扶異培訓北京

1、Systemic Lupus Erythematosus, SLE 是一種自身免疫性疾病免疫紊亂所造成) 不是傳染性疾病 不是遺傳性疾病 具有遺傳傾向性 是一種慢性、炎癥性疾病 多種自身抗體、多臟器受累，病程遷延反復 不是惡性疾病Systemic Lupus Erythematosus, SLELupus=Wolf2 發(fā)病率 4-250/10萬人，我國70/10萬人 男:女 1:7-10，育齡婦女多見 發(fā)病與性別、年齡、種族等有關消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)眼眼血栓血栓病態(tài)妊娠病態(tài)妊娠血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)肺肺心血管心血管肌肉骨骼肌肉骨骼皮膚粘膜皮膚粘膜漿膜炎漿膜炎腎臟腎臟全身病癥全身病癥枯燥枯

2、燥綜合征綜合征系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡紅斑狼瘡發(fā)熱發(fā)熱, ,乏力、乏力、疲倦、消瘦疲倦、消瘦 系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類診斷標準系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類診斷標準 (ACR, 1997)*以上11項中先后或同時至少4項陽性者可診斷。敏感性97 、特異性895 狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎ISN/RPS2003分型分型p激素激素：如強的松、強的松龍、甲基強的松龍p免疫抑制劑免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、來氟米特、他克莫司等p非甾體抗炎藥：用于發(fā)熱、關節(jié)疼痛和腫脹、肌肉痛等。注意胃腸道不適、腎毒性、肝損害等p其他：羥氯喹、雷公藤多甙、白芍總苷等7環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺CTX周期非特異性烷化劑與DNA交聯(lián)導致細胞

3、凋亡CTX的免疫抑制作用抑制T和B細胞增殖，首先抑制B細胞抑制淋巴母細胞對抗原刺激的反響降低血清免疫球蛋白程度，減少抗體產(chǎn)生其免疫抑制作用強而持久，抗炎作用弱影響細胞和體液免疫的所有成分，對體液免疫的抑制強于細胞免疫，主要作用于B細胞 8n 生殖系統(tǒng)損害常見n 骨髓抑制n 泌尿系毒性 出血性膀胱炎，膀胱纖維化，移行細胞癌n 消化系統(tǒng)n 感染n 腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤9short-CYshort-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/ CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，月，7 7次次long-CYlong-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2

4、)/ 1-3 CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/ 1-3個月，個月，15-2415-24次次short-CYshort-CY組，停頓組，停頓CYCY后，后，3 3名患者在名患者在1 1年內(nèi)恢復月經(jīng)年內(nèi)恢復月經(jīng)Ann Intern Med 1993;119:366-92626歲之前承受歲之前承受CTXCTX治療女性，發(fā)生卵巢早衰可能性低于治療女性，發(fā)生卵巢早衰可能性低于年長者年長者 n 根本作用根本作用n改變細胞的微環(huán)境以干擾細胞功能抑制酶活性改變細胞的微環(huán)境以干擾細胞功能抑制酶活性n 抗炎作用抗炎作用n 免疫抑制作用免疫抑制作用n 抗感染作用抗感染作用n眼病變：眼病變：n 視網(wǎng)膜病變

5、：視野缺損、視網(wǎng)膜病變：視野缺損、bull眼病變眼病變n 角膜沉積：虹視現(xiàn)象角膜沉積：虹視現(xiàn)象n 眼球調節(jié)反射障礙：視物模糊、聚焦慢眼球調節(jié)反射障礙：視物模糊、聚焦慢n 其他其他n 胃腸道反響胃腸道反響n 皮膚和頭發(fā)受損皮膚和頭發(fā)受損n 心律失常心律失常硫唑嘌呤硫唑嘌呤AZAn抑制嘌呤代謝，影響DNA,RNA和蛋白質合成n 免疫抑制n 抑制淋巴母細胞n抑制細胞免疫和體液免疫反響n 對T細胞抑制明顯n抗炎作用n 減少單核細胞和中性粒細胞n 降低IL-6程度 13n骨髓抑制骨髓抑制n 腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤n 中毒性肝炎、胰腺炎、肝功能損傷者禁用n脫發(fā)n 粘膜潰瘍、口腔炎n 腹膜出血

6、、視網(wǎng)膜出血、肺水腫n 腎功能不全病人應適當減量。14 可延長可延長LN患者存活時間患者存活時間 在在LN維持期，可到達與維持期，可到達與CTX相似的效果相似的效果 白種人不良反響發(fā)生率低白種人不良反響發(fā)生率低 但國內(nèi)報道嚴重不良反響常見但國內(nèi)報道嚴重不良反響常見骨髓抑制骨髓抑制肝損傷肝損傷 對不良反響的發(fā)生，目前尚沒有預防手對不良反響的發(fā)生，目前尚沒有預防手段段15來氟米特來氟米特LEF n 抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性靶細胞：活化的淋巴細胞n 抑制酪氨酸激酶的活性阻斷細胞信號傳導過程同時抑制T和B細胞的激活和增殖16n 肝損：ALT升高n 血液系統(tǒng)：WBC下降n 其他：

7、腹瀉、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、高血壓n致畸：妊娠婦女禁用環(huán)孢素環(huán)孢素ACsA n 主要作用在免疫反響的誘導期-抗原識別和克隆增殖階段n 選擇性抑制細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫n 主要抑制T細胞，影響 IL-2的激活和釋放藥理作用藥理作用18n 腎毒性：突出n 不可逆性腎損：長期大劑量n 高血壓 繼發(fā)性腎小管損害導致水鈉潴留n 肝損 淤膽型肝炎n 感染 時機性感染n 其他 齒齦增生、多毛、震顫、頭痛、胃腸道反響n 不良反響較多，目前并不作為治療LN的一線用藥。19他克莫司他克莫司FK506藥理作用藥理作用n 一種新型強效免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素n 通過干擾鈣依賴性信號傳導途徑對T細胞有選擇性抑

8、制作用n免疫抑制作用為CsA的10100倍，不良反響與CsA類似，但相對較輕n臨床上用于抗移植排斥反響一線用藥，也可用于治療SLE、RA等自身免疫病n 肝腎毒性n 神經(jīng)毒性n 胃腸道反響n 升高血糖21雷公藤多甙雷公藤多甙 n 細胞毒藥物22 n 性腺抑制：男性不育，女性閉經(jīng)n 胃腸道病癥n 骨髓抑制n 可逆性肝酶升高，血肌酐去除率下降n 皮疹、口腔潰瘍23完好的人單克隆抗體 (IgG1 )Anti-BAFF對可溶性人BAFF具有高親和力和特異性 不與細胞膜外表的BAFF結合抑制可溶性BAFF的生物活性近近50年年FDA批準的首個治療狼瘡的新藥批準的首個治療狼瘡的新藥狼瘡腎炎的治療方案狼瘡腎炎

9、的治療方案25NIH方案方案 靜脈靜脈CTX1g/次，每月一次，共次，每月一次，共6次次 之后每之后每3月一次。月一次。歐洲方案歐洲方案 靜脈靜脈CTXg/次，每兩周一次，共次，每兩周一次，共6次次 繼以繼以AZA治療治療2mg/kg/d，至少應用，至少應用2年。年。 MMF誘導期用藥誘導期用藥 1 MMF維持期用藥維持期用藥 2 扶異扶異更安全高效免疫抑制劑更安全高效免疫抑制劑 3嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯MMFMMF狼瘡腎炎維持期治療的首選用藥27干擾DNA合成 ，抑制淋巴細胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成霉酚酸霉酚酸IMPDHP

10、RPP合成酶合成酶鳥嘌呤鳥嘌呤HGPRT酶酶經(jīng)典合成途徑經(jīng)典合成途徑補救合成途徑補救合成途徑淋巴細胞淋巴細胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成IMPDHPRPP合成酶合成酶其他體細胞其他體細胞次黃嘌呤單核甘酸脫氫酶28MMF新進展29 一項前瞻性、隨機、雙盲、陽性藥物對照、平行、國際多中心臨床研究美國、加拿大、歐洲、南非和亞洲20個國家88家中心參加 n=370，活動性LN ( III/ IV) CTX 185：0.5-1.0 g/m2/m 兩組口服潑尼松，60 mg/d起逐漸減量 觀察24周30 總體上，兩組響應率相當：MMF組185例中

11、有104例 (56.2%) 相應， IVC組185例中有98 例(53.0%) 響應。31Mycophenolate Mofetil for Induction Treatment of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta analysis. J Rheumatol ;38;69-78 方法：系統(tǒng)回憶與薈萃分析4項RCT研究 618例病人 MMF治療308例， CTX治療 310例 兩組病人的基線資料匹配 主要考察其腎緩解，其次是治療期間的不良事件及長期隨訪數(shù)據(jù)。33部分緩解率、完全緩解率、總緩解率兩組無差異。不良反響的比較不良反響的比較

12、3561名女性SLE病人58個LN，1個溶血性貧血，2個神經(jīng)系統(tǒng)累及。，治療之前都有正常月經(jīng)。方案：1組：39人，間歇 iv CTX1g/m2。2組：22人，5-7個月iv CTX1g/m2+甲潑尼龍后換MMF2g/d 。 Clinical and Experimental Rheumatology ; 28: 83-86.3637 閉 經(jīng)永久閉經(jīng)治療初始年齡CTX組比CTX-MMF組有4倍閉經(jīng)及5倍永久閉經(jīng)的高危風險。38誘導期可以選擇誘導期可以選擇CTX，但下述，但下述情況應首先選用情況應首先選用MMF 對生育有要求者對生育有要求者 肝功異常者肝功異常者 對對CTX不耐受或無效者不耐受或無

13、效者 誘導緩解期誘導緩解期 誘導緩解期： 大劑量激素 環(huán)磷酰胺靜脈， 每月一次 霉酚酸酯 維持期： 環(huán)磷酰胺靜脈 每3月一次 嗎替麥考酚酯 硫唑嘌呤環(huán)孢素 他克莫司 維持治療期維持治療期59例LN病人 (III型12例，IV型46例，V型1例) 基線情況：CTX組慢性指數(shù)較MMF組低1.9分 (P=0.009) 余相似誘導緩解：激素+CTX 最長7個月 (0.5-1.0 g/m2靜脈)維持治療：隨機分組，1-3年每3月一次靜脈CTXAZA (1-3 mg/kg/日)MMF (0.5-3g/日)Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Con

14、treras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Kaplan-Meier Estimates of Patient SurvivalContreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980維持期患者的病人生存率維持期患者的病人生存率AZA組生存率較CTX組更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX組4例，MMF組1例)受累腎臟的生存率三組相似 (CTX組74%，AZA組80%，MMF組95%) AZAMMF CTX 72月隨訪MMFAZACTX 不發(fā)生死亡或慢腎衰的復合終點：不發(fā)生死亡或慢腎衰的復合終點：AZA

15、組優(yōu)于組優(yōu)于CTX組組 MMF組優(yōu)于組優(yōu)于CTX 組組 Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980維持治療期間無復發(fā)率維持治療期間無復發(fā)率17例復發(fā) (CTX組8例，AZA組6例，MMF組3例)；MMF優(yōu)于CTX (P=0.02) 。6例血肌酐增長 50%持續(xù)1月(CTX組3例，AZA組2例，MMF組1例) Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980MMF AZA CTX 累計無復發(fā)存活率 MMF組和組和AZA組的不良反響發(fā)生率低于組的不良反響發(fā)生率低于CTX組組 Contreras G

16、 et al. N Engl J Med 2004;350:971-980不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率 對于彌漫性增殖型性LN的患者： CTX誘導緩解后，應用MMF或AZA維持治 療，比用CTX長期維持治療更加有效和平安。Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial Frdric A Houssiau, Ann Rheum Dis ;69:20832089Aza和和MMF

17、對于對于LN的長期免疫抑制作用的長期免疫抑制作用472002.7-2006.3 27個歐洲中心105名增殖型LNIII, IV, Vc or Vd 治療：GC/CY/AZA GC/ CY/MMF 基線資料：2組無統(tǒng)計學差異平均隨訪48個月 首要觀察終點是腎病復發(fā)AzaAza和和MMFMMF對于對于LNLN的長期免疫抑制作用的長期免疫抑制作用實驗框架及病人分組觀察指標的比較觀察指標的比較49復發(fā)情況復發(fā)情況Aza組血細胞減少更常見14例：11例白細胞減少，2例貧血，1例白細胞減少和貧血。 51 MMF和Aza對于LN的長期治療都是有益的，MMF組有更少的白細胞減少。治療失敗的比例治療失敗的比例%

18、ASPREVA LUPUS MANAGEMENT STUDY (ALMS): MAINTENANCE RESULTS ANALYSIS BY RACIAL SUBGROUP.Ann Rheum Dis ;70(Suppl3):125白人間無明顯區(qū)別亞裔間，MMF明顯較AZA平安 嚴重白細胞減少：白人0，亞裔16%54Clin J Am Soc Nephrol 1: 925932, 200656 MMF LEF AZA ACEI 安體舒通58 高效免疫抑制劑。高效免疫抑制劑。誘導期與誘導期與CTX相當，相當， 維持期優(yōu)于維持期優(yōu)于AZA。 V型型LN有效。有效。平安性較好。平安性較好。生殖毒性小

19、，孕前生殖毒性小，孕前6周停藥即可，合適育齡期周停藥即可，合適育齡期女性患者使用。女性患者使用。肝腎毒性小是最大優(yōu)勢。肝腎毒性小是最大優(yōu)勢。MMFMMF的特點小結的特點小結59 “ 前瞻對照研究證實，其療效與環(huán)磷酰胺相似或療效更優(yōu)，且副作用相對較輕。循證醫(yī)學資料證實，MMF用在狼瘡腎炎緩解期維持治療可有效防止疾病復發(fā)，長達3年的耐受性較好。 如經(jīng)濟條件答應，可考慮將MMF與環(huán)磷酰胺一樣作為活動性狼瘡腎炎誘導治療的一線選擇用藥。原文嗎替麥考酚酯在腎內(nèi)科應用專家共識組中華內(nèi)科雜志2006年11月第45卷第11期 “ 激素結合MMF成為常用的誘導方案之一。在維持治療階段，有證據(jù)顯示，由CTX轉換為M

20、MF或硫唑嘌呤的序貫治療方案，在保證穩(wěn)固療效的根底上平安性更好。值得推薦。原文中華風濕病學雜志年5月第14卷第5期中華醫(yī)學會風濕病學分會 移植移植重癥肌無力重癥肌無力風濕免疫病風濕免疫病肝移植腎移植心臟移植 領域廣泛領域廣泛 腎病綜合征 IgA腎病 紫癜腎炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡腎炎狼瘡腎炎銀屑病及銀屑病關節(jié)炎銀屑病及銀屑病關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎腹主動脈周圍炎等腹主動脈周圍炎等腎臟疾病腎臟疾病皮膚科疾?。恒y屑病、天胞瘡等63消費廠家：成都天銀制藥四川省首家美國上市的醫(yī)藥企業(yè)全國代理：朗生醫(yī)藥扶扶 異異64與進口產(chǎn)品具有一樣的生物等效性與進口產(chǎn)品具有一樣的生物等效性 誘導緩解：誘導緩解： 激素激素 0.5-1mg/kg/d + MM