海洋抗癌藥ET-743

1、Et-743小組成員：易海玲 李彥霞 馮陽(yáng) 綜述框架 產(chǎn)品介紹產(chǎn)品介紹 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 現(xiàn)狀及展望現(xiàn)狀及展望123 31.1 概念ET-743是從加勒比海鞘中分離得到的一種四氫異喹啉生物堿類化合物Ecteinascidin743的簡(jiǎn)寫，用于治療軟組織肉瘤。1.2 簡(jiǎn)介Ecteinascidin-743是1969年從加勒比海海鞘中分離提取到的海洋生物堿?？鼓[瘤活性比目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物的作用活性高出13個(gè)數(shù)量級(jí)。該藥由Pharm Mar和Ortho Biotech公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2007年7月被歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)批準(zhǔn)上市銷售，用于治療難控制的軟組織肉瘤，產(chǎn)品名為Yondelis。

2、作為治療卵巢癌的孤藥。1.3 藥用機(jī)理 使DNA雙螺旋小溝處鳥(niǎo)嘌呤的N-2烷基化，阻斷DNA的復(fù)制和合成，抑制腫瘤細(xì)胞分裂生長(zhǎng)。 抑制遺傳修復(fù)途徑。 干擾細(xì)胞周期導(dǎo)致p53依賴性的程序性死亡。 擾亂腫瘤細(xì)胞微管網(wǎng)絡(luò) 在DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶之間引起交聯(lián)。2 2 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝生物分離化學(xué)合成2.1 自然提取逆流層析逆流層析乙醇浸提乙醇浸提二維核磁共振二維核磁共振 雖然自然提取操作相對(duì)比較簡(jiǎn)單，但是獲取量極少（最高獲取量為0.0001%），為滿足前期科研的需求，歐洲對(duì)海鞘進(jìn)行了大規(guī)模養(yǎng)殖。2.2.1 化學(xué)合成全合成目前只有四個(gè)小組完成化學(xué)全合成：l1996年，Corey課題組經(jīng)40多步反應(yīng)完成全合

3、成，總收率0.53% 。l2002年，Endo等經(jīng)40多步反應(yīng)完成全合成，總收率提高到0.78% 。l2006年，報(bào)導(dǎo)了2個(gè)全合成完成案例，將反應(yīng)過(guò)程縮減到31步，收率提高到了1.7% 。 以上化學(xué)全合成步驟較為繁瑣，反應(yīng)要求的條件還無(wú)法達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的要求，現(xiàn)階段的合成方法還不能解決藥源問(wèn)題。但是ET-743化學(xué)全合成方法任然值得大家的關(guān)注和重視，具有巨大前景。2.2.2 化學(xué)合成半合成2000年，Cuevas等由cyanosafracin B為起始原料進(jìn)行了半合成研究，共經(jīng)過(guò)21步反應(yīng)以1.0的總收率得到ET-743。作為如今藥物的來(lái)源。 原料cyanosafracin B與ET-743相

4、似的五環(huán)骨架和五個(gè)正確的手性中心， 只須對(duì)其它部位的取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。cyanosafracin B可以通過(guò)發(fā)酵的方法由熒光假單胞菌大量獲得。熒光假單胞菌3 3 現(xiàn)狀及展望現(xiàn)狀及展望毒副作用使用效果抗腫瘤譜結(jié)構(gòu)類似物抗腫瘤研究3.1毒副作用 在使用較大劑量（1.5mg/m2)藥物治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)中性白細(xì)胞減少，可逆的肝酶升高，嘔吐和疲勞等副作用。 有研究表明間斷給藥優(yōu)于持續(xù)給藥。固臨床上通常使用每三周1.5mg/m2的劑量。 在未來(lái)用藥中通過(guò)劑量控制或?qū)λ幬镞M(jìn)行有利的化學(xué)修飾等，使病人對(duì)藥物有更好的耐受性。3.2 使用效果 對(duì)無(wú)惡化的腫瘤用ET-743在生存期方面明顯優(yōu)于常規(guī)用藥。 對(duì)惡性腫瘤常

5、規(guī)化療（阿酶素和異環(huán)磷酰胺）無(wú)效患者用藥，50%患者延長(zhǎng)1年生存期，29.3%生存期達(dá)到兩年以上。 有研究表明ET-743與阿霉素有很好的協(xié)同作用，如與柔多比星對(duì)纖維肉瘤聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥活性有顯著增強(qiáng)。 未來(lái)可運(yùn)用其協(xié)同作用與常規(guī)藥物配合使用，更大的提高病人的生存率。3.3 抗腫瘤譜 在體外活性測(cè)試中，ET-743對(duì)包括白血病、黑素瘤、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、結(jié)腸癌、卵巢癌、直腸癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌等腫瘤細(xì)胞都顯示良好的抑制活性。 所以，可以通過(guò)體內(nèi)的抗腫瘤活性研究，以及與抗癌藥物的協(xié)同作用，將ET-743運(yùn)用到對(duì)其他腫瘤細(xì)胞治療中，作為其他腫瘤的主導(dǎo)或輔助用藥。3.4 結(jié)構(gòu)類似物抗腫瘤研究加勒比海鞘中的結(jié)構(gòu)類似物：ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-770。其他天然結(jié)構(gòu)類似物：ET-722、ET-736、ET-734-N12氧化物、ET-594、ET-597、ET-583、ET-596。 通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)類似物的抗腫瘤研究，發(fā)現(xiàn)都具有腫瘤細(xì)胞毒活性，雖活性都不及ET-743，但這給予抗腫瘤研究更多的思路，可以通過(guò)對(duì)類似物不同官能團(tuán)的保護(hù)、去保護(hù)及其他修飾等方法開(kāi)發(fā)出更多的更有效的抗腫瘤藥物。 在該藥物上市的幾年里每年均獲得十億美元的產(chǎn)值。而該藥僅用于治療軟組織肉瘤和卵巢癌，在拓寬該藥物治療范圍后或取得更多的優(yōu)秀的抗腫瘤藥