論藥物質(zhì)量監(jiān)控的重要性

1、論藥物質(zhì)量監(jiān)控的重要性藥物指能影響機體生理、生化和病理過程，用以預(yù)防、診斷、治療疾病和計劃生育的化學物質(zhì)。 藥物可在藥店購買。 處方藥必須憑處方購買。 作為一種特殊商品 , 它與人民群眾的健康和生命安全息息相關(guān)。品質(zhì)優(yōu)良、療效確切的藥物是祛除病害緩解痛苦的“健康之友”，而假藥、劣藥則是“隱形殺手”，輕則貽誤病情，重則致人死亡。藥物質(zhì)量監(jiān)控是在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系，通常包括制定質(zhì)量方針、 目標以及質(zhì)量策劃、 質(zhì)量控制、 質(zhì)量保證和質(zhì)量改進等活動實現(xiàn)質(zhì)量管理的方針目標， 有效地開展各項質(zhì)量管理活動， 必須建立相應(yīng)的管理體系。近年來，我國藥品市場上發(fā)生的“齊二藥”“欣弗”“甲氨喋呤”等藥

2、害事件，使無數(shù)患者蒙受不幸， 也引發(fā)了人們對藥企的信任危機。 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局對上述事件的調(diào)查結(jié)果公布， 這些事件都與藥品制造過程的質(zhì)量失控有關(guān)。因此，對藥品生產(chǎn)的全過程實施有效的質(zhì)量監(jiān)控， 將工作重點由傳統(tǒng)的事后檢驗轉(zhuǎn)移到藥品質(zhì)量監(jiān)控上來，才是保證藥品質(zhì)量的有效手段 。齊二藥亮菌甲素事件： 2006 年 4 月 24 日起，中山大學附屬第三醫(yī)院有患者使用齊齊哈爾第二制藥廠生產(chǎn)的亮菌甲素注射液后出現(xiàn)急性腎衰竭臨床癥狀。事件中共有 65 名患者使用了該批號亮菌甲素注射液，導致13 名患者死亡，另有2名患者受到嚴重傷害。 廣東省藥監(jiān)所檢驗查明， 該批號亮菌甲素注射液含有毒有害物質(zhì)二甘醇。

3、 經(jīng)衛(wèi)生部、 國家食品藥品監(jiān)督管理局組織醫(yī)學家論證， 二甘醇是導致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。 經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門、 公安部門聯(lián)合查明，齊二藥廠原輔料采購、 質(zhì)量檢驗工序管理不善， 相關(guān)主管人員和相關(guān)工序負責人違反有關(guān)藥品采購及質(zhì)量檢驗的管理規(guī)定， 購進了以二甘醇冒充的丙二醇并用于生產(chǎn)亮菌甲素注射液，最終導致嚴重后果。 “齊二藥事件”就是因為從原料采購、藥品生產(chǎn)，到進入市場流通的每一個環(huán)節(jié)都存在內(nèi)控不力或監(jiān)管疏漏而造成的。欣弗事件： 7 月 27 日欣弗出事 7 月 27 日，青海省藥監(jiān)局上報給國家食品藥品監(jiān)督管理局的 14 例藥品反應(yīng)報告，青海省藥監(jiān)局在這份報告中稱：西寧市部分患者使

4、用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ( 商品名為欣弗 ) 后，有 14 人出現(xiàn)了胸悶、心悸、腎區(qū)疼痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。調(diào)查組發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)并不局限在青海，早在 7 月 19 日，河北一名 70 歲老人在使用安徽華源生產(chǎn)的欣弗時， 發(fā)生過敏性反應(yīng)，最終由于呼吸和循環(huán)功能衰竭，經(jīng)搶救無效死亡。 8 月 3 日，涉及十多個省，引發(fā) 80 多例不良反應(yīng)的欣弗被緊急叫停。欣弗事件調(diào)查結(jié)果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導致這起不良事件的主要原因。甲氨喋呤事件： 7 月 6 號，國家食品藥品監(jiān)督管理局接到藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的報告，

5、反映在上海和廣西有幾家醫(yī)院出現(xiàn)白血病患兒使用 “甲氨喋呤” 以后，出現(xiàn)下肢疼痛、 行走困難等不良反應(yīng)癥狀。 國家食品藥品監(jiān)督管理局經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局這段時間的工作，藥品監(jiān)管、藥品檢驗、藥品評價、藥品現(xiàn)場監(jiān)督等各環(huán)節(jié)進行檢查，到現(xiàn)在為止， 藥品本身還沒有發(fā)現(xiàn)異常問題。生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查，也沒有發(fā)現(xiàn)有違規(guī)、違反操作規(guī)程的問題。在9 月14 日公布的結(jié)果顯示是因為在甲氨蝶呤和阿糖胞苷中混入硫酸長春新堿。上海市政府的相關(guān)部門根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合調(diào)查組的指導和參與，對上海醫(yī)藥集團有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷的藥物損害事件的原因進行了調(diào)查， 發(fā)現(xiàn)是因為在生產(chǎn)過

6、程中， 現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿混入這兩種藥品，導致了多個批次的藥品被污染。一、深化培訓以強化過程控制主體的質(zhì)量意識人是生產(chǎn)的第一要素， 是保證藥品質(zhì)量的主體。 這里所說的主體， 既包括整個生產(chǎn)過程的操作人員， 也包括企業(yè)各級負責人。 企業(yè)負責人必須熟悉藥事法規(guī)，依法經(jīng)營、合法生產(chǎn)，秉承“企業(yè)是藥品安全第一負責人”的辦企宗旨和管理理念，堅定不移地按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ GMP）要求組織生產(chǎn)，規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營行為，教育和引導企業(yè)守法經(jīng)營，強化自律意識，完善內(nèi)部管理制度，才能保證藥品制造過程的質(zhì)量控制， 從而確保藥品質(zhì)量和公眾用藥安全。 生產(chǎn)操作人員是藥品制造過程的直接參與者， 他們的質(zhì)量意識

7、和操作技能是決定產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。 因此，必須通過長期培訓教育， 切實提高員工的質(zhì)量意識和操作水平，規(guī)范操作行為， 使他們在藥品制造過程中切實按照批準的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程進行生產(chǎn)，杜絕人為事故的發(fā)生 1 。甲氨喋呤事件就是因為現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿混入這兩種藥品，導致了多個批次的藥品被污染。二、加強物料質(zhì)量控制從源頭上消除質(zhì)量隱患藥品的制造過程，就是從物料進廠到產(chǎn)品出廠的全過程。加強藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)的管理。 對進廠物料進行嚴格管理是實施過程控制和保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ) 2 。在化學原料藥的合成過程中， 不同規(guī)格的原輔料， 有效含量不同，相關(guān)雜質(zhì)含量也有高有低， 勢必影響到原料

8、藥成品的質(zhì)量； 而在制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中， 很多劑型需要添加輔料， 如果添加的輔料不是藥用級別或者干脆是替代物， 則會嚴重影響藥品質(zhì)量， 甚至涉及用藥安全； 直接接觸藥物的內(nèi)包裝材料同樣也有此隱患 。要有效加強物料的質(zhì)量控制，首先，由質(zhì)量管理部門對具備資質(zhì)的物料供應(yīng)商進行質(zhì)量體系審核、 評估，物料必須從經(jīng)審核合格的物料供應(yīng)商購進，然后經(jīng)質(zhì)量檢驗部門檢驗合格，才能投入生產(chǎn)。其次，建立完善的物料接收、驗收、儲存、發(fā)放、使用管理制度及操作規(guī)程，加強行使質(zhì)量否決權(quán)，不合格的原輔料不準投入生產(chǎn)、 不合格半成品 ( 中間產(chǎn)品 ) 不準流入下道工序，將所有物料的流轉(zhuǎn)納入 統(tǒng)一的管理系統(tǒng)中，從而確保對產(chǎn)品質(zhì)量

9、的全過程控制。建立健全藥品市場準入和退出制度， 把好市場準入關(guān)。 加強對藥物生產(chǎn)企業(yè)的動態(tài)監(jiān)控，推進藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范化，避免齊二藥事件再次發(fā)生。三、建立工序關(guān)鍵控制點提高工序質(zhì)量監(jiān)控能力嚴格按照批準的工藝生產(chǎn)是保證藥品質(zhì)量的必要條件，而監(jiān)控生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工序，則是藥品制造過程質(zhì)量控制的有效措施 3 。產(chǎn)品質(zhì)量的形成包括多個工序，一般可分為一般工序和關(guān)鍵工序。 通過控制生產(chǎn)過程關(guān)鍵工序的溫度、 壓力、濕度、潔凈度、 pH 值以及黏度等工藝參數(shù)，確保生產(chǎn)操作不偏離工藝規(guī)程的規(guī)定，從而生產(chǎn)出符合工藝要求的產(chǎn)品。 因此，生產(chǎn)操作人員應(yīng)對關(guān)鍵工序進行重點控制， 并定時自檢， 保證生產(chǎn)工序處于穩(wěn)定的控

10、制狀態(tài)； 嚴格按規(guī)定的工藝參數(shù)進行生產(chǎn)， 不得擅自隨意改變； 質(zhì)量監(jiān)督員認真履行職責， 加強對關(guān)鍵工序的巡檢，切實發(fā)揮監(jiān)督作用；各關(guān)鍵工序的操作人員與質(zhì)量監(jiān)督員共同把關(guān)、嚴格復核，防止出現(xiàn)差錯或混淆，堅決杜絕質(zhì)量隱患 4 。欣弗事件中按照批準的工藝，該藥品應(yīng)當經(jīng)過 105 攝氏度、 30 分鐘的滅菌過程。但安徽華源卻擅自將滅菌溫度降低到 100 攝氏度至 104 攝氏度不等，將滅菌時間縮短， 明顯違反規(guī)定。樣品經(jīng)培養(yǎng)后，長出了細菌。四、健全質(zhì)量標準實行成品審核放行制度質(zhì)量標準是藥品檢驗的依據(jù)，是保證藥品質(zhì)量的一項重要措施。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須依據(jù)相應(yīng)的國家標準制定高于法定標準的物料、中間產(chǎn)品和成品

11、的企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準 5 。質(zhì)量檢驗人員必須具備一定的分析專業(yè)知識，并嚴格按照操作規(guī)程取樣檢驗對不符合標準的樣品進行質(zhì)量否決不合格成品不準出廠。過程控制的最后一道屏障是成品審核放行制度。藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄進行審核， 審核內(nèi)容包括配料、 稱重過程中的復核情況； 各生產(chǎn)工序檢查記錄； 清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結(jié)果； 偏差處理；成品檢驗結(jié)果等?？梢姵善焚|(zhì)量審查是建立在生產(chǎn)全過程的監(jiān)控審查基礎(chǔ)上，將生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制放在第一位。 如果發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中有問題， 卻沒有合理解釋或沒有得到真正解決，即使成品樣品檢驗合格， 該批成品仍不能予以批準放行。質(zhì)量管理部門負責人只有在確認生產(chǎn)過程審核合格和最終產(chǎn)品檢驗合格后，才可以批準放行。綜上所述，藥品質(zhì)量監(jiān)控的重要性就是把不合格的產(chǎn)品消滅在它的形成過程中，并從各個環(huán)節(jié)中致力于質(zhì)量的提高， 實行全過程的管理。 制藥企業(yè)唯有加強藥品生產(chǎn)過程的控制，方能實現(xiàn)“保障藥品質(zhì)量，守護民眾健康”的目標，使人民的用藥安全得到根本保證。參考文獻：1 吳長輝淺談藥品生產(chǎn)的過程質(zhì)量控制 J 海峽醫(yī)藥 2007,19(3):11l