳統(tǒng)合成手性-氨基酸的幾種方法相比，避免了使用過度金屬，避免了色譜柱的拆分成本高、拆分量小的缺點。而且成環(huán)這一步，既可以通過甲苯高溫回流又可以通過微波輔助反應制得，具有高效、環(huán)保的優(yōu)點。參考文獻：1王娟蕓，蔣毅，謝建川 孔雀石催化合成1，4 丁炔二醇的研究C.成都: 全國第16 屆有機和精細化工中

30、間體學術交流會， 20102 Seebach D, Beck A K, Bierbaum D J. The world of - and -peptides comprised of homologated proteinogenic amino acids and other components. Chem. Biodiversity, 2004, 1:1111-12393賈增申，申艷萍. 鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)科技 J . 1994年第10期.4馬治華，趙永華，王建波 -氨基酸不對稱合成研究得新進展J 有機化學，2002，22 ( 11) : 807 8165 Zhao L, Borisova S,

31、Yeung S M, et al. Study of C-4 deoxygenation in the biosynthesis of desosamine: evidence implicating a novel mechanism. J. Am. Chem. Soc. , 2001, 123(32):7909-79106 Kleinkauf H, Dohren H V. A nonribosomal system of peptide biosynthesis. European Journal of Biochemistry, 1996, 236(2): 335-3517 Magrio

32、tis P A. Recent progress in the enantioselective synthesis of -lactams: development of the first catalytic approaches. Angew. Chem. Int. Ed. , 2001, 40(23): 437743798 Grayson J L, Roos J, Osswald S. Development of a commercial process for (S)-phenylalanine. Org. Process Res. Dev. 2011, 15(5): 1201-1

33、2069 Haycock-Lewandowski S J，Wilder A，Ahman J Development of a bulk enabling route to maraviroc ( UK-427，857 ) ，a CC-5 receptor antagonist J Org Process es Dev， 2008， 12( 6) : 1094 110310 李葉芝,郭純孝,魯向陽,等.R(-)四氫噻唑-2-硫酮-4-羧酸對(dl)-氨基酸酯拆分的研究J.高等學校化學學報,1998,19(6):885-891.11 李慶文,蔣俊樹.化學拆分法制備左旋對羥基苯甘氨酸J.安徽化工,2

34、000,4,11.12 李書良,李春,高毅,等.納濾分離提取谷氨酰胺過程的研究J.高等化學工程學報,2003,6(17):715-719.13 營愛玲,王建,王曉林.納濾膜對氨基酸的分離研究J.北京科技大學學報,2004(6):641-644.14魏明宇. 新型手性色譜填料的制備及在-氨基酸拆分方面的應用 D.天津：天津大學，2009:14-1515 鄧小娟，糖基手性衍生化試劑和手性色譜固定相的合成與應用，D，天津大學，200516 廖本仁, 洪鏞裕, 徐軍, 等. 應用 Arndt-Eistert 反應合成手性非天然 N-Fmoc-氨基酸(III). 有機化學, 2004, 24(1): 6

35、3-6617馬大友. 腈的生物轉化不對稱合成 -氨基酸和 -氨基酰胺J. 有機化學, 2008(28): 1439-1444.18馬治華，趙永華，王劍波，-氨基酸不對稱合成研究的新進展J.有機化學，2012（11）：807-81619Cardillo , G.;Gentilucci , L.;Tolomelli , A.;Tomasini ,C.J .Org .Chem 1998, 63 , 2351 .20Nocioni , A.M .;Papa , C .;Tomasini , C.Tetrahedron Lett .1999, 40 , 8453.21Cardillo , G.;Tolo

36、melli , A.;Tomasini , C.Eur .J . Org .Chem 1999, 155.22 錢紹松,吳曉燕,陳然,等.米曲霉氨基?；覆鸱?dl)-茶氨酸J.化工進展,2005,24(5):537-540.23 閆博,朱占鋒.D-氨基酰化酶拆分(dl)-苯丙氨酸制備D-苯丙氨酸J.氨基酸生物與科學,2008,30(1):36-38.24 黃冠華,夏仕文.酶法拆分(dl)-苯丙氨酸制備D-苯丙氨酸J.合成化學,2007,15:67-72.25敬炳文，李翠容，趙正達，一種拆分鹵代-氨基酸的方法，中國，103074409 AP.2013-05-0126奚強,丁友友，林丫丫，等，2-氨基丁酸的酶拆分J.武漢工程大學學報，2009,31（3）：26-29.27 m.Acta 1998, 81, 187.28 Pang, W.; Zhu, S. F.; Jiang, H. F.; Zhu, S. Z. Tetrahedron 2006, 62,11760.29 Fustero, S.; Chiva, G.; Piera, J.; Sanz-Cervera, J. F.; Volonterio, A.;Zanda, M.; de Arellano, C. R. J.