過敏性皮炎的解決方法研究

1、過敏性皮炎的治療方法研究摘要過敏性皮炎（AD），又稱為過敏性濕疹，是一種周期性的，具有瘙癢癥狀的皮膚炎癥。截止到21世紀(jì)初，在皮炎病理學(xué)行業(yè)中這種嚴(yán)重的皮炎的預(yù)防率已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)較高的水平。在本文中，為了篩選和描繪治療這種病的復(fù)合物，我們利用正交實(shí)驗(yàn)的方法進(jìn)行了一系列的體外實(shí)驗(yàn)。 流行病學(xué)過敏性皮炎是一種在兒童身上非常常見的皮炎，據(jù)統(tǒng)計(jì)，65%的AD患者是不到1歲的幼兒，85%的患者是5歲以下的兒童。并且這種皮膚病的患病率一直呈上漲趨勢，目前已經(jīng)影響到10%-25%的人。這種增長與工業(yè)化國家人民的生活方式的變化有關(guān)，在這些國家中20%的兒童都遭受皮炎的困擾。臨床體征過敏性皮炎的特征大都表現(xiàn)在皮

2、膚上。瘙癢癥，一種由于干燥和組胺釋放導(dǎo)致的強(qiáng)烈瘙癢，是過敏性皮炎的主要特征。伴隨著這種瘙癢，皮膚開始出現(xiàn)表皮脫落并形成苔蘚樣硬化（皮膚加厚）。這些皮膚病變伴有滲出痂的形成以及紅斑、丘疹等。此外，相比于牛皮癬，過敏性皮炎患者的角質(zhì)化細(xì)胞只表達(dá)少量的抗菌防御分子（-防衛(wèi)素）。這也可以解釋為什么這種皮炎總是會(huì)伴隨著并發(fā)癥，其中最普遍的一個(gè)原因就是細(xì)菌和病毒的感染。比如金黃色葡萄球菌，他經(jīng)常引起皮膚的重復(fù)性感染，并通過分泌毒素家具皮膚的炎癥，還可能引起膿包病。生理病理學(xué)AD的起因通常被認(rèn)為是表皮屏障功能障礙，通常與絲聚蛋白基因突變有關(guān)。這些皮膚結(jié)構(gòu)的失常會(huì)導(dǎo)致皮膚滲透加劇，擴(kuò)大抗原入口，柵欄障礙和抗原

3、入口是過敏性皮炎敏化階段的根源。在第二個(gè)階段，這被稱為效應(yīng)階段，在該階段開始出現(xiàn)明顯的病理學(xué)癥狀。這個(gè)階段又可以分為若干個(gè)時(shí)期：初期，活化的樹突狀細(xì)胞，分化的Th2Th22淋巴細(xì)胞激活了AD的其他因子（如肥大細(xì)胞等）。最后，便在角質(zhì)化細(xì)胞與絲聚蛋白細(xì)胞之間形成了炎癥循環(huán)，并導(dǎo)致皮膚病變。炎癥循環(huán)過敏性皮炎是一種常見的取決于遺傳和環(huán)境之間聯(lián)系的一種常見的皮膚病。這種皮炎引起了組成皮膚炎癥循環(huán)的幾個(gè)步驟（如圖2）圖2：炎癥循環(huán)示意圖起始：角質(zhì)化細(xì)胞的激活與胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）釋放皮膚的病變會(huì)導(dǎo)致機(jī)體敏感的抗原的通透性增加。這些抗原可能是類似的微生物也可能是雙鏈病毒RNA，尤其是一些可能被

4、機(jī)體認(rèn)為是受體的多聚（I:C）8的物質(zhì)，比如說Toll樣受體（TLR-3）。另外，同樣的病變還會(huì)導(dǎo)致特定的角質(zhì)化細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)破裂，從而釋放IL-1，而IL-1能夠與位于角質(zhì)化細(xì)胞附近的IL-1R受體結(jié)合。由抗原（poly（I:C）和細(xì)胞因子（IL-1）所導(dǎo)致的雙重刺激可以引起角質(zhì)化細(xì)胞內(nèi)特殊的信號(hào)傳導(dǎo)途徑（NF-B,MAP激酶等）的激活，并導(dǎo)致過敏性皮炎關(guān)鍵因子（TSLP）的早期表達(dá)，然后化學(xué)因子能夠?qū)е赂鞣N細(xì)胞發(fā)生過敏性皮炎。TSLP主要能夠激活各種細(xì)胞群體（如肥大細(xì)胞，漿細(xì)胞，嗜堿性細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等）主要是樹突狀細(xì)胞經(jīng)過TSLP-R/IL-7R異質(zhì)二聚體受體途徑激活。TSLP是過敏性皮炎

5、其實(shí)步驟中關(guān)鍵的細(xì)胞因子。樹突狀細(xì)胞的激活與T淋巴細(xì)胞的分化在被TSLP激活后，樹突狀細(xì)胞會(huì)增殖并分化成成熟的樹突狀細(xì)胞，在這個(gè)過程中樹突狀細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和先天免疫分子。這些成熟的樹突狀細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物II和OX40L。然后樹突狀細(xì)胞遷移到淋巴結(jié)中抗原與未成熟的T淋巴細(xì)胞接觸的地方。這個(gè)階段由主要組織相容性復(fù)合物和T細(xì)胞受體TL的相互作用來完成，并通過位于TL表面的受體來完成與XO40L的結(jié)合?？乖某蔬f能夠使CD4+ TL分化成為Th22型和Th2型，他們對(duì)于過敏性皮炎的免疫應(yīng)答很重要。這種Th22Th2型供體免疫應(yīng)答是過敏性皮炎所特有的。通過激活DC的進(jìn)行抗原呈

6、遞能夠使CD4+ TL分化成TL或Th22與Th2。TH2TH22免疫應(yīng)答與過敏性皮炎其他抗原Th2Th22 TL遷移到特定的區(qū)域，并在那里各自釋放Th2和Th22型細(xì)胞因子，這些Th2和Th22型細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答中具有不同的作用：IL-4確保CD4+TL分化成為Th2Th22型TL,并且由淋巴細(xì)胞大量分泌IgE,分泌的IgE結(jié)合到位于肥大細(xì)胞，嗜堿性細(xì)胞，巨噬細(xì)胞上面的FcERI受體上，并因此導(dǎo)致他們對(duì)過敏原敏感。IL-31能夠促使肥大細(xì)胞釋放組胺（主要導(dǎo)致瘙癢），因此IL-31又被稱為瘙癢因子，但是它的作用機(jī)制仍然不清楚。TNF-可以激活各種浸潤性細(xì)胞，比如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，另外，他還

7、能刺激分泌多種細(xì)胞因子和自身免疫分子。IL-22能夠顯著的調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞的代謝，并導(dǎo)致異常的上皮分化。當(dāng)與這些細(xì)胞因子結(jié)合后，感覺神經(jīng)元分泌神經(jīng)肽，刺激各種細(xì)胞群并導(dǎo)致血管擴(kuò)張和瘙癢（如圖4）炎癥循環(huán)與皮膚的長期性病變Th2Th22與角質(zhì)細(xì)胞上的受體相結(jié)合會(huì)激活信號(hào)通路，從而產(chǎn)生一系列的基因表達(dá)水平的應(yīng)答反應(yīng)，并修改角質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與代謝。特別是：IL-4和IL-13主要刺激STAT6信號(hào)通路IL-22和IL-31主要激活STAT3蛋白的磷酸化TNF-誘導(dǎo)NFB核易位這些細(xì)胞因子也或多或少的選擇性刺激MAP激酶途徑。這些信號(hào)通路的激活擾亂了角質(zhì)細(xì)胞的代謝并刺激產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致炎癥的放大和慢性病理。這些刺激被認(rèn)為能夠改變皮膚的機(jī)構(gòu)，主要是抑制表皮成分參與的末端分化（絲聚蛋白等）并最終導(dǎo)致皮膚病變形成典型的過敏性皮炎。另外，一些病原微生物分泌的少量的防御分子也能導(dǎo)致典型的過敏性皮炎，尤其是-防御素可導(dǎo)致皮