溶媒殘留對(duì)阿奇霉素膠囊溶出度影響的探

1、溶媒殘留對(duì)阿奇霉素膠囊溶出度影響的探討摘要 目的: 考察阿奇霉素原料中的溶媒殘留對(duì)阿奇霉素膠囊的體外溶出度的影響。 方法: 采用中國(guó)藥典2005年版二部溶出度測(cè)定方法（附錄XC，第二法），對(duì)不同溶媒殘留的阿奇霉素膠囊樣品進(jìn)行的溶出度的測(cè)定，對(duì)比其溶出效果。 結(jié)果：阿奇霉素原料丙酮?dú)埩舾邔?duì)阿奇霉素膠囊溶出度的影響較大, 阿奇霉素原料丙酮?dú)埩舻蛯?duì)阿奇霉素膠囊溶出度影響小, 阿奇霉素原料丙酮?dú)埩舻母叩褪怯绊懓⑵婷顾啬z囊溶出度的重要因素之一。結(jié)論：可通過(guò)生產(chǎn)工藝控制阿奇霉素原料中丙酮的殘留，進(jìn)而使阿奇霉素膠囊的溶出度得以控制。 關(guān)鍵詞：阿奇霉素膠囊；溶媒殘留；溶出度；氣相色譜法Abstract Obj

2、ective: To observe the effects of residual solvent on In-vitro dissolution of azithromycine capsulesMethod :According to appendix Cof Chinese Pharmacopoeia 2005 edition Vol ,determine the dissolution of azithromycine capsules from two groups of different residual solvent.Results: the content of resi

3、dual acetone is one of the most important factor to influence the dissolution of azithromycine capsules.The higher content of residual acetone has greater influence than the lower content of residual acetone .Conclusion：Through controlling the productive technology of residual acetone of azithromyci

4、ne capsules , The dissolution of azithromycine capsules will be controled.Key words: azithromycine capsules; residual solvent; dissoluteion；Gas chromatography method阿奇霉素為15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，作用機(jī)制與紅霉素相同, 主要與細(xì)菌核糖體 50S亞單位結(jié)合，抑制依賴于RNA的蛋白合成，口服后迅速吸收，生物利用度為37 ，本品在體內(nèi)分布廣泛，在各組織內(nèi)濃度可達(dá)同期血濃度的10100倍，且組織濃度降低緩慢，藥效維持時(shí)間長(zhǎng)，療效顯著的國(guó)

5、家四類新藥。其膠囊劑可以掩蓋藥物本身的苦味，且制備時(shí)不加粘合劑，在胃腸液中分散快，吸收好，口服方便快捷，很受廣大患者歡迎。 但是在阿奇霉素膠囊穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)溶媒殘留對(duì)溶出度有一定影響, 丙酮溶媒殘留高對(duì)其溶出度影響大, 溶媒殘留低對(duì)其溶出度影響小,本文就溶媒殘留不同, 對(duì)阿奇霉素膠囊溶出度的影響進(jìn)行了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察。1 儀器與試藥1. 1儀器氣相色譜儀（Agilent 6890N）, 頂空進(jìn)樣器PE HS40XL(PE公司), 智能藥物溶出儀RZ-8A(天津大學(xué)精密儀器廠) , Evolution-300紫外可見分光光度計(jì)（美國(guó)Thermo公司）, X105電子分析天平(梅特勒) , DEL

6、TA-320型酸度計(jì)(梅特勒) 2試藥與樣品 2.2.1試藥: 阿奇霉素（本公司，工作標(biāo)準(zhǔn)品，批號(hào)：CP1070701），濃硫酸（石家莊市華迪化工貿(mào)有限公司，分析純）, 純化水（本公司動(dòng)力車間），磷酸氫二鈉 （北京益利，分析純） 丙酮(北京化工廠，分析純)，無(wú)水乙醇（北京化工廠，分析純），N,N-二甲基甲酰胺（天津科密歐，色譜純）2.2.2樣品 : 阿奇霉素膠囊A、B兩組，A組為本公司正常生產(chǎn)的樣品（阿奇霉素原料丙酮?dú)埩?lt;1000ppm），B組由實(shí)驗(yàn)組制備（阿奇霉素原料丙酮?dú)埩糨^高但<5000ppm）；不同廠家市售樣品2份，樣品1：批號(hào)061201，樣品2：批號(hào)061208。2 方

7、法與結(jié)果2.1穩(wěn)定性試驗(yàn)：A、B兩組樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，在實(shí)驗(yàn)期間第0個(gè)月、第3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月末取樣，對(duì)阿奇霉素膠囊的溶出度、溶媒殘留進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性檢測(cè)，結(jié)果見表1，2.2溶媒殘留測(cè)定法2.2.1 頂空進(jìn)樣條件：平衡溫度100；平衡時(shí)間35分鐘；移液線溫度140；載氣 高純氮?dú)猓患訅簳r(shí)間 60秒；進(jìn)樣體積1ml。2.2.2 色譜系統(tǒng) 色譜柱 Stationary：HP-INNOWAX，30m*0.53mm*1m；載氣 高純氮?dú)?；分流?：5；流速 2ml/min；檢測(cè)器FID；進(jìn)樣口溫度 140；檢測(cè)器溫度 250；柱溫40保持30分鐘，然后按40/min速度升溫至160，在1

8、60下保溫4分鐘。2.2.3 溶液的配制 樣品溶液 精密稱取供試品1.0g用N,N二甲基甲酰胺溶解并稀釋至10ml。 對(duì)照品溶液 精密稱取丙酮50mg，乙醇50mg置100ml容量瓶中，用N,N二甲基甲酰胺溶解并稀釋至刻度，制成以下濃度：丙酮0.5mg/ml；乙醇0.5mg/ml。2.2.4測(cè)定 分別吸取5ml樣品溶液和對(duì)照品溶液，分別置20ml頂空瓶中，放入頂空進(jìn)樣器中，依法操作，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算含量。2.3溶出度試驗(yàn)依據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部溶出度測(cè)定方法（附錄XC，第二法，加沉降籃）,依次將上述供試品分別進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定阿奇霉素膠囊的溶出度，阿奇霉素膠囊溶出度限度為75%。溶

9、出介質(zhì)為pH=6.0的磷酸鹽緩沖液 ，溫度37±0.5，轉(zhuǎn)速100r/min，經(jīng)45min時(shí)取樣，過(guò)濾，棄初濾液，精密取續(xù)濾液定量制成每1ml中約含阿奇霉素55 g的溶液，精密加入硫酸溶液（75100）5ml，混勻，放置30分鐘，冷卻至室溫，在482nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出度，結(jié)果見表1。表1 不同溶媒殘留含量對(duì)阿奇霉素膠囊溶出度的影響組別取樣時(shí)間（月）丙酮（ppm）溶出度 %組別取樣時(shí)間（月）丙酮（ppm）溶出度 %A10946100B10447490392099344988769269864418869898969443283129079612440682 A2086596

10、B20384293386096338609168429563804909838949378989128209412378087A3084898B30347894385697335029368349663442919825959340591128149512341889 在穩(wěn)定性周期12個(gè)月時(shí)將市售樣品1，2與1批本公司正常樣品檢測(cè)溶媒殘留，方法同2.2，并做溶出曲線對(duì)比試驗(yàn)，在啟動(dòng)溶出儀開始計(jì)時(shí),并在5，15，25，35，45，55分鐘時(shí)吸取溶液10ml過(guò)濾，方法同2.3，并以時(shí)間為橫坐標(biāo)，累計(jì)溶出度的平均值為縱坐標(biāo)，繪制曲線，數(shù)據(jù)見下表，表2： 供試品溶媒殘留試驗(yàn)結(jié)果批號(hào)丙酮（ppm）市售0

11、612013345市售0612082685本公司051061101820表3： 供試品溶出度試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間（分鐘）批號(hào)51525354555061201170.3074.8277.8381.3386.7989.63271.2673.1376.4583.5788.4986.45368.1768.5773.4978.6385.2379.67469.4875.9475.6379.583.1991.03570.0374.3369.8381.0887.6788.93669.5870.3978.5779.8883.1789.01平均值%69.872.975.380.785.887.4061208175.33

12、78.6287.0387.8992.6390.47274.2877.9586.1583.6687.4188.49371.5971.8983.0188.0383.1381.38476.0876.3485.6379.3487.3794.67577.5678.8379.6982.2781.0389.93670.1479.4679.5889.2886.4789.01平均值%74.277.282.585.186.389.0051061101136.3886.8696.8799.7299.4399.38239.3784.5698.0498.7698.6999.87339.3883.4993.8997.49

13、98.4698.16435.6889.7294.4599.0597.9797.98534.6884.7896.4896.4899.8998.83637.8385.4295.8898.2699.9298.70平均值%37.285.895.998.399.198.8實(shí)驗(yàn)表明：A組樣品在穩(wěn)定性考察012個(gè)月周期中溶出度無(wú)明顯變化，較穩(wěn)定，而B組樣品在穩(wěn)定性考察012個(gè)月周期中溶出度變化較大，且明顯低于A組樣品；說(shuō)明阿奇霉素原料中丙酮的殘留高，對(duì)阿奇霉素膠囊的溶出度影響大且降解趨勢(shì)明顯；本公司樣品與市售樣品作溶出度曲線對(duì)比，本公司樣品溶出緩慢釋放，其余2份市售樣品則很快釋放，且本公司樣品45分鐘的溶出量明顯高于其他兩個(gè)市售樣品溶出量10%，可通過(guò)控制丙酮的殘留來(lái)控制阿奇霉素膠囊的溶出度的質(zhì)量。討論：由于抗生素的結(jié)構(gòu)易吸濕，在外部環(huán)境下，藥物的溶出速度會(huì)受藥物的化學(xué)形式、晶型、粒度、與表面性質(zhì)等的影響，不同的晶