臨床藥師參與他汀類藥物選擇

1、他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位精選ppt22010年年ESC報(bào)告：報(bào)告：歐洲數(shù)國經(jīng)驗(yàn)：心血管病可防可控！歐洲數(shù)國經(jīng)驗(yàn)：心血管病可防可控！CHD死亡率死亡率 (95%98%98%43-55%95%88%代謝途徑代謝途徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅肝臟（僅10）代謝物代謝物-羥基衍生物、羥基衍生物、6-羥基衍生物、羥基衍生物、另二鑒別羥基另二鑒別羥基物物原非活性代謝原非活性代謝均為活性產(chǎn)物均為活性產(chǎn)物鄰及對(duì)位羥鄰及對(duì)位羥基化仍具活基化仍具活性性吲哚環(huán)吲哚環(huán)5、6位位羥基化羥基化-氧化氧化3-羥基異構(gòu)羥基異構(gòu)體體3、5、6三羥基化合物三羥基化合物均無活性均無活性羥基活性代羥基

2、活性代謝物謝物N-去甲基去甲基（活性）相（活性）相當(dāng)于母藥當(dāng)于母藥1/2-1/6,5-S內(nèi)酯內(nèi)酯無活性無活性他汀類藥物體內(nèi)處置比較（他汀類藥物體內(nèi)處置比較（2）品種品種洛伐他汀洛伐他汀阿伐他汀阿伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 排排泄泄乳汁乳汁未知未知未知未知有有有有有有未知未知糞便糞便83%83%71%71%60%60%90%90%（其中（其中78.878.8為原型）為原型）腎排泄腎排泄10%10%2%2%5%5%20%20%13%13%10%10%（其中（其中5050為原型）為原型）膽道膽道主要途徑主要途徑95%95%消除半衰期消除半衰期1414小

3、時(shí)小時(shí)33小時(shí)小時(shí)2.6-3.22.6-3.2小時(shí)小時(shí)1919小時(shí)（小時(shí)（13-2013-20小時(shí)）與劑量小時(shí)）與劑量無關(guān)無關(guān)P P450450酶系酶系CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CCYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYYP3A4(20%)CYP2C8(5%)P2C8(5%)不經(jīng)不經(jīng)CYPCYP酶系酶系CYP3A4CYP3A42C92C92C192C19總體清除率總體清除率0.97L/hr/Kg0.97L/hr/Kg臨床應(yīng)用他汀類藥物劑量降脂療效相互關(guān)系臨床應(yīng)用他汀類藥物劑量降脂療效相互關(guān)系阿托伐他汀阿托伐他汀10 39洛伐他汀洛伐他汀40

4、31辛伐他汀辛伐他汀20 35-41氟伐他汀氟伐他汀8025-35瑞蘇伐他汀瑞蘇伐他汀5 39-45* 所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于美國FDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品的產(chǎn)品說明書 這些藥物可用到最大劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C 6% 對(duì)于瑞蘇伐他汀，最大劑量為40毫克；5毫克的療效是在FDA報(bào)告的10毫克療效基礎(chǔ)上減去6%估計(jì)的Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239精選ppt21正確選擇他汀類藥物標(biāo)準(zhǔn)正確選擇他汀類藥物標(biāo)準(zhǔn) 脂溶性、水溶性及組織選擇性 體內(nèi)的代謝方式與消除過程 潛在的藥物相互作用引起的概率與頻度 從他

5、汀類藥物三大事件，以及現(xiàn)臨床應(yīng)用他汀類特點(diǎn)與安全性，美百樂鎮(zhèn)應(yīng)是各種人群、各年齡人群基本用藥，將美百樂鎮(zhèn)特點(diǎn)療效、安全性介紹于后精選ppt22普伐他汀親水性高普伐他汀親水性高-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀西立伐他汀西立伐他汀辛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀 log D at pH 7.4Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)肝外擴(kuò)散分布少肝內(nèi)CYP代謝少HOHOHOOHOOH親水性增強(qiáng)帶來體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)方式變化精選ppt24美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn)ML-236B靜注靜注C14標(biāo)記

6、美百樂鎮(zhèn)標(biāo)記美百樂鎮(zhèn)及及 ML-236B 后大鼠全身放射顯影照片后大鼠全身放射顯影照片Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn) 在肝臟高度選擇性分布在肝臟高度選擇性分布脂溶性水溶性精選ppt25脂溶性脂溶性水溶性水溶性其他細(xì)其他細(xì)胞胞肝肝細(xì)細(xì)胞胞脂溶性他汀類脂溶性他汀類美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)脂質(zhì)層脂質(zhì)層細(xì)細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)細(xì)細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)細(xì)細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)脂質(zhì)層脂質(zhì)層脂質(zhì)層脂質(zhì)層參考：渡部參考：渡部 由香由香等等：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998脂質(zhì)層脂質(zhì)層美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn)選擇性進(jìn)入肝細(xì)胞選擇性進(jìn)入

7、肝細(xì)胞精選ppt26100806040200（%）島田島田 葉子、古賀葉子、古賀 貞一郎：貞一郎：Prog. Med. 11(9) : 2377, 1991抑抑 制制 率率水晶體水晶體大腦大腦心臟心臟隔膜隔膜前前列列腺腺睪丸睪丸脾臟脾臟腎臟腎臟腎上腺腎上腺肝臟肝臟：ex vivo 試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn)10mg/kg* ： p0.05 ： p0.01*辛伐他汀辛伐他汀5mg/kg美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn) 、辛伐他汀對(duì)小鼠不同組織膽固醇合成的抑制作用、辛伐他汀對(duì)小鼠不同組織膽固醇合成的抑制作用美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn)選擇性抑制肝細(xì)胞膽固醇合成選擇性抑制肝細(xì)胞膽固醇合成精選ppt27藥物之間的相互作用已

8、越來越受到重視藥物之間的相互作用已越來越受到重視, 成成為評(píng)價(jià)藥物安全性的重要方面為評(píng)價(jià)藥物安全性的重要方面2006年年，F(xiàn)DA指出新藥與其他藥物的相互作指出新藥與其他藥物的相互作用應(yīng)作為安全性和有效性評(píng)估的一部分用應(yīng)作為安全性和有效性評(píng)估的一部分親脂性他汀藥物主要通過親脂性他汀藥物主要通過CYP450代謝代謝精選ppt28親脂性精選ppt29通過通過P450代謝代謝涉及同時(shí)有涉及同時(shí)有CYP450 3A4分解的他汀類和其他藥物之間的相分解的他汀類和其他藥物之間的相互作用互作用 可能導(dǎo)致他汀類藥物血漿濃度升高可能導(dǎo)致他汀類藥物血漿濃度升高 可能增加他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)可能增加他汀類

9、藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn) 肌痛肌痛 肌炎肌炎 肌病肌病 橫紋肌溶解橫紋肌溶解精選ppt30 美國警告辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)美國警告辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)*:2008年8月8日，（FDA）發(fā)布了關(guān)于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的復(fù)方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮合用時(shí)有導(dǎo)致罕見的橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超過20mg時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)將增加。辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時(shí)出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項(xiàng)警告，

10、FDA仍持續(xù)收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日劑量超過20mg時(shí)）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告。無論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時(shí)發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。*For Immediate Release: March 19, 2010Media Inquiries: Elaine Gansz Bobo, 301-796-7567; Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA*FDA Drug Safety Communication: On

11、going safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury精選ppt31與與CYP3A4 抑制劑合用抑制劑合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反應(yīng)增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反應(yīng)精選ppt32美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn)CYP450血漿濃度血漿濃度無預(yù)期的升高無預(yù)期的升高因此因此, 美百樂鎮(zhèn)極少藥物間相互作用美百樂鎮(zhèn)極少藥物間相互作用美百樂鎮(zhèn)不通過美百樂鎮(zhèn)不通過P450代謝代謝-極少藥物間相互作用極少藥物間相互作用精選ppt33National Kidney Foundation. Am J K

12、idney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整3090 不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2)不需調(diào)整阿托伐他汀15243,000血樣的分析，肝功能異常（血樣的分析，肝功能異常（3xULN）比例一致）比例一致（1.4%比比1.4%），僅），僅3例因例因CPK升高中止治療升高中止治療無一例輕或重度肌病發(fā)生無一例輕或重度肌