痛風和高尿酸血癥

1、通風和高尿酸癥1. 病因研究進展2. 發(fā)病機制研究進展 痛風大多原因未明， 1%已查明先天性酶缺陷。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)先天缺陷有以下兩種類型： 多基因遺傳缺陷，引起腎小管分泌尿酸功能障礙，使尿酸排泄減少，導致高尿酸血癥；酶及代謝缺陷，為X 染色體顯性遺傳，如1-焦磷酸-5-核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性增強， 次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 (HGPRT)缺陷癥， 均可使嘌呤合成增加，導致尿酸生成增加。(1) 尿酸代謝與清除： 尿酸代謝：人體有 2 個來源： A. 內(nèi)源性：由體內(nèi)氨基酸、核苷酸及小分子化合物合成尿酸或核酸分解代 謝產(chǎn)生尿酸，約占體內(nèi)總尿酸的 80%。B. 外源性：從富含嘌呤或核蛋白的食物

2、中核苷酸分解而來，約占體內(nèi)總尿酸 20%。內(nèi)源性代謝紊亂較外源性因素更重要。 尿酸的排泄與分解：正常人體內(nèi)尿酸池平均為1200mg，每天產(chǎn)生 750mg，排出 5001000mg。 70%的尿酸經(jīng)腎臟排泄， 30%經(jīng)膽道和腸道排泄。 尿酸清除過低： 24h 尿酸排泄少于 600mg為尿酸排泄不良，約占原發(fā)性高尿酸血癥的90%，為腎小管分泌尿酸功能障礙，可能屬多基因遺傳缺陷。 尿酸生成過多： 24h 尿酸排泄超過 1000mg為尿酸產(chǎn)生過多。亦屬多基因遺傳缺陷，原發(fā)性高尿酸血癥患 者約有 10%是由于尿酸產(chǎn)生過多。嘌呤合成代謝增強及 ( 或) 尿酸排泄減少，是痛風患者血清尿酸增高的原發(fā)機制。血液

3、中尿酸的濃度取決于尿酸的生成和排泄之間的平衡。(2) 尿酸鹽的損害：尿酸鹽結晶沉積在皮下成為結節(jié)狀硬結稱為痛風石，沉積于腎臟可產(chǎn)生間質(zhì)性腎炎，腎 內(nèi)結石逐漸增大可產(chǎn)生腎絞痛及梗阻，嚴重者可致腎功能衰竭。(3) 老年人易患高尿酸血癥及痛風的原因： 60 歲高尿酸血癥發(fā)生率為 11.25% 16.9%，而痛風患者中， 60歲占 32.7%。高發(fā)原因可能是由于老年人易有動脈粥樣硬化、腎動脈硬化、腎小管排泌功能降低，均可使血尿酸 的排泄降低；又因老年人易患多種疾病，如心、腦血管病，慢性腎病、前列腺疾病、糖尿病等；患病多，必然要使 用多種藥物，如噻嗪類利尿劑、襻利尿劑、阿司匹林、煙酸、非甾體消炎止痛藥等

4、，均可使腎小管的排泌功能降低。(4) 高尿酸血癥與代謝綜合征的關系：高尿酸血癥作為動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素與代謝綜合征 的肥胖、高脂血癥、高血壓及胰島素抵抗等密切相關，高尿酸血癥可加重代謝紊亂。原發(fā)性高血壓中高尿酸血癥約 占 30%，它被認為是高血壓性腎硬化、腎小管功能受損、尿酸排出障礙所致。另據(jù)報道：高血壓患者血尿酸高，則 相對危險性顯著增高，并呈量效關系，血尿酸 416mol/L 患者較尿酸 238mol/L 缺血性心臟病死亡率增加 4.8 倍。(5) 高尿酸血癥與糖尿病合并存在的發(fā)生機制：型糖尿病患者合并高尿酸血癥占25.2% 。原因是：胰島素抵抗產(chǎn)生高胰島素血癥，能刺激腎臟對

5、尿酸重吸收，使排泄減少?，F(xiàn)已知在腎近曲小管，葡萄糖與尿酸競爭性 被回吸收，尿糖排泄增多將會競爭性地抑制尿酸回吸收，所以控制不良的血糖較高的患者，尿糖高時血尿酸水平會 下降； 而血糖控制良好時尿糖減少、 尿酸回吸收增多、 血尿酸反而增高。 糖尿病常用的某些藥物會影響尿酸排泄： 如阿司匹林、降壓藥、利尿劑等。型糖尿病發(fā)生高尿酸血癥常見于：糖尿病早期且高胰島素血癥時；血糖增高不 明顯且控制較好時；糖尿病腎病腎排尿酸能力減退或嚴重腎功能減退時。(6) 尿酸的生理功能人體天然水溶性抗氧化劑：近年來研究發(fā)現(xiàn)，尿酸具有以下功能： 清除氧自由基和其他活性自由基，能比抗壞血酸更顯著地增強紅細胞膜脂質(zhì)抗氧化能力，

6、防止細胞溶解 凋亡。 能保護肝、肺、血管內(nèi)皮細胞 DNA，防止細胞過氧化，延長其生存期，延緩自由基所引起的器官退行性病 延緩 T、B 淋巴細胞和巨噬細胞凋亡，維護機體的免疫防御能力。現(xiàn)在認為人和猿類缺乏尿酸酶，人類血尿酸水平遠遠高于其他攜帶尿酸酶的物種；這是一種進化的飛躍，尿酸是人體內(nèi)特有的天然水溶性抗氧化劑，可能 是人類較牲畜長壽，以及罹患與增齡相關腫瘤較少的原因。而低尿酸血癥，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，伴有眼畸形和肌痙攣；獲得性低尿酸血癥者，短期無癥 狀，長期可能出現(xiàn)免疫功能低下。診斷研究進展1. 輔助診斷檢查進展(1) 實驗室檢查進展： 血清尿酸測定： 血清酶法，男性 210416m

7、ol/L(3.5 7.0mg/dl) ，女性 150357mol/L(2.5 6.0mg/dl) ， 絕經(jīng)后接近男性。血中 98%的尿酸以鈉鹽形式存在，在 37， pH7.4 時尿酸鹽溶解度約為 6.4mg/dl ，加之尿酸鹽與 血漿蛋白結合約為 0.4mg/dl ，尿酸鹽飽和度約為 7.0mg/dl ；血尿酸 416mol/L(7.0mg/dl) 為高尿酸血癥。受多種 因素影響，應反復測定。 尿尿酸測定：尿酸酶法，正常人 24h尿尿酸排出量 12002400mol/d(200 400mg/d) 。在限制嘌呤飲食 5d 后，尿尿酸仍超過 3570mol/d(600mg/d) ，提示尿酸生成增多

8、，此型占少數(shù)。尿尿酸 3570mol/d ，為排泄減少 型。不少患者同時存在生成增多和排泄減少的缺陷。 尿酸清除率：腎尿酸清除率尿尿酸 /血尿酸尿肌酐 /血肌酐× 100%正常人腎尿酸清除率為 4.6%16.0%， 如 4.6%提示腎尿酸排泄減少。(2) 特殊檢查進展：2. 臨床診斷進展 參照美國風濕病協(xié)會制定的標準，行以下檢查可確定診斷：(1) 急性痛風性關節(jié)炎時從關節(jié)滑液或痛風石中所發(fā)現(xiàn)白細胞內(nèi)有雙折光現(xiàn)象的針形尿酸鹽結晶，是確診的 金標準。(2) 痛風石活檢或穿刺取內(nèi)容物檢查，證實為尿酸鹽結晶。(3) 受累關節(jié) X 線檢查顯示骨和軟骨有尿酸鹽侵蝕所致穿鑿樣囊狀缺損，為典型的痛風

9、的 X 線特征。 當難以明確診斷時，可用秋水仙堿做試驗診斷性治療，服藥后癥狀迅速緩解，具有特征性診斷意義。治療和預防目前公認的治療原則是：迅速控制痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作；預防急性關節(jié)炎復發(fā)；糾正高尿酸血癥 以預防尿酸鹽沉積造成的關節(jié)破壞及腎臟損害；積極防治伴發(fā)疾病。1. 一般處理 控制飲食保持正常體重，進食含嘌呤較少的食物；提倡“三低”： 低嘌呤、低脂肪、低鹽 ( 鈉 鹽促尿酸沉淀 ) ?！叭伞保杭梢掖肌⑵【?； 忌服用降低尿酸排泄藥 ；忌肥胖。“ 三多”：多喝水 ( 保持每天尿量 2000ml) ；多食新鮮蔬菜、水果等堿化尿 ；多活動。2. 開始藥物治療的指針 當存在下列情況時，考慮降尿酸藥物

10、治療：確診有痛風。有痛風、尿路結石 家族史。對于無癥狀的高尿酸血癥患者： 24h尿中尿酸排泄量 5.9mmol/L 者(合并腎尿酸結石的概率增加 ) ；經(jīng) 飲食控制或停用影響尿酸代謝藥物，血尿酸仍持續(xù)6 個月 535.5 mol/L 者。合并代謝綜合征、腎功能不全等。3. 急性關節(jié)炎期的處理 除了上述一般處理外， 應臥床休息 、抬高患肢、 防寒保暖 ，關節(jié)疼痛緩解后方可 活動。降尿酸藥物 急性期不宜使用。 當痛風急性發(fā)作時，常使用非甾體抗炎藥、 秋水仙堿 、糖皮質(zhì)激素類。糖皮質(zhì) 激素治療有較好療效， 口服潑尼松 20mg，410d，逐漸減量至停用 ；關節(jié)腔內(nèi)注射甲潑尼松龍效果顯著，每關節(jié)腔 內(nèi)

11、 525mg或曲安奈德 5mg，4d。促腎上腺皮質(zhì)激素 4080u，每天 1 次靜滴 。用藥時間較短，不良反應少見。4. 間歇期和慢性關節(jié)炎期處理，可選用下列藥物：(1) 抑制尿酸合成藥物別嘌呤醇，常用劑量為50 100mg，3 次/d ；可增至 200mg，3 次/d 。當血尿酸降至 360 mol/L 時，逐漸減量。別嘌呤醇與促進尿酸排泄藥物合用可加強療效，促進痛風石溶解。約有2%患者可發(fā)生皮疹， 0.4%患者可發(fā)生嚴重的特異性反應別嘌呤醇超敏綜合征，可致肝衰竭、肝性腦病而死亡。(2) 促進尿酸排泄的藥物主要有苯溴馬隆、丙磺舒等，適用于腎功能正常，尿尿酸排泄不多的患者。常用劑 量為苯溴馬隆

12、 (立加利仙)50 100mg，1次/d ；丙磺舒 0.25 0.5g ，3次/d 。對于24h尿尿酸排泄 3.6mmol/d( 生成 過多型 ) 或已有尿酸性結石形成者，促尿酸排泄藥有可能造成尿路阻塞或促進尿酸性結石的形成，故不宜使用。服藥期間應每日服碳酸氫鈉 36g，或飲茶水，以堿化尿液，使尿 pH 維持在 6.5 左右，抑制尿酸性結石的形成 。本類 藥物不宜與影響尿酸排泄的其他治療藥物 ( 見前)同用；腎功能不全時慎用；孕婦、哺乳的患者禁用；本類藥物常見 的不良反應有腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、皮疹 等。5. 促進尿酸排泄和抑制尿酸合成藥物的選擇 根據(jù)患者的腎功能情況決定，腎功能正?；蜉p度損

13、害者，可 用排尿酸藥；中度以上腎功能受損者，如果使用排尿酸藥，可能會造成尿酸鹽結石而加重腎損害，此時應 選用抑制 尿酸生成藥物 。尿酸生成過多型的高尿酸血癥， 亦主要應用抑制尿酸生成的藥物。 用藥都是采用小劑量逐漸遞增法， 這樣可避免引起急性尿酸性腎病和誘發(fā)痛風性關節(jié)炎的發(fā)作。當單用一類藥物，血尿酸仍535mol/L 時，或痛風石大量形成者可用兩類降尿酸藥物。長期降尿酸治療只適用于伴有皮下結節(jié)瘤的痛風、經(jīng)常發(fā)作的痛風性關節(jié)炎或 泌尿道結石者；維持長期服藥使血清尿酸鹽必須 327mol/L ，才能防止其在組織中沉積。由于促尿酸排泄藥物可導致痛風急性發(fā)作 ，不宜過早應用苯溴馬龍，應 首先考慮 非藥

14、物降尿酸方法 ，如嚴 格低嘌呤飲食， 保證足夠的尿量 ，糾正尿 pH、戒酒、減輕過重的體重，避免過勞，停用噻嗪類利尿劑等。當血尿酸 水平適當下降后，再小劑量應用苯溴馬龍。血尿酸控制的理想標準： 一般 認為應降至 386.6mol/L以下；357mol/L 能有效地防止復發(fā) ；297.5mol/L 以下時痛風石可逐漸被吸收，能預防關節(jié)破壞和腎損害。6. 治療痛風的新型藥物(1) 吡格列酮 ：為糖尿病治療藥物胰島素增敏劑，可減輕尿酸鈉誘導的體內(nèi)炎癥反應。(2) 愛西特(新型肌酐，尿酸吸附劑 ) ：它是新型廣譜高分子吸附劑，作用機制是在腸道內(nèi)吸附非蛋白氮及尿 酸，從腸道排出；不吸收入血對肝、腎無毒性

15、；也能降低尿素氮、肌酐。(3 ) 氨基葡萄糖 (glucosamine ，維骨力 ) ：它是構成軟骨細胞的主要成分，選擇性作用于骨性關節(jié)炎，具有 修復結締組織和消炎止痛作用；因其顯著改善患者的生活質(zhì)量而受歡迎。(4) 氯沙坦(科索亞 ) ：作為血管緊張肽受體拮抗劑 (ARB)，通過抑制腎小球近曲小管對尿酸的重吸收，使 尿酸排泄增加 ；抑制 HCO3回吸收使尿液堿化，避免形成尿酸結石。(5) 非諾貝特 (力平脂 ) ：它是目前常用的降甘油三酯 (TG)的一種降脂藥，國外有較多臨床資料均顯示非諾貝 特 200mg/d ，同時有降血尿酸 (UA) 作用；尤適用于合并高血脂癥者 。(6) 氨氯地平 (

16、絡活喜 ) ：為長效鈣通道拮抗劑，有降尿酸作用。(7 ) 雌激素：雌激素有 促尿酸排泄 的作用，女性停經(jīng)后口服雌、孕激素替代治療312 個月可使血尿酸顯著降低，而血尿酸正常者無明顯變化。(8) 其他藥物：尿酸氧化酶、抗腫瘤壞死因子 - 、febuxostat(TMX267) 、奧昔嘌醇 (oxypurinol) 等，臨床 試驗療效要優(yōu)于目前抗痛風的治療藥物，不久將會投入市場。7. 其他治療 冰敷 治療能明顯減輕關節(jié)疼痛和腫脹。關節(jié)畸形，活動障礙，可行物理療法或手術；電針治 療：取穴足三里、豐隆、病變局部穴， 1次/d ，6次為 1個療程。痛風石可手術剔除。尿酸性尿路結石，大部分可 溶解排出；體

17、積大且固定者可體外碎石。8. 尿酸性腎臟病變的處理 急性梗阻性腎衰竭時應早期行血液透析， 降低血尿酸水平。 多飲水、 靜脈補液、 堿化尿液，口服別嘌呤醇 100mg， 3次/d 。并發(fā)代謝性酸中毒時，靜脈滴注 5%碳酸氫鈉?？诜e嘌呤醇治療，不用 促進尿酸排泄藥物。應避免使用影響尿酸排泄的利尿藥，可選用安體舒通、乙酰唑胺( 可堿化尿 )。溶石治療可用友來特(枸櫞酸氫鉀顆粒 )2.5g/ 早、中服， 5g晚上服，使尿 pH維持在 6.2 6.8 ，持續(xù)服 2 個月，能溶解或減少腎盂、 輸尿管尿酸性結石。9. 型糖尿病伴痛風或高尿酸血癥的治療 傳統(tǒng)的高尿酸血癥飲食方案對糖尿病患者不利，現(xiàn)主張采用

18、低 熱量、低碳水化合物 (40%)、高蛋白 (30%)、高單不飽和脂肪酸 (30%)的新型飲食療法，它可以降低血糖、甘油三酯， 減輕體重， 增加胰島素敏感性， 促進尿酸排泄。 型糖尿病伴高尿酸血癥患者中大多數(shù)無癥狀者不需要降尿酸治療， 理由是：糖尿病高尿酸血癥者僅 1% 5%發(fā)生痛風性關節(jié)炎； 降尿酸長期治療藥物具有不良反應并增加經(jīng)濟負擔；血尿酸增高可能具有潛在的益處 ( 抗氧化、抗凋亡的作用 )權衡高尿酸血癥的利弊后，目前主張僅對以下情況進行降尿酸治療：(1) 血尿酸顯著增高者：男性 714 mol/L ，女性 595 mol/L 。(2) 有痛風性關節(jié)炎者。(3) 有腎結石、糖尿病腎病或其他原因引起的腎功能受損者。(4) 經(jīng)常飲酒者。目標：血尿酸控制在 386 mol/L 以下，預防痛風性關節(jié)炎和腎臟損害。10. 中醫(yī)藥治療 中藥治療痛風、高尿酸血癥倍受關注，有分階段論治，也有專方治療，均取得較好療效。 朱萱萱等采用萆解、虎杖、參三七、黃柏等組成的復方能明顯減輕角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹度，對尿酸鈉