2021急性重癥難治性潰瘍性結(jié)腸炎(全文)

1、2021急性重癥難治性潰瘍性結(jié)腸炎(全文)炎癥性腸病(inflammatorybowel disease, IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病。我國的UC患病率逐年增高，盡管UC相關治療藥物在不斷更新、改進，但該病仍有較高的致殘風 險。現(xiàn)報道1例復發(fā)型急性重癥難治性潰瘍性結(jié)腸炎(refractoryulcerative colitis ， RUC)患者，探討如何避免輕、中度UC患者進展成RUC和急性重癥 RUC 。一、病例介紹患者男，28歲，因"反復便血10年，加重3年"于2015年12月 14日入院?；颊?0年前被診斷為

2、 UC，服用美沙拉秦(34 g/d)并接 受多次糖皮質(zhì)激素治療?；颊?年前病情加重，加用硫唑嘌呤50 mg/d和環(huán)孢素125 mg/d，后硫唑嘌呤加量至100 mg/d，環(huán)孢素減量至50 mg/d 。2015年10月12 日患者出現(xiàn)便血、腹痛等癥狀，自行加 用硫唑嘌呤和環(huán)孢素至150 mg/d，服用1周后癥狀未緩解，遂至鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診。入院后予硫唑嘌呤100 mg/d 、環(huán)孢素(75mg/次，2次/d)、美沙拉秦(1 g/次，4次/d) 口服，并靜脈滴注甲潑 尼龍4060 mg/d ，予生長抑素止血，以及多次輸血等治療后病情好 轉(zhuǎn)，其間白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)均無異常。20

3、15年12月11日患者發(fā)熱，體溫最高為39.5 C,血壓下降，最低時為80/40 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa);血常規(guī)檢查示白細胞計數(shù)為0.60 X109/L,血小板計數(shù)為 350 X109/L,停用硫唑嘌呤和環(huán)孢素，并予以補液糾正休克，應用血管活性藥物和升高白細胞藥物，以及補充凝血 因子、輸血、輸注人血白蛋白、營養(yǎng)支持、護胃、抗炎等治療。經(jīng)治 療，患者血壓恢復至120/66 mmHg ，但腹痛、便血等癥狀無改善，遂轉(zhuǎn)入同濟大學附屬第十人民醫(yī)院。本次就診患者腹痛、腹脹、便血， 排便頻率為1315次/d。體格檢查：體溫為 39.5 °C，體重指數(shù)為 16.3 kg/

4、m 2;心肺檢查無異常；腹平軟，未見胃腸蠕動波，肝脾肋下 未觸及，左下腹壓痛明顯、無反跳痛、未觸及明顯包塊，肝腎區(qū)叩擊 痛、移動性濁音呈陰性；腸鳴音為 45次/min 。1 .臨床檢查：血常規(guī)檢查示C反應蛋白（C reactive protein ， CRP）為139.3mg/L，白細胞計數(shù)為 2.15 X109/L，中性粒細胞占比為0.18 ;血紅蛋白為79 g/L ;血小板計數(shù)為 57.00 X109/L，其余指標均無異常。生物 化學檢查示白蛋白為26 g/L，尿素氮為10.4 mmol/L ，血肌酐為55.0mol/L，血鈉為130 mmol/L ，血鉀為 3.22 mmol/L ，其余

5、指標均無 異常。D-二聚體為11.25 mg/L。糞便隱血檢查為陽性 （+）。糞鈣 防衛(wèi)蛋白1 800 g/g 。艱難梭菌毒素 A和艱難梭菌毒素 B，血液、尿 液、糞便微生物培養(yǎng)，腫瘤相關指標，以及自身免疫抗體均呈陰性。感染免疫檢查示病毒、細菌、支原體、衣原體、立克次體、結(jié)核桿菌T細胞檢測均為陰性。2015年12月21日結(jié)腸鏡檢查（圖1）示重度UC,病理示膿性滲出和肉芽組織，提示潰瘍性病變，周圍黏膜呈息肉樣增生。免疫組織化學檢查結(jié)果示廣譜細胞角蛋白ae1或ae3、上皮 細胞角蛋白 8或18、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen , EMA）均呈陽性（+）,巨細胞病

6、毒 （cytomegalovirus , CMV）和人免疫 球蛋白G4均呈陰性。2015年12月23日小腸計算機斷層掃描檢查結(jié)果（圖2）示患者結(jié)腸有UC影像學改變。i:°7 % . JJ圖1 2015年12月21日結(jié)腸鏡檢查結(jié)果全結(jié)腸重度潰瘍性病變、腸腔狹窄和假息肉形成圖2 2015年12月23日小腸計算機斷層掃描檢查結(jié)果A 結(jié)腸管壁廣泛增厚，管腔未見明顯狹窄，增強后管壁明顯強化（箭頭所示）B結(jié)腸鄰近腸系膜血管迂曲、增多，呈"齒梳征"改變（箭頭所示）患者第1次復發(fā)于2016年2月29日，查腫瘤壞死因子a為 101.0ng/L ; IFX血藥濃度為 8.1 g/mL

7、 ;抗IFX抗體血清濃度 <4 ng/mL ; 糞鈣防衛(wèi)蛋白為 392 g/g。結(jié)腸鏡檢查見全結(jié)腸黏膜糜爛、潰瘍伴活 動性出血（圖3），考慮UC復發(fā)。腸黏膜病理示回盲部黏膜慢性活動性炎伴隱窩炎、糜爛，部分腺體扭曲變形伴腺上皮輕度不典型增生，多 灶腺體萎縮伴淋巴組織增生；降結(jié)腸黏膜慢性活動性炎伴隱窩炎，局灶腺體輕度不典型增生。患者第2次復發(fā)于2016年4月22日，查血常規(guī)檢查示 CRP為159.4 mg/L ;紅細胞沉降率為 62 mm/1 h ，白 細胞計數(shù)為 5.54 X109/L，血紅蛋白為91 g/L，血小板計數(shù)為304 X109/L。血液、尿液、糞便細菌和真菌培養(yǎng)、EB病毒、CM

8、V（血液、腸黏膜組織）、肝炎病毒、結(jié)核桿菌T細胞檢測均為陰性。胸腹部計算機斷層掃描未見明顯異常?；颊哂?2016年6月2日行復原性全結(jié)直腸 切除并回腸儲袋肛管吻合術(shù)（ileal pouch-a nal a nastomosis, IPAA）。術(shù)后大體標本病理：末段回腸長7 cm,最大徑為5 cm，黏膜光滑；闌尾長4.5 cm ，最大徑為 1 cm ;全結(jié)腸長 63.5 cm ，最大徑為 46 cm ; 直腸長2.5 cm，最大徑為4.5 cm ;結(jié)腸黏膜呈顆粒狀改變，伴水腫、 淺潰瘍形成（圖4）;見腸系膜淋巴結(jié)18枚，最大徑為 0.31.0 cm ;大網(wǎng)膜組織大小約為19 cm X10 cm

9、X1 cm，未見明顯結(jié)節(jié)。鏡下病理：全結(jié)腸、直腸黏膜和黏膜下層急性、慢性炎癥，隱窩炎、隱窩膿腫（圖5A）,多灶糜爛、淺潰瘍形成；灶區(qū)腺上皮輕度不典型增生（圖5B）;局部炎癥累及肌層，部分腸段漿膜層慢性炎伴淋巴濾泡形成；直 腸切端糜爛，闌尾慢性炎伴活動性炎和糜爛，回腸切端未見病變累及，腸系膜淋巴結(jié)反應性增生。免疫組織化學染色檢查示ck-p、細胞角蛋白5.2、EMA均呈陽性，抑癌基因P53和癌胚抗原均呈陰性，核抗原Ki-67指數(shù)為35%，熱點區(qū) Ki-67指數(shù)60%11 *r*午,* * Vi '圖3 2016年2月29日結(jié)腸鏡檢查示全結(jié)腸黏膜糜爛、潰瘍、局部腸腔狹窄伴活動性出血圖4復原性

10、全結(jié)直腸切除并回腸儲袋肛管吻合術(shù)術(shù)后大體標本，可見 結(jié)腸黏膜呈顆粒狀改變，伴水腫、淺潰瘍形成圖5復原性全結(jié)直腸切除并回腸儲袋肛管吻合術(shù)術(shù)后病理結(jié)果蘇木精-伊紅染色中倍放大 A 隱窩膿腫（箭頭所示）B不典型增生（箭頭所示）2 .臨床診斷：急性重癥 RUC（廣泛結(jié)腸型， Mayo評分為12分）;中性粒細胞缺 乏；中度貧血；低鉀血癥、低鈉血癥。3 .臨床治療：口服潑尼松（20 mg/次，2次/d），每7 d減量5 mg，同時予泮托拉唑膠囊（商品名為泮立蘇）40 mg/d 預防應激性胃潰瘍，碳酸鈣 D3 咀嚼片（商品名為鈣爾奇）600 mg/d 預防骨質(zhì)疏松。2015年12月15至19日靜脈滴注人血白

11、蛋白10 g/d，鼻飼短肽型腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（商品名為百普力）1 000 mL/d ，并于2015年12月15日皮下注射重組人粒細胞刺激因子（商品名為瑞白）100 g行升高白細胞治療。2015年 12月23日、2016年1月6日、2016年2月4日靜脈滴注英夫利西單克隆抗體（infliximab，IFX，商品名為類克）300 mg聯(lián)合硫唑嘌呤50 mg 口服治療。治療期間癥狀較前好轉(zhuǎn)，排便頻率為2次/d，糞便性質(zhì)為黃色成形便， 偶帶少量血絲，無腹痛；血常規(guī)檢查無異常；2016 年2月復查腸鏡（圖6）結(jié)果較2015年12月21日改善。圖6 2016年2月結(jié)腸鏡檢查示降結(jié)腸黏膜內(nèi)見糜爛、潰瘍、少許白

12、色滲出物，腸腔狹窄圖7 2016年9月結(jié)腸鏡結(jié)果顯示回腸近端黏膜無異?；颊叩?次復發(fā)后病情評估為慢性復發(fā)性重癥RUC ; IFX原發(fā)無應答，排除CMV、艱難梭菌等其他感染。既往免疫抑制劑環(huán)孢素治療 曾有效，考慮予環(huán)孢素轉(zhuǎn)換治療。遂停用IFX，予環(huán)孢素 200 mg/d靜脈滴注，治療 10 d后便血明顯改善；后治療方案改為口服環(huán)孢素（125 mg/次，2次/d）。血藥濃度等指標基本恢復至正常參考值范圍內(nèi)，患者于3月24日出院?；颊叩?次復發(fā)后病情評估為慢性復發(fā)性重癥RUC，IFX原發(fā)無應答、足量環(huán)孢素治療無效；排除感染；腸黏膜組織學病理提示多灶 腺體不典型增生。予IPAA術(shù)進行治療，3個月后復查

13、結(jié)腸鏡（圖7）提示患者恢復良好。2019年4月11日因直腸吻合口狹窄行直腸吻合口 狹窄切幵術(shù)合并小腸造口閉合術(shù)。2019年8月15日患者因肛門狹窄再次行回腸造口術(shù)。隨訪至截稿，患者未服藥、無復發(fā)、生活質(zhì)量好 且無回腸造痿口還納意愿。二、病例討論消化內(nèi)科：該病例為青年男性，反復便血，病程長達10年，病情進行性加重，2012年至2015年尤甚。長期服用美沙拉秦但無效；激 素治療從早期有效到無應答；近3年加用硫唑嘌呤、環(huán)孢素。2015年12月11日患者出現(xiàn)藥物嚴重不良反應和并發(fā)癥，表現(xiàn)為中性粒細胞缺乏、血小板計數(shù)減少。結(jié)腸鏡檢查示重度UC活動期；病理檢查結(jié)果示UC伴不典型增生，小腸計算機斷層掃描檢查

14、示UC影像學改變。結(jié)合病史、內(nèi)鏡、影像學、病理學表現(xiàn)，診斷為急性重癥RUC o給予IFX聯(lián)合硫唑嘌呤治療后，出現(xiàn)IFX原發(fā)無應答，患者病情短期好轉(zhuǎn)后復發(fā)，給予硫唑嘌呤治療，但療效差?？紤]診斷為慢性復發(fā)性 重癥RUC，加之腸黏膜多灶不典型增生，行IPAA治療。影像科：隨著影像學發(fā)展，結(jié)腸計算機斷層掃描小腸成像 （computed tomographyenterography， CTE）已可以進行腸道評估。楊曉燕等3應用CTE對35例UC患者進行影像評估發(fā)現(xiàn)CTE對UC的診斷和病情評估均有較高價值；腸壁分層、結(jié)腸袋消失、腸系 膜血管增多、腸系膜淋巴結(jié)腫大均可作為評價UC嚴重程度的重要指標：腸壁增厚

15、和黏膜異常強化提示輕度UC,同時出現(xiàn)腸壁分層、結(jié)腸袋消失和腸系膜淋巴結(jié)腫大則提示重癥UC。結(jié)合臨床考慮該患者為重癥UC。病理科：IBD的組織學病變主要包括炎癥細胞浸潤和黏膜結(jié)構(gòu)破 壞。前者主要表現(xiàn)為黏膜固有層多種炎癥細胞浸潤、隱窩炎、隱窩膿 腫；后者表現(xiàn)為隱窩扭曲、拉長、萎縮或缺失，以及幽門腺化生、帕 內(nèi)特細胞化生、炎性息肉等。UC主要累及黏膜層和黏膜下層。該患者術(shù)后病理檢查示黏膜和黏膜下層急性、慢性炎癥，隱窩炎、隱窩膿 腫，多灶糜爛、淺潰瘍形成，多灶腺上皮輕度不典型增生，局部炎癥 累及肌層，部分腸段漿膜層急慢性炎伴淋巴濾泡形成，支持重癥UC診斷。消化科：UC是一種終生性疾病，目前尚無治愈方法

16、。UC治療策略的選擇應考慮患者的起病年齡、疾病嚴重程度、病變累及范圍、復 發(fā)頻率、病程長短、對既往藥物的應答、腸外表現(xiàn)。區(qū)分疾病嚴重程度對于UC患者至關重要，Truelove 和 Witts分型仍然是鑒別重癥UC最有效并被廣泛使用的評價指標。當患者便血次數(shù)6次/d且心率90 次/min 或體溫37.8 C或貧血(血紅蛋白105 g/L)或紅細胞 沉降率30 mm/1 h時即可診斷為急性重度潰瘍性結(jié)腸炎(scute severe ulcerative colitis ，ASUC)。該患者首次于同濟大學附屬第十人民醫(yī)院就診即被診斷為ASUC。靜脈應用糖皮質(zhì)激素是ASUC重要的常規(guī)治療方案，推薦應用

17、甲潑尼龍60 g/d，建議在用藥第 3天評價激素的應答性。對于激素無應答的患者，可選擇的治療方案包括 環(huán)孢素、他克莫司、IFX或手術(shù)治療。對激素無應答的RUC患者應及時考慮轉(zhuǎn)換治療o盡早確定哪些患者可能需要結(jié)腸切除，決定何時幵始藥物轉(zhuǎn)換治療均至關重要。腹部疑難外科：藥物是ASUC的首選治療方式，對藥物治療無效 者拖延手術(shù)時機會增高其病死率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率o大出血、腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸、癌變和高度可疑癌變等均為UC手術(shù)的絕對指征，IPAA是UC的標準術(shù)式，對于 ASUC或接受長時間激素治療 （強的松 >20 mg/d ，療程>6周）的UC患者，分期全結(jié)直腸切除（第1期行結(jié)腸次全切除

18、）更合適。次全結(jié)腸切除并回腸末端造口可減少患者全身炎 癥發(fā)生，改善一般狀態(tài)和全身營養(yǎng)狀態(tài)，從而有時間窗口行IPAA或永久性回腸造口。消化內(nèi)科：UC患者經(jīng)激素治療無效或停藥后復發(fā)，需使用免疫抑 制劑、生物制劑甚至行外科手術(shù)，這種情況被稱為RUC。該患者為急性重癥RUC o醫(yī)師在考慮對患者進行結(jié)腸切除術(shù)之前，通常應先給予 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素）或抗腫瘤壞死因子a制劑 （如IFX）行拯救治療。該患者激素治療無效后予IFX治療，IFX原發(fā)無應答，轉(zhuǎn)換足量環(huán)孢素治療后依然無應答且伴不典型增生，遂立即予手術(shù)治療。該患者的診治經(jīng)過體現(xiàn)了急性重癥RUC的規(guī)范化診治，患者最終受UC維持治療益，隨訪至截稿，患者未服藥、無復發(fā)、生活質(zhì)量好的目標是臨床癥狀和內(nèi)鏡表現(xiàn)均可維持緩解，且無需激素治療。長期堅持藥物治療是 UC緩解的根本保證，維持治療