慢性乙型肝炎抗病毒治療進展

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療進展 摘要 本文旨在對抗乙肝病毒藥物普通干擾素、聚乙二醇化干擾素（-2a或-2b）、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、恩曲他濱等的臨床療效、不良反應以及優(yōu)缺點進行綜述。 關鍵詞 慢性肝炎；乙型；抗病毒；HBV 中圖分類號 512.6+2文獻標識碼 B文章編號 1673-7210（2009）03（c）-009-03 全球約20億人被證明曾感染過HBV，3億4億人為HBV慢性感染，其中25%40%最終將死于肝硬化和肝癌。臺灣進行的一項隊列研究，對3 851例HBsAg陽性患者進行為期13年的隨訪觀察顯示，隨著HBV DNA載量的升高，肝硬化和肝細胞性肝癌（HCC）的發(fā)

2、生率也隨之增高。所以，抗病毒治療對于阻止肝硬化的進展、防止代償性肝硬化發(fā)展為失代償性肝硬化、減少肝細胞癌的發(fā)生至關重要。 目前，我國已獲批準的抗乙肝病毒藥物有普通干擾素、聚乙二醇化干擾素（-2a或-2b）、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定。其他藥物如恩曲他濱、泰諾福韋等陸續(xù)上市，并積累了較多臨床應用資料，可為治療提供更多選擇。 1 干擾素（包括聚乙二醇干擾素） 1.1 臨床療效 有資料證明干擾素對慢性乙型肝炎及部分代償期HBV肝硬化有效，且能降低肝細胞癌(HCC)的發(fā)生率。如果干擾素恰當?shù)貞糜谶m合的患者，即使已發(fā)生肝硬化也可以達到預防腫瘤的目的。因此，對于伴有高度肝纖維化的慢性乙肝（

3、CHB）患者，只要肝功能能夠代償，就應積極進行抗病毒治療。臨床資料證實，聚乙二醇化干擾素抗病毒效果優(yōu)于普通干擾素，但其價格明顯高于普通干擾素。 1.2 劑量及療程 普通干擾素，500萬皮下注射，隔日1次；聚乙二醇化干擾素(-2a或-2b)，180(或80)g，皮下注射，每周1次；療程1年。 1.3 副作用 其副作用包括，一般癥狀：乏力、發(fā)熱、出汗、疲勞、頭痛、流感樣癥狀、發(fā)抖、體重下降、頭昏；皮膚：注射部位炎癥、脫發(fā)、瘙癢、皮疹、皮膚干燥；消化道：口干、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；呼吸道：咽炎、咳嗽、呼吸困難；肌肉關節(jié)：關節(jié)痛，肌肉、骨骼疼痛；精神：失眠、注意力下降、抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)定、

4、易激動；骨髓抑制：白細胞、血小板下降；內(nèi)分泌功能紊亂：性欲下降、甲狀腺功能異常、自身免疫功能異常等。 以上副作用絕大多數(shù)可以繼續(xù)用藥、減少劑量或?qū)ΠY治療后堅持繼續(xù)用藥，少數(shù)副作用表現(xiàn)嚴重者需及時停藥觀察，如嚴重骨髓抑制、抑郁焦慮癥或肝功能明顯惡化等需要及時停藥觀察，必要時要積極治療。 2 拉米夫定（lamivudine，LAM） LAM是胞嘧啶核苷類似物，1998年已在國內(nèi)、外被批準為治療慢性乙型肝炎的藥物，該藥具有很強的抑制HBV作用，并可明顯改善肝功能和肝組織炎癥、壞死和纖維化病變，可用于代償性肝硬化和失代償性肝硬化的治療。 2.1 臨床療效 慢加急性肝衰竭患者經(jīng)治療組病死率較對照組降低。

5、Liaw等人用雙盲、隨機對照、多中心研究651例經(jīng)肝組織檢測證實有嚴重肝纖維化和肝硬化患者（Child-Pugh計分4分），以21的比例隨機分為LAM治療組和對照組（安慰劑組）。3年后，LAM組和對照組（安慰劑組）發(fā)生的疾病進展（Child-Pugh計分上升2分、上消化道出血、原發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征）分別為9和21(P=0.001)及發(fā)生HCC分別為5和10(P=0.023)。提示LAM可以減緩肝硬化的進展及降低肝硬化合并癥和肝癌的發(fā)生率，提示LAM治療可延緩肝硬化病情的進展和減少肝癌的發(fā)生。 臨床發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性患者，因應用免疫抑制劑或化療使乙肝復發(fā)，血清HBV DNA和ALT水平明顯升

6、高，甚至發(fā)生肝功能失代償或肝衰竭。用LAM預防治療組因乙肝復發(fā)而死亡者減少，因此，對HBsAg或有HBV復制的患者，在接受免疫抑制劑或化療時，應用LAM預防，出現(xiàn)乙肝復發(fā)者，應及時用LAM治療。 2.2 副作用及耐藥性 本藥口服100 mg/d，副作用輕微。但本藥存在如下問題：須長期治療，不易確定療程，如未達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換，停藥后容易復發(fā)；停藥復發(fā)患者，可出現(xiàn)病情惡化，甚至出現(xiàn)肝功能失代償，尤其對肝功能失代償、肝硬化和肝移植患者易因病情惡化而發(fā)生肝衰竭；治療過程中，易產(chǎn)生HBV YMDD耐藥突變(resistant mutation)而引起臨床耐藥性，可使血清HBV DNA及ALT水平重

7、新升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償。應用時耐藥突變率的發(fā)生與療程有關：根據(jù)Lai等人報道，療程1、2、3、4、5年，耐藥突變率分別達24、42、53、67、69。 近年來，由于阿德福韋酯、恩替卡韋在臨床的廣泛應用，且同樣具有副作用輕，病毒變異率低等優(yōu)點，同時，由于發(fā)現(xiàn)對耐藥的患者改用其他核苷類藥物后，病毒變異率較初治患者發(fā)生率高，因此，除非病情需要短期抗病毒治療可以考慮首選，否則，應盡量避免單獨選用作為一線抗病毒治療藥物。 3 阿德福韋（adefovir，ADV） 3.1 臨床療效 3.1.1 HBeAg(+)和HBeAg(-)慢性乙型肝炎的療效Marcellin等、Hadziyannis等分

8、別報道用雙盲、安慰劑對照的期多中心臨床試驗，用ADV 10 mg/d治療309例HBeAg(+)慢性乙肝患者144周，HBeAg(-)慢性乙肝185例持續(xù)用藥240周。HBeAg(+)慢乙肝治療48、96和144周后，血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（<1000 cps/ml為陰性）分別為28、45和56；HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為21%、42%和51%；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；ALT復常率分別為58%、71%、81%；48周和96周肝組織學病變改善率分別為59%和53%；炎癥壞死病變改善率分別為79%和71%；纖維化病變改善率分別為54%和41%。HBeAg(-)慢性乙肝

9、治療48、96、144、192和240周后，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（<1000 cps/ml為陰性）分別為68%、71%、77、78%和67%；ALT復常率分別為75% 、72%、67%、75%和69%；48周和96周肝組織學病變改善率分別為64%和79%。證明ADV治療HBeAg(+)和HBeAg(-)慢性乙肝患者，可使血清HBV DNA載量明顯下降、ALT復常及肝組織學病變改善，有明顯持續(xù)療效。 3.1.2 對LAM耐藥的慢性乙型肝炎的療效研究顯示，ADV單獨或聯(lián)合LAM治療，對LAM引起YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者，可以降低HBV DNA水平和改善肝功能。對LAM耐藥變異的患者

10、，采用ADV+LAM聯(lián)合治療較單用ADV效果更好，并且減少了單用ADV治療時的不良反應及對ADV耐藥導致的抗病毒治療再次失敗的幾率。 3.1.3 對乙肝肝移植前、后對LAM耐藥患者的療效Osborn等人報道122例等待肝移植的患者44例服用LAM抗病毒失敗，30例確定為病毒基因變異，改用抗病毒治療，患者存活率與沒有病毒變異持續(xù)應用LAM的治療組沒有差別。 近年來，應用于重型乙型肝炎的抗病毒治療，獲較好療效，其優(yōu)點是耐藥率低、可供長期應用，但其抑制HBV的作用不如LAM等快速。 3.2 副作用及耐藥性 ADV的不良反應主要為腎毒性，表現(xiàn)為血清肌酐升高、血清磷降低。ADV的腎毒性呈劑量依賴性，AD

11、V劑量10 mg/d治療48周時血清肌酐通常無升高，至96周時血清肌酐較基礎值上升0.5 mg/dl達2.5，144周時可達4.2。因此，長期應用ADV時應監(jiān)測血清肌酐和磷，注意腎損害。 根據(jù)報道，應用ADV治療48周時，未發(fā)現(xiàn)在HBV P基因區(qū)發(fā)生耐藥突變。治療96、144、192、240周后，在HBV DNA多聚酶D區(qū)N236T和B區(qū)A181V發(fā)生耐藥突變，突變發(fā)生率分別為3%、11%、18%和29%。發(fā)生此類突變后，對的敏感性下降，可引起ADV耐藥，表現(xiàn)為血清HBV DNA和ALT水平重新升高，出現(xiàn)病情惡化。N236T發(fā)生的耐藥突變，在體內(nèi)和體外對LAM敏感，提示ADV和LAM在控制耐藥

12、突變上，有互補作用。根據(jù)病毒變異位點及臨床應用實踐，對導致的病毒變異改用恩替卡韋（）治療有效。 4 恩替卡韋（entecavir，ETV） ETV是環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，為鳥苷類核苷類似物?？笻BV作用很強，體外試驗對HBV敏感性較LAM強300倍以上。根據(jù)期臨床試驗結果推薦劑量：對初治的慢性乙肝患者為0.5 mg/d；對耐藥的慢性乙肝患者為l.0 mg/d。 4.1 臨床療效 4.1.1 慢性乙型肝炎的初始治療多個研究表明，HBeAg(+)和HBeAg(-)既往未用核苷類藥物治療的CHB患者，ETV治療2年，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA較基線值下降水平、ALT復常率和組織學病變改善率均明

13、顯優(yōu)于LAM。 4.1.2 對LAM治療無效的慢性乙肝的療效對于LAM耐藥患者，用ETV劑量加大1倍（1 mg/d）、用藥2年后41%的患者HBV DNA低于檢測水平，但第3年開始耐藥株明顯增加，提示對于預期用藥需大于3年的野毒株HBV感染慢性乙肝患者，最好用ETV作為首選抗病毒治療藥物。 4.2 副作用及耐藥率 應用ETV的不良事件發(fā)生率與LAM相似。根據(jù)目前的資料證明，在YMDD突變基礎上加上T184G、S202I、M250V耐藥突變位點之一，即可發(fā)生ETV耐藥。因此，ETV的耐藥突變只發(fā)生在LAM耐藥的患者，提示ETV治療LAM耐藥的患者，有可能發(fā)生ETV耐藥突變。 5 替比夫定(Tel

14、bivudine，LdT) 黎青龍等報道全球隨機、雙盲、LdT與LAM對照治療慢性乙型肝炎2年的期臨床試驗，結果全球20個國家1 367例符合抗病毒治療條件的CHB患者，LdT 600 mg/d po與拉米夫定100 mg/d po治療2年，結果顯示，在HBeAg(+)和HBeAg(-)患者中，LdT組在HBV DNA平均下降log10值、PCR檢測陰性百分比、HBeAg消失百分比等指標均明顯好于LAM組。 LdT在治療過程中，亦可出現(xiàn)YMDD突變耐藥，因此，它與LAM有交叉耐藥性。LdT的不良反應與LAM相似，需注意的是，少數(shù)患者可引起肌酸磷酸激酶明顯升高，個別患者可引起肌痛、全身酸痛等。

15、6 替諾福韋（TDF）、恩曲他濱（FTC）和克拉夫定(CLV) 這些藥物目前在國內(nèi)還沒有上市。TDF具有強大的抗病毒作用，對LAM耐藥病毒有效。FTC和CLV在HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復常率和組織學病變改善率方面均有明顯療效。FTC與LAM交叉耐藥，治療48周后，YMDD突變耐藥率達12.6；CLV耐藥情況仍需進一步觀察。 7 討論 對于慢性乙型肝炎及代償期肝硬化患者，上述5種已獲批準的抗病毒藥物均可以使用，但是，干擾素由于免疫調(diào)節(jié)作用及副作用明顯，抗病毒治療時只能用于慢性肝炎及代償期肝硬化，不能用于肝衰竭患者；對于某些患者，肝功能損害嚴重，盡管未達到肝衰竭的診斷標準，也應慎用或禁用；同時

16、，在用藥過程中，還應該密切觀察病情，如果出現(xiàn)明顯干擾素應用禁忌證情況，應及早停藥。對于失代償期肝硬化患者，應持續(xù)抑制HBV，改善肝功能，延緩疾病進展，減低合并癥的發(fā)生，提高生存率。 核苷類似物有強而迅速抑制HBV的作用，不良反應輕，可以口服，患者耐受性好。但對HBV僅能抑制其復制，停藥后易復發(fā)，須長期治療，難以確定療程；停藥后可引起疾病惡化，甚至導致死亡；長期治療后，可引起不同程度的HBV耐藥變異而產(chǎn)生耐藥。治療過程中須注意檢測病毒含量變化、肝功能情況，有條件的單位還應注意監(jiān)測病毒變異的情況。 應該注意的是，抗病毒治療雖然能通過抑制HBV復制減輕肝臟損害，使HBV相關的失代償期肝硬化患者肝功能

17、好轉(zhuǎn)，部分患者可以改善生活質(zhì)量、延長生存時間，但某些慢性肝衰竭（肝硬化失代償期）患者由于門靜脈高壓明顯，極易發(fā)生反復上消化道出血，或者凝血功能下降導致內(nèi)臟器官出血，威脅患者生命，或者由于肝功能嚴重受損、肝臟戒毒能力下降、門脈高壓側(cè)支循環(huán)形成等，反復出現(xiàn)肝性腦病，以上情況不能通過抗病毒等綜合治療措施解決，有條件者應盡快實施肝移植手術治療。 參考文獻 1Baumert TF, Thimme R, von Weizsacker F. Pathogenesis of hepatitis B virus infectionJ. World J Gastroenterol,2007,13(1):82-90

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