Logistic回歸分析在建立類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷模型中的應(yīng)用_李蕾

1、-2940 中華臨床醫(yī)師雜志 (電子版)2011 年 5 月第 5 卷第 10 期 Chin J Clinicians Electronic Edition) ,May 15,011, Vol .5, No. 10-論著 .Logistic回歸分析在建立類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 早期診斷模型中的應(yīng)用李蕾王洪源趙金霞蘇茵【摘要】目的 改進(jìn)1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)ACR)修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RA )分類標(biāo)準(zhǔn)，探索Logistic回歸分析在RA早期診斷中的應(yīng)用。方法 選取20092010年在國內(nèi)14家三級甲等醫(yī)院就 診，以關(guān)節(jié)炎癥狀為主要表現(xiàn)，病程小于1年的患者，共765例，其中RA患者514例，非RA患者251

2、 例。應(yīng)用Logistic回歸分析法篩選 RA危險(xiǎn)因素，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素應(yīng)用Logistic回歸分析構(gòu)建診斷系統(tǒng)，計(jì)算RA早期診斷中的靈敏度和特異度。通過受試者工作特征(ROC)曲線下面積考核模型在早期RA診斷中的價(jià)值。結(jié)果 多元Logistic回歸分析篩選變量，共有8項(xiàng)指標(biāo)納入研究： 晨僵時(shí)間至少持續(xù)1 h、累及3個(gè)以上關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)，近端指間關(guān)節(jié)以及掌指關(guān)節(jié)受累、對稱性關(guān)節(jié)受累、關(guān)節(jié)放射學(xué)改變、關(guān)節(jié)受累持續(xù)時(shí)間 6周、RF和抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性。1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)和Logistic回歸分析得到的靈敏度分別為70.82%和94. 16% ;特異度分別為90. 04%和74.

3、 50% ;ROC曲線下面積 標(biāo)準(zhǔn)差)分別為0. 821 0.015)和0. 949 0. 008)。結(jié)論 應(yīng)用Logistic回歸分析可 以建立合適的RA早期診斷模型?！娟P(guān)鍵詞】關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；早期診斷；Logistic模型；ROC曲線The application of the Logistic regression analysis in the diagnosis of early rheumatoid arthritis LI Lei, WANG Hong-yuan, ZHAO Jin-xia,SU Yin .Departmentof Epidemiology & Biostatis

4、tics, School of Public Health，Peking University, Beijing 100191，ChinaCorrespondingauthor： WANG Hong-yuan, Email : why_w2003163. comAbstract 】 Objective To revise the American College of Rheumatologyclassification criteria for the rheumatoid arthritis RA) and explore the use of Logistic regressionana

5、lysis in the diagnosisof early RA Methods All patients from the 14 hospitals who had arthritis complaints in recent one year were enrolled . Patients were divided into RA group and non-RA group according to the clinical diagnosis by experienced rheumatologists A total of 765 patients were included i

6、n the study 514 patients were diagnosedas RA and 251 were diagnosedas other rheumatic diseases Backward logistic regression was done to choosesignificant variables We calculated the sensitivity and specificity The diagnostic performanceof the prediction rule was evaluated using the area under the cu

7、rve (AUC) . Results The prediction model consisted of 8 variables： morning stiffness of 1 hour，arthritis in 3 joints，bilateral compression pain，swelling of the proximal interphalangeal,metacarpophalangealor wrist joints, radiographic erosions, last 6 weeks, rheumatoid factor positivity and anti-cycl

8、ic citrullinated peptide antibody positivity The sensitivity of 1987 ACR criteria and Logistic regressionanalysis criteria was70. 82% and 94.16% ,espectively The specificity was90. 04% and 74.50% , respectively The AUC (s) was 0.821 (0.015) and 0.949 (0.008 ) , respectively . Conclusions Logistic re

9、gression analysis can be used as the early diagnostic method for RAKey words】 Arthritis , rheumatoid； Early diagnosis Logistic models； ROC curve類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(heumatoid arthritis , RA)是一種以慢性破壞性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征的系統(tǒng)性自身免DOI ：10.3877/cma .j .issn 1674 -0785.2011.10.076基金項(xiàng)目：“十一五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目2008BAI59B01 )作者單位:100191 北京大學(xué)

10、公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系李蕾、王洪源)；北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(趙金霞)；北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科蘇茵)通訊作者：王洪源，Email: why_w2003163. com疫性疾病，通常自手足小關(guān)節(jié)開始，后侵犯大關(guān)節(jié)，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，致殘率較高，病程難以逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本病進(jìn)展較為緩慢，早期RA患者有時(shí)不出現(xiàn)典型的關(guān)節(jié)受累的特點(diǎn)，需要較長時(shí)間觀察才能確診，給早期診斷帶來一定困難：1：。近20年來，越來越多的證據(jù)表明早期診斷、早期治療對于 RA的預(yù)后具有重要的意義匚2。目前，在RA的診斷中，最為常用的標(biāo)準(zhǔn)是1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì) ACR）修訂的RA分

11、類標(biāo)準(zhǔn)。但是該標(biāo)準(zhǔn)的提出主 要是針對病程較長、癥狀典型的RA患者，故對早期RA患者并不適合 。目前RA缺乏有效的早期診斷方法，而早期診斷、規(guī)范化治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。因此本研究的目的是使用Logistic回歸分析篩選危險(xiǎn)因素，建立早期RA診斷模型，并計(jì)算在RA早期診斷中的靈敏度和特異度。最后繪制ROC曲線評價(jià)模型，探索用于RA早期診斷的方法。資料與方法1. 病例選擇：本研究的病例選自國內(nèi)14家三級甲等醫(yī)院自2009年1月至2010年12月期間以關(guān)節(jié)炎癥狀為主要表現(xiàn) 具有關(guān)節(jié)腫脹或關(guān)節(jié)疼痛）、年齡大于16歲、初診時(shí)關(guān)節(jié)癥狀在 1年之內(nèi)的門診患者。不 愿進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查以及不能進(jìn)行隨訪的患者不納

12、入研究。2. 隨訪方案：初診結(jié)束后，每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)豐富的風(fēng)濕科醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果確診，確診后即終止隨訪，否則繼續(xù)進(jìn)行隨訪，直至確診或觀察期滿一年后終止觀察。隨訪結(jié)束后，仍未確診者剔除。3. 影響因素的篩選及賦值：以是否患有RA為因變量，以晨僵時(shí)間、是否累及3個(gè)以上關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)，近 端指間關(guān)節(jié)以及掌指關(guān)節(jié)受累 、大關(guān)節(jié)受累、對稱性關(guān)節(jié)受累、關(guān)節(jié)放射學(xué)改變、關(guān)節(jié)受累持續(xù)時(shí)間、類風(fēng)濕 結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕因子 fheumatoid factor, RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽 （cyclic citrullinated peptide, CCP）抗體、血沉和 C反 應(yīng)蛋白為自變量，進(jìn)

13、行Logistic回歸，應(yīng)用后退法篩選變量，顯著性水平定為0.10。變量賦值見表1。表1篩選岀的各變量賦值表變量賦值晨僵時(shí)間0 : 60 min累及3個(gè)以上關(guān)節(jié)區(qū)0 :否 ；:是腕關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)以及掌指關(guān)節(jié)受累0 :否；1 :是大關(guān)節(jié)受累0 :否 ；:是對稱性關(guān)節(jié)受累0 :否 ;1 :是關(guān)節(jié)放射學(xué)改變0 :否 ;1 :是關(guān)節(jié)受累持續(xù)時(shí)間0 : 6 周類風(fēng)濕結(jié)節(jié)0 :否 ;1 :是RF0 :陰性；1 ：陽性抗CCP抗體0 :陰性；1 :陽性血沉0 :陰性；：陽性C反應(yīng)蛋白0 :陰性；1 :陽性4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：1） Logistic回歸分析原理：Logistic回歸分析實(shí)際上屬于判別分析，用

14、于處理因變量為分類變量的數(shù)據(jù)，計(jì)算原理如下：logC)=+ 3n X =血+脈，其中回歸系數(shù) （B）是在控制了其他因素的條件下變量的預(yù)測能力，一1暮；+瞧）為患病概率，并以。5作為分界點(diǎn)，當(dāng)P 0.5時(shí)，診斷為RA組；否則診斷為非 RA組。2）刀切法Jackknife法）原理：假設(shè)有n個(gè)樣本，每一次將樣本中的10% n個(gè)個(gè)體去掉，用剩余樣本去建立判別函數(shù)，然后用原先去除的10% n個(gè)個(gè)體作為考核樣本代入判別函數(shù)，得到分類結(jié)果，最后計(jì)算錯(cuò)分率：5。5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)量資料不符合正態(tài)性分布，用四分位數(shù) Q1 ,Q3）描述，計(jì)數(shù)指標(biāo)以頻數(shù)及百分?jǐn)?shù)描述。統(tǒng)計(jì)學(xué)描述應(yīng)用 SAS 9.1.3軟件實(shí)現(xiàn)，R

15、OC曲線的繪制和對變量進(jìn)行的Logistic回歸分析應(yīng)用 SPSS16. 0實(shí)現(xiàn)。結(jié) 果1. 研究對象基本情況的描述：研究對象共765例，其中RA患者共514例，非RA患者共251例。對研 究對象的基本情況進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表2。2. 各單項(xiàng)指標(biāo)的靈敏度和特異度：各單項(xiàng)指標(biāo)的靈敏度和特異度如表3所示，靈敏度較高的是腕關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)以及掌指關(guān)節(jié)受累和對稱性關(guān)節(jié)受累，均在90%以上，其次為持續(xù)時(shí)間、累及3個(gè)以上關(guān)節(jié)區(qū)、RF和抗CCP抗體陽性。靈敏度最低的是類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。特異度較高的是類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、抗CCP抗體、晨僵時(shí)間和關(guān)節(jié)放射學(xué)改變。3. Logistic回歸因素篩選結(jié)果：以是否患有 RA為

16、因變量，對變量進(jìn)行Logistic回歸分析篩選主要的因素，表4列出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及統(tǒng)計(jì)量。4. 各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對早期 RA的診斷價(jià)值：1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)和Logistic回歸分析的靈敏度分別為70. 82%和94.16% ;特異度分別為90. 04%和74. 50% 表5）。Logistic回歸分析有較高的靈敏度，但特異度較低。5. ROC曲線下面積的比較：以1 -特異度為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)，繪制RA組與其他風(fēng)濕病對照組表2入組患者基本情況的描述組別疾病頻數(shù)男/女例）年齡（歲）Q1Q3病程周）Q1Q3RA組RA514147 /3673858932非RA組骨關(guān)節(jié)炎10930 /7946629

17、43痛風(fēng)4139 /23860222系統(tǒng)性紅斑狼瘡173/141941443銀屑病關(guān)節(jié)炎128/43745926反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎104/62245212原發(fā)性干燥綜合征90/94967952強(qiáng)直性脊柱炎87/119421544其他4518/273267624注：其他:包括混合型結(jié)締組織病、成人Still病、皮肌炎、脊柱關(guān)節(jié)病、硬皮病、晶體性關(guān)節(jié)炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎和腸病性關(guān)節(jié)炎等表3分類標(biāo)準(zhǔn)中各個(gè)指標(biāo)的靈敏度和特異度%)診斷指標(biāo)靈敏度特異度晨僵時(shí)間 60 min56.6186. 45累及3個(gè)以上關(guān)節(jié)83.4669. 32腕關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)以及掌指關(guān)節(jié)受累98.2533. 86對稱性關(guān)節(jié)受累

18、92.2249. 40關(guān)節(jié)放射學(xué)改變37. 1682. 87類風(fēng)濕結(jié)節(jié)1. 95100. 00持續(xù)時(shí)間 6周84.6337. 85RF67. 5177. 69抗CCP抗體65. 9598. 01ACR標(biāo)準(zhǔn)和Logistic回歸分析的ROC曲線，如圖1所示，ACR標(biāo)準(zhǔn)和Logistic回歸分析對應(yīng)的 ROC曲線下 面積 標(biāo)準(zhǔn)差)分別為0.821 0.015)和0.949 0.008)。ROC曲線下面積的比較 ，經(jīng)Z檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量Z = 7.53,P 0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6. Logistic回歸分析錯(cuò)判率的估計(jì)：分別使用回代法和刀切法，計(jì)算Logistic回歸分析的錯(cuò)判率，如表6所示：回

19、代法RA組中錯(cuò)判率為5.84% ,非RA組中錯(cuò)判率為25. 50% ;刀切法RA組中錯(cuò)判率為7.59% ,非 RA組中錯(cuò)判率為24.30% ;非RA組中錯(cuò)判率較高。錯(cuò)判詳情如表7所示，原發(fā)性干燥綜合征和銀屑病關(guān)節(jié) 炎錯(cuò)判較高。表4 Logistic回歸模型的變量及統(tǒng)計(jì)量變量名Wald卡方值P值OR值95% CI下限上限晨僵時(shí)間22.990.0013.672.166.24累及3個(gè)以上關(guān)節(jié)區(qū)24.540.0013.862.266.58腕關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)以及掌指關(guān)節(jié)受累5.170.0234.101.2113.83對稱性關(guān)節(jié)受累19.820.0014.982.4510.08關(guān)節(jié)放射學(xué)改變4.670.

20、0311.861.063.27關(guān)節(jié)受累持續(xù)時(shí)間2.870.0901.630.932.88RF4.440.0351.801.043.11抗CCP抗體62.330.00166.7823.51189.15表5 各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度%)項(xiàng)目靈敏度特異度1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)70. 8290. 04Logistic回歸分析94. 1674. 50表6 Logistic回歸分析錯(cuò)判率的估計(jì)(% )組別回代法錯(cuò)判率刀切法錯(cuò)判率RA組5. 847. 59非RA組25. 5024. 30總體12. 2913. 07表7 Logistic回歸分析法中錯(cuò)判的描述回代法刀切法疾病頻數(shù)錯(cuò)判數(shù)錯(cuò)判率(%)錯(cuò)判數(shù)錯(cuò)判率

21、%)RA514305.84397.59痛風(fēng)4137.3237.32骨關(guān)節(jié)炎1092321.102220. 18強(qiáng)直性脊柱炎8225.00225. 00反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎10330.00330. 00系統(tǒng)性紅斑狼瘡17635.29529.41其他451840.001942.22銀屑病關(guān)節(jié)炎12541.67325. 00原發(fā)性干燥綜合征9444.44444. 44?114hi曲 Academic Journal I JecrrnTiic Publishing House, All rights reserved, httpirnet-2944 中華臨床醫(yī)師雜志 （電子版）2011 年 5 月第 5 卷第

22、 10 期 Chin J Clinicians Electronic Edition） ,May 15,011, Vol .5, No. 10討 論在20世紀(jì)50年代以前，RA的診斷主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。ACR自1956年開始制訂RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過幾次修改，于1987年公布了修訂的 RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)如下：晨僵至少持續(xù)1 h、累 及3個(gè)以上關(guān)節(jié)、雙手腕，近端指間關(guān)節(jié)以及掌指關(guān)節(jié)受累、對稱性關(guān)節(jié)腫脹、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)放射性改變和RF陽性。其中前4條要求持續(xù)時(shí)間6周，同時(shí)滿足4條以上方可診斷RA：3：。該標(biāo)準(zhǔn)不適合做早期 RA 診斷，近幾年國外已經(jīng)有學(xué)者開始探討并提出早期診斷或預(yù)

23、測的標(biāo)準(zhǔn)匚6-7 ,這些新標(biāo)準(zhǔn)的共同特點(diǎn)是將RA的特異性血清學(xué)檢查指標(biāo)抗CCP抗體列為診斷條件之一 85-10。在本研究中，765例研究對象中共有10例患者有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，這10例患者都為RA患者,作為RA診斷 的條件，特異度高，為100%，但靈敏度較低，僅為1.95%。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)常出現(xiàn)在慢性RA進(jìn)程中，不適合作為早期RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。使用Logistic回歸分析篩選變量，納入研究的因素有：晨僵時(shí)間至少持續(xù)1 h、累及3個(gè)以上關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)，近端指間關(guān)節(jié)以及掌指關(guān)節(jié)受累、對稱性關(guān)節(jié)受累、關(guān)節(jié)放射學(xué)改變、關(guān)節(jié)受累持續(xù)時(shí)間6周、RF和抗CCP抗體陽性。與1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)相比，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)未篩選進(jìn)入早期診

24、斷。判斷診斷價(jià)值的兩個(gè)最基本指標(biāo)是靈敏度和特異度，ROC曲線分析能結(jié)合靈敏度和特異度對診斷試驗(yàn)進(jìn)行綜合評價(jià)，根據(jù)曲線的形狀和曲線下面積做定量分析，其結(jié)果不受患病率的影響。用ROC曲線下面積評價(jià)診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：曲線下面積在0. 5 7. 7表示診斷價(jià)值較低，在0. 7 7. 9表示診斷價(jià)值中等，大于0.9則表明本研究結(jié)果診斷價(jià)值較高811：。從圖1可以看出 丄ogistic回歸分析中ROC曲線下面積 標(biāo)準(zhǔn)差)為0. 949 0. 008),與1987年ACR診斷結(jié)果相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能更好地區(qū)分 RA組與其 他疾病組。由表5可知丄ogistic回歸分析用于 RA早期診斷時(shí)，得

25、到的靈敏度較高，為94. 16%，但特異度不高，為 74. 50%。最后用刀切法和回代法分別計(jì)算 Logistic回歸分析法的錯(cuò)判率 ，從錯(cuò)判率得出 丄ogistic回歸分析 在非RA組中錯(cuò)判率較高，回代法和刀切法錯(cuò)判率為 25. 50%和24. 30%。在本研究中，存在以下局限性：(1)研究對象為有關(guān)節(jié)癥狀的患者，且中國特殊的國情和傳統(tǒng)導(dǎo)致很多患者可能在癥狀較重時(shí)才就醫(yī)，所以符合分類標(biāo)準(zhǔn)的比例也會(huì)增加，會(huì)高估靈敏度；2)本文中非RA組中原發(fā)性干燥綜合征和銀屑病關(guān)節(jié)炎錯(cuò)判率較高，可以考慮將二者剔除，重新構(gòu)建模型，進(jìn)一步討論；3)從圖1的ROC曲線中可以看出,Logistic回歸分析法選取不同的

26、 P值作為分割點(diǎn)時(shí)，將會(huì)得到不同的靈敏度和特異 度,需結(jié)合臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)討論分割點(diǎn)的選取。Sowce 已 Cun-eLogpstic|il| I 分折=ReferefiCti LineACRfiFLoeistkliJlV IIfrJl時(shí)應(yīng)的ROCOJi V而能（標(biāo)準(zhǔn)聲）甘別 為0,821 （015）和阿9（0,00$）圖I ACR標(biāo)準(zhǔn)和t logistic冋！J分析的ROC仙線RA的早期診斷對及時(shí)治療疾病、控制病情發(fā)展有重要意義，但應(yīng)用何種早期診斷方法一直是研究的熱點(diǎn)。本研究為14家三甲醫(yī)院共同參與的多中心臨床試驗(yàn)，樣本量大，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，方案由北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科專家組探討共同制訂，設(shè)計(jì)

27、合理，分別探討了 Logistic回歸分析在變量篩選及早期RA診斷模型構(gòu)建中的作用。Logistic回歸分析顯示對早期RA診斷的曲線下面積較大，對于早期 RA診斷有重要的意義。參考文獻(xiàn)1 栗占國，張奉春.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009 ：-11.2 Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC, et al .Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis : the importance of diseaseduration Arthritis Rheum,2000,43

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