2021血壓和降壓藥物對心血管預后影響的最新證據(jù)(全文)

1、2021血壓和降壓藥物對心血管預后影響的最新證據(jù)（全文）早在100年前，咼血壓就被認為是一種疾病，而且不僅是一種癥狀、 危險因素或或危險標志物。人們認識到血壓升高是導致末梢器官，如心臟、 大腦和腎臟發(fā)生實質性病理生理變化的原因1。近20年大量的循證醫(yī)學證據(jù)證實，降壓可顯著改善高血壓患者的心血管預后，降低高血壓患者死 亡。但是，血壓測量值何種指標與心血管預后關系更密切？目前各國推薦 使用的一線降壓藥在改善高血壓患者心血管預后效果是否均一致？強化 降壓治療對所有高血壓患者是否均獲益？本文綜合最新發(fā)表的高血壓研 究證據(jù)，對上述問題進行初步的解答。1血壓對心血管預后影響血壓是全因死亡、心血管死亡的危險

2、因素，但血壓測量指標與心血管 預后的關系尚不清楚。IDACO研究入選了 11 135例參試者，隨訪13.8 年發(fā)現(xiàn)單純測定的收縮壓與全因死亡和心血管死亡相關；夜間收縮壓升高 可使全因死亡增加23 %，使心血管事件（CVE）發(fā)生率增加了 36 %; 24 h 收縮壓升高使全因死亡增加 22 %、CVE危險增加45 %。在校正其他混雜 因素后，夜間和24 h收縮壓水平與心血管預后顯著相關。該研究提示， 夜間和24 h收縮壓與心血管預后顯著相關 2 o Lay Flurrie等3評估了 英國國家高血壓指南推薦意見變更對高血壓管理和臨床結局的影響。該研 究納入了 3 937 191例成人患者，平均隨訪

3、 4.2年。結果顯示，高血壓的 發(fā)病率從2.1/100人年降到1.4/100人年。2011年指南的變化未造 成發(fā)病率的立即改變化， 但使下降趨勢趨于平穩(wěn)。2011/2012 年，動態(tài)監(jiān) 測比例顯著增加，CVE發(fā)生率保持不變。該研究提示，指南應保留關于使 用診室外血壓監(jiān)測進行高血壓診斷的推薦意見。Flint等4對1 316 363例參與者的數(shù)據(jù)進行了多變量 Cox生存分 析，來確定收縮壓和舒張壓負擔對心肌梗死（ Ml ）、缺血性卒中或出血性 卒中復合終點的影響。結果顯示，在生存模型中，收縮期高血壓和舒張期 高血壓可獨立預測復合結局。該研究提示，雖然收縮壓升高對預后有較大 影響，但無論高血壓的定義

4、如何 （'140/90 mmHg 或130/80 mmHg ）， 收縮期高血壓和舒張期高血壓均會獨立影響主要不良心血管事件（MACE ）的風險。McEvoy等 幵展了旨在使用新的（2017年ACC/AHA 美國高 血壓指南）和舊的（JNC7 ）定義來估計美國成年人群中單純舒張期高血 壓（IDH ）的患病率，并評估這兩種定義與心血管疾?。?CVD ）、心力衰 竭（HF）和慢性腎臟?。–KD ）的相關性。研究人群包括 NHANES研究 的9 590例成年人和 ARIC研究的8 703例成年人。對 ARIC研究中的參 與者隨訪25年后發(fā)現(xiàn)，與血壓正常的參與者相比，2017年ACC/AHA 指

5、 南定義的IDH與CVD事件（HR=1.06 ）、HF發(fā)生率（HR=0.91 ）或CKD 發(fā)生率（HR=0.98 ）均無顯著相關。在 NHANES和CLUE II這2個外部 隊列中，新指南定義的IDH的HR分別為1.17和1.02，均無統(tǒng)計學意義， 心血管死亡率的結果無效。該研究結果表明，IDH與心血管結局風險增加沒有顯著相關性血壓變異性是CVD公認的危險因素之一，但它與心房顫動（ AF）的 關系尚不明確。Lee等評估了隨訪一隨訪血壓變異性和 AF事件的相關 性。該研究在排除存在 AF病史的受試者后，共收集至少 8 063 922例患 者。研究將血壓變異性定義為血壓平均值的獨立變化并被分為4個

6、四分位數(shù)。在6.8年的平均隨訪中，結果發(fā)現(xiàn)，高血壓變異性與AF風險的適度增加有關。2 一線降壓藥療效頭對頭比較目前各國高血壓指南推薦，在無合并癥的情況下，噻嗪類利尿劑、血 管緊張素受體拮抗劑（ARB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、二氫 吡啶類鈣拮抗劑（CCB）和非二氫吡啶類鈣拮抗劑是高血壓的一線治療藥 物。但是，哪種抗高血壓藥物的單藥治療效果最佳仍未可知。LEGEND -HTN研究分析了 4 893 591例患者的數(shù)據(jù)。研究結果表明，在5種降壓藥物頭對頭的對比中，不同藥物類別間無顯著差異。與ACEI相比，進行噻嗪類利尿劑治療時，患者的HF住院風險（HR=0.83 ）、急性Ml（HR=0

7、.84 ）和卒中（HR=0.83 ）風險顯著降低。在安全性方面，噻嗪類 利尿劑也較ACEI更好。與其他四類藥物相比，非二氫吡啶類CCB則明顯處于劣勢7。該結果提示，不同種類的抗咼血壓藥物在單藥治療時具有等 效性，但噻嗪類利尿劑優(yōu)于 ACEI，非二氫吡啶類CCB或較其他四類藥物 的療效更差8 oWei等9進行了一項納入46項隨機對照試驗、近 25萬例無并發(fā)癥 的高血壓患者網(wǎng)絡 Meta分析，結果顯示，在降低 MI風險上，與安慰 劑組相比，ACEI效果最佳，ACEI組降幅為28 %，二氫吡啶類 CCB組、B受體阻滯劑組降幅分別為21 %、20%，而ARB未能顯著降低MI風險。 在降低總的CVE風險

8、方面，與安慰劑相比，ACEI、二氫吡啶類CCB、B 受體阻滯劑、ARB、利尿劑降幅分別為29 %、27 %、17 %、21 %、27 %。 在降低心血管死亡風險方面，與安慰劑相比，ACEI、二氫吡啶類CCB、ARB、利尿劑降幅依次為20 %、20 %、15 %、22 %。在降低腦卒中風 險方面，與安慰劑相比，ACEI、二氫吡啶類CCB、B受體阻滯劑、ARB、 利尿劑降幅分別為34 %、39 %、20 %、31 %、37 %。在降低血運重建 風險方面，利尿劑效果最明顯，降幅為33 %。這一結果與Taddei等10的觀點一致。目前的高血壓藥物的組合，有的是有益處的，有的無效，甚至可能有害。首先，不

9、是所有 RAAS阻滯劑都是相同的。在預防 MI和總 死亡率方面，ACEI遠遠優(yōu)于ARB o ACEI具有抑制緩激肽降解的作用， 緩激肽有擴張血管和抗內皮細胞凋亡作用。而ARB對緩激肽水平并沒有顯著影響。這可能可以解釋 ACEI和ARB在心血管保護方面的差異。Suchard等11系統(tǒng)地比較了目前主流的一線抗高血壓藥物的治療 效果與安全性。結果顯示，與 ACEI組相比，噻嗪類/噻嗪樣利尿劑各項風 險均降低了 15 %左右。進一步的分析，除了主要臨床指標之外，噻嗪類 /噻嗪樣藥物相比其它藥物在 6項次要臨床指標中也顯示出較低的發(fā)生風 險。相對地，其它藥物組兩兩之間則大部分沒有明顯差異。分析了不同藥

10、物組在46項安全性指標方面的 HR值，發(fā)現(xiàn)相比噻嗪類藥物， ACEI治療 伴隨19種副作用發(fā)生風險的上升。該研究結果提示，噻嗪類/噻嗪樣利尿劑在統(tǒng)計意義上是目前 5種一線藥物中更加適合患者的選擇。3對降壓藥物的再評價Tsujimoto等12評估噻嗪類藥物在血壓控制良好的 2型糖尿病患者 中是否有效和安全，以及嚴格控制血壓降低 CVE的風險是否取決于噻嗪類 藥物的使用。該研究納入了 10 011例2型糖尿病患者，總體平均隨訪期 為7.7年。結果顯示，噻嗪類藥物的使用與 MACE風險增加有關，尤其是 卒中（HR=1.49 ）。此外，在接受嚴格的血壓控制的患者中，噻嗪類藥物 的使用與發(fā)生MACE和卒

11、中的風險顯著相關，而在接受標準血壓控制的患 者中，使用噻嗪類藥物則無較高的風險。該研究提示，噻嗪類藥物對血壓 相對較低的2型糖尿病患者可能有害。前各國指南推薦高血壓 2級以上的 患者應該接受2種以上的降壓藥物聯(lián)合治療，Kim等13比較了 CCB單藥與CCB聯(lián)合腎素血管緊張素抑制抑制劑（RASI）對新診斷糖尿病高血 壓患者療效。研究結果顯示，在CCB治療的基礎上，RASI并沒有降低NODM和MACE的發(fā)生率。Francischetti等14探討了超重和肥胖對降壓藥影響心血管預后作 用，該研究入選了 6項隨機對照研究。結果顯示，與利尿劑相比，CCB和ACEI增加肥胖患者 HF和卒中的危險（HR=2

12、.26和RR=1.13 ）。與B受 體阻滯劑相比，CCB降低卒中（HR=0.77 ）和總死亡率（HR=0.94 ）。 ARB纈沙坦與CCB相比，增加了 Ml的危險（HR=1.19 ）。相反，與阿 替洛爾相比，氯沙坦可降低心血管復合事件的危險（HR=0.87 ）。該研究結果提示，超重和肥胖的高血壓患者，在預防HF和卒中方面，利尿劑優(yōu)于CCB和ACEI，在預防CVE方面，CCB是一個好的降壓藥。另一項研 究調查了老年高血壓患者常用降壓藥處方的情況，該研究入選了41 086年齡66歲新診斷高血壓且使用 CCB的患者，結果發(fā)現(xiàn)，在使用CCB 90 d時1.4 %患者加用了袢利尿；經(jīng)校正后，老年高血壓患

13、者新使用CCB與新使用ACEI和ARB者相比，增加袢利尿劑的使用。該研究提示，老年高 血壓患者使用CCB易發(fā)生水腫和袢利尿劑使用15 oKrogager等16探究了抗高血壓治療的不同組合與發(fā)生低鉀血癥風 險之間的關聯(lián)。將463例低鉀血癥患者與926例血鉀正常的患者進行配 對。多變量分析顯示，與CCB+RASI相比，給予CCB+噻嗪類藥物治療發(fā) 生低鉀血癥發(fā)生率增加了 5.82倍。與低血鉀發(fā)生顯著相關的其他組合有B 受體阻滯劑+噻嗪類藥物（HR=3.34 ）、CCB+RASI+噻嗪類藥物（HR=3.07 ）和8受體阻滯劑+RASI+噻嗪類（HR=2.78 ）。該研究提示， 噻嗪類與CCB、RAS

14、I或B受體阻滯劑的組合方案在治療幵始 90 d內與低 血鉀風險增加密切相關。另一項研究首先對降壓藥物靶向的蛋白質進行辨別，結果發(fā)現(xiàn)，一種與特定類型的 CCB相關的基因變異會增加患者排便的癥狀，這一癥狀也被稱為憩室病。經(jīng)進一步探究，發(fā)現(xiàn)服用CCB的降壓藥會導致患者腸道內壁出現(xiàn)小凸起或小囊。一旦小囊被感染或爆裂，則 會導致十分嚴重的緊急醫(yī)療情況。尤其值得注意的老年人受此影響十分明 顯。為了進一步確定其研究結果的有效性，他們再次與更詳細的遺傳數(shù)據(jù) 進行比對，結果仍是顯示 CCB的降壓藥與腸道疾病風險的增加具有潛在 聯(lián)系。該研究首次證明降壓藥的潛在副作用與腸道憩室病有關17 o4強化降壓對心血管預后影

15、響收縮壓干預試驗（SPRINT）發(fā)現(xiàn)強化與標準降壓治療（目標值分別v 120mmHg 或v 140mmHg ）可降低心血管風險較高的患者死亡和MACE風險。然而，尚不清楚強化降壓對不同體質指數(shù)（BMI ）高血壓患者效果是否一致。Oxlund等18將9284例參加SPRINT研究患者按BMI分成2組，隨訪3.3年發(fā)現(xiàn)，BMI與全因死亡率、卒中和MACE呈J曲線。在各BMI組，與標準降壓相比，強化降壓可降低主要終點事件， 但增加主 要安全終點事件。該研究提示BMI對強化降壓獲益無影響。另一項研究同樣將9 237例參加SPRINT試驗者按BMI分成BMI正常組（48.5 <BMIv 25），超

16、重組（25 <BMI v 30）和肥胖組（BMI >30 ）。在平均隨訪 3.26 年，3組主要終點事件發(fā)生的 HR分別為0.82、0.71和0.76。在不同組， 強化和標準降壓治療對心血管預后是一致的 19 oPareek等20探討了脈壓（收縮壓與舒張壓的差）對強化降壓治療 獲益的影響。結果顯示，強化降壓和標準降壓組脈壓無顯著差異，除卒中 以外，脈壓與主要終點事件發(fā)生呈線性關系；脈壓 60 mmHg患者，強 化降壓心血管獲益最大。該研究提示脈壓對強化降壓獲益無影響，也就是 說任何水平脈壓接受強化降壓均獲益。另一項研究探討了吸煙對強化降壓 治療心血管獲益的影響。COX比例風險模型顯

17、示，在隨訪3.3年時，對正 在吸煙和收縮壓144 mmHg 的高血壓患者進行強化治療，預防1例MACE發(fā)生，將發(fā)生43.7例副作用（HR=10.6 ）。亞組分析顯示，對正 在吸煙和收縮壓144 mmHg 的高血壓患者進行強化治療急性腎受損發(fā) 生率顯著增高（HR=9.4 ）。該研究結果提示，基線血壓 144 mmHg 且 吸煙的高血壓患者無益、可能有害 21 oTamariz等22探討了強化治療對心源性猝死（SCD）的影響，該研 究將8 052參加SPRINT試驗者按SCD危險分成高危、中危和低危組。 平均隨訪12個月時顯示，強化降壓和標準降壓組 SCD評分分別為5.5和 6.8 ;在隨訪3.8

18、年時，強化降壓治療可使 SCD的危險降低20 %（HR=0.80 ） o RESPECT研究納入了日本140家醫(yī)院的近1300例卒中 幸存者。受試者隨機分為兩組，標準降壓組和強化降壓組。平均4年隨訪期間。研究數(shù)據(jù)顯示，強化治療組額外中風的風險似乎較低，但這一結果 在統(tǒng)計學上并不顯著。然而，研究人員將該研究與之前三項關于降低血壓 和預防二次中風的研究結果相結合進行Meta分析發(fā)現(xiàn)強化控制的風險降低了 22 %。該研究結果提示，控制好血壓可以降低 20 %的再次卒中風險，最好將血壓維持在130/80 mmHg 或更低23 o COBRA BPS研究是在南亞孟加拉國、巴基斯坦和斯里蘭卡三個國家的30

19、個農(nóng)村社區(qū)2 550例高血壓患者中展幵的隨機對照研究。研究結果提示，在社區(qū)水平上，收 縮壓下降5 mmHg，意味著CVD導致的死亡和殘疾減少約 30 % 24。Beddhu等25對SPRINT的事后分析發(fā)現(xiàn)，強化降壓組4 270例參 與者中約10.3 %的受試者估測腎小球慮過率(eGFR)下降 20 %，而標 準組4 256例參與者中有4.4 %o平均隨訪6個月時，27 849人次每年的 隨訪期間共有591例心血管復合事件。干預對心血管復合事件的總效應、 直接效應和間接效應的 HR分別為0.67、0.68和0.99。該結果提示，盡 管強化收縮壓降低導致早期 eGFR下降更大，但沒有證據(jù)表明由于強化收 縮壓降低而導致的eGFR下降減弱了這種干預對 CVE或全因死亡率的有益 作用。另一項社區(qū)居住的老年高血壓患者中評估了降壓治療