環(huán)氧化合物的不對稱開環(huán)反應

1、環(huán)氧化合物的不對稱開環(huán)反應王朝陽(西南交通大學藥學院 四川峨眉 614202摘 要 介紹了在不同手性配體和路易斯酸的催化下內(nèi)消旋環(huán)氧化合物的不對稱開環(huán)反應與外 消旋末端環(huán)氧化合物的水解動力學拆分與開環(huán)反應; 并指出了環(huán)氧化合物的這兩種反應在不對稱合成 與手性藥物領域的應用價值以及在工業(yè)上廣闊的應用前景。關鍵詞 內(nèi)消旋環(huán)氧化合物 ARO反應 外消旋末端環(huán)氧化合物 HKR 反應Asymmetric Ring Opening of EpoxidesWang Zhaoyang(School of Pharmacy, Southwest Jiaotong University, Sichuan Emei

2、 614202Abstract Progresses in asymmetric ring opening(ARO of meso epoxides with different chiral ligand, and the hydrolytic kinetic resolution(HKR of racemic terminal epoxides catalyzed by chiral Salen metal complex were introduced. These two reactions are very useful not only for asymmetric synthes

3、is but also for chiral chemicals and chiral drugs both in laboratory and large-scale production.Key words Meso epoxides, Asymmetric ring opening(ARO, Racemic terminal epoxides, Hydrolytic kinetic resolution(HKR環(huán)氧化合物在堿的作用下,尤其是在手性胺鋰堿的催化下易發(fā)生 -位的去質子化反應,進 而消除生成不飽和的光活性醇類化合物具有良好的化學收率與較高的對映選擇性 1。 例如環(huán)己烯 氧化物在

4、手性鋰胺堿的作用下發(fā)生下面的開環(huán)重排。 然而,當環(huán)氧化合物在路易斯酸的催化作用下,氧原子首先與路易斯酸,通常是金屬原子或缺 電子中心結合,活化環(huán)氧化合物,在親核試劑的存在下發(fā)生親核加成,生成開環(huán)反應產(chǎn)物。以內(nèi)消 旋的環(huán)氧化合物作為底物, 以手性路易斯酸作催化劑, 所得的開環(huán)產(chǎn)物不僅具有較高的對映選擇性, 而且產(chǎn)生了兩個手性中心,是為數(shù)不多的一次可構建兩個手性碳原子的不對稱催化反應 1, 2。 王朝陽 男, 36歲,博士,副教授,從事有機化學與藥物合成研究。 E-mail: wangzhaoyang9992005-01-26收稿, 2005-03-22接受當環(huán)氧化合物為內(nèi)消旋時, 上述的不對稱開

5、環(huán)反應簡稱為 ARO 反應 (Asymmetric ring opening of meso epoxides,同時由于內(nèi)消旋環(huán)氧化合物作為底物具有很好的對稱性,不管是在路易斯酸 催化下發(fā)生開環(huán)反應還是在堿的作用下發(fā)生開環(huán)重排反應, 都使其喪失了對稱性, 因而也可以總 稱為去對稱化反應 (Desymmetrisation of epoxides1。當環(huán)氧底物是外消旋的末端環(huán)氧化合物時, 在手性催化劑的作用下可以發(fā)生動力學水解拆分與開環(huán)反應,通常這類反應簡稱為 HKR 反應 (Hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides。本文主要對近年來國

6、內(nèi)外在 ARO 反應和 HKR 反應兩個領域的研究進展進行歸納與評述。1內(nèi)消旋環(huán)氧化合物的不對稱開環(huán)反應 (ARO反應 對于不對稱親核加成反應, 底物的選擇、 親核試劑及手性催化劑的選擇這三方面是必須考慮 的因素;三者之間的相互作用與匹配無疑是至關重要的。在這里不討論反應的條件 (包括溫度、 時間、 溶劑等 對反應結果的影響。 對于 ARO 反應通常有以下一些內(nèi)消旋環(huán)氧化合物作為反應底 物。MeMeO OPhPhOOOEtO 2C F 3COC在路易斯酸的催化誘導下, 進攻環(huán)氧化合物的親核試劑有很多種, 主要是以下一些試劑:(1氮親核試劑:Me 3SiN 3(TMSN3, i-PrMe 2Si

7、N 3, MeOC6H 4NH 2; (2碳親核試劑 : TMSCN, PhLi, PhCCLi ; (3硫親核試劑 : n -BuSH, PhSH, PhCH2SH, ArSH; (4鹵素親核試劑:(-Ipc2BX (X=Cl, Br,I; Ipc = 異松蒎基 , Et3N-HF, AgF, KHF2-18-冠 -6, SiCl4 ; (5氧親核試劑 : PhCOOH;其中應用最多的是疊氮類化合物。ARO 反應有效的手性催化劑主要是手性 Salen 配體的金屬配合物 (3 及以下一些手性配體與 不同金屬的配合物。N312 t -BuX = Cl, N3, OAc; M = Cr, Co(R

8、, R - 3(S, S - 3 Cl 34 But-56其中作為連接手性配體與反應底物的關鍵因素之一的中心金屬可以是多種多樣的。 對于手性 Salen 配體而言主要是 Mn 、 Cr 、 Co ,其它如 Zn 、 Ti 、 Zr 、 Cu 、 Yb 、 Ga 、 Bi 等都可作為手性路 易斯酸的缺電子中心催化 ARO 反應。1985年 Yamashita 等 3報道了下面的反應, 當用 n -BuSH 作親核進攻試劑時得到了 85% e.e.(收 率 82%。 但當用疊氮化合物 Me 3SiN 3 (TMSN3 代替硫醇時, 不管是在 (+-酒石酸鋅還是 (+-酒石酸銅的 催化下都得到了中等

9、的對映選擇性 (40% e.e.4。類似地, Hayashi 等 5以 (+-DTBT(酒石酸二叔丁 酯 作手性配體,在 TiCl 2(Oi Pr 2路易斯酸的催化下同樣以疊氮化合物 TMSN 3為進攻試劑對氧化 環(huán)己烯進行 ARO 反應研究,也取得了不錯的結果 (62% e.e.。差不多同時, Brown 等 6利用手性硼烷作路易斯酸, 用鹵素原子親核進攻, 制備手性鹵代醇, 得到了較好的對映選擇性。 該反應中手性鹵代硼烷既作為手性誘導因素又提供親核進攻基團鹵原 子。 512 X = Cl, 22% e.e. (收率 80% X = Br, 84% e.e. (收率 70% X = I, 9

10、5% e.e. (收率 84%20世紀 90年代初, 美國杜邦公司研發(fā)中心的 Nugent 在該領域做了很出色的工作 7, 他首先 合成了比較少見的具有 C3對稱性的手性配體 (1 , 再與 Zr(Ot Bu 4反應制得手性 Lewis 酸催化劑。 利用上述手性催化劑,進行如下 ARO 反應,都得到了相當不錯的收率和對映選擇結果。 H 2+23t(L - Zr - Ot Bu n (L - Zr - OH2. t BuOH R 1R 1OR SiN 33(L - Zr - OH2 BuOH底物 R 3SiN 3產(chǎn)物 收率 / %e.e. / %OMeMeOi PrMe 2SiN 3i PrMe

11、 2SiN 3 2i Pr2i Pr3386598793Oi PrMe 2SiN 3i PrMe 2SiN 3Me 3SiN 3 2i Pr2i Pr337964788883891995年 Addfsson 等 8報道了一種新型手性配體 (2 ,并用于氧化環(huán)己烯的不對稱開環(huán)反應, 但多數(shù)立體選擇結果不盡人意,只有少數(shù)可達中等對映選擇性, e.e. 值最高為 71%。進入到 20世紀 90年代中后期, Jacobsen 等對手性 Salen 金屬催化劑在 ARO 和 HKR 反應中 的應用進行了大量的研究,取得了突破性的進展。 1995年 Martinez 等 9報道了下述 ARO 反應, 取得

12、了很好的結果。ROMe 3SiN 3(R , R -3 (CrCl (2(mol%3+ Me MeO3底物收率 / %e.e / %8080808090726588949895958182手性 Salen 金屬催化劑的催化性能之所以如此有效, 是因為它不僅作為路易斯酸活化環(huán)氧底 物,同時也活化親核試劑;在反應中親核基團 -N 3取代鹵素原子與金屬配位,使得中心金屬與手 性配體、 環(huán)氧底物及親核基團四者通過化學作用和空間作用能有效地結合, 進行不對稱催化循環(huán)。 隨后,他們又針對相同的反應比較了手性 Salen-CrCl 與 Salen-CrN 3的催化性能 10,發(fā)現(xiàn)收率和 對映選擇性都差不多,

13、更說明反應過程中疊氮基可以取代鹵素參與反應,使用手性 Salen-CrN 3還可減少副產(chǎn)物鹵代醇的生成。當用相反構型的手性 Salen 配體時 11,得到相反構型的產(chǎn)物。 383% 98% e.eX = CH2, CHR, CH2CH 2,CH=CH, NR, O, C=O把苯甲酸作為含氧的親核試劑進行如下反應12,發(fā)現(xiàn)手性 Salen-Co(II的催化結果優(yōu)于手性Salen-CrCl ,同時還發(fā)現(xiàn)芳香環(huán)氧底物的 e.e. 值明顯高于脂肪烴環(huán)氧底物的對映選擇性。PhCOOH +底物 收率 / %e.e / %9852779592969777556571929373Ph此外 Jacobsen 等

14、 13還把 ARO 反應應用于 -氨基醇和前列腺素類似物的合成, 這里不再贅述。1998年, Wu 等 14報道了在 (S , S Salen-CrCl 的作用下, 具有對稱雙親核官能團的 1, 4-二苯甲 硫醇與不同環(huán)氧化合物的開環(huán)加成反應。 C 2-productmeso +反應主要得到兩種產(chǎn)物,一種是具有 C 2對稱性的產(chǎn)物 (C 2-product ,一種是內(nèi)消旋化產(chǎn)物 (meso -product ,二者比例 (C 2:meso 約為 2;而不管是 C 2對稱產(chǎn)物,還是內(nèi)消旋化產(chǎn)物,兩種產(chǎn) 物的 e.e. 值也都在 90%左右。2000年, Schaus 15報道了嘗試用新型的手性配

15、體 (4 與金屬 Yb 的配合物為催化劑, 以 TMSCN 作親核試劑,對各種環(huán)氧化合物進行 ARO 反應,同樣取得了較好的對映選擇結果。Me 3SiCN 3底物收率 / %e.e / %80808090658894989582侯雪龍等16曾報道了 Salen-Ti(O iPr 4手性催化劑, 對不同環(huán)氧底物在各種硫醇作用下的 ARO反應,但得到的對映選擇性一般 (39%63%e.e.。最近, Zhu 等 17在新型手性配體 (5 與金屬鎵的 催化作用下, 用苯乙炔基鋰作為少有的碳親核試劑進攻多種環(huán)氧化合物得到了中等的對映選擇性 (27%55%e.e.。 近年來,光學活性的鹵代醇日益廣泛地應用

16、于有機合成。 Haufe 等 18在 2001年報道了 ARO 反應用于手性氟代醇的合成,得到的 e.e. 值介于 43%72%之間。 Nakajima 等19用新型的氮氧化物 (6作手性配體,以 SiCl 4既作路易斯酸又作親核試劑進行ARO 反應,制得了光活性的氯代醇。R = Ph 90% e.e. ( 收率 95% R = CH2OCH 2Ph 74% e.e. (收率 98%R = CH2O(CH2 3Ph 70% e.e. ( 收率 95% 化學通報 2005 年 第 68 卷 w074 以氨基直接作為親核基團的 ARO 反應并不多見，一般是以疊氮

17、基或氰基進攻開環(huán)后再還原 為光活性的氨基醇。2002 年 Sekine 等20a以(R-BINOL 作為手性配體，Pr(O iPr3 為路易斯酸催化 劑，以對甲氧基苯胺作親核試劑進行 ARO 反應，然而得到的 e.e.值不高，介于 31%50%之間； 最近，Collin 等20b用(R-BINOL 和 SmI(THF2 的配合物作手性催化劑以鄰甲氧基苯胺親核進攻 環(huán)己烯氧化物，也只得到中等的對映選擇性(52%65% e.e.。近年來還有其他一些研究報道21， 結果都不理想。 總之，對稱的烯烴經(jīng)過 Sharpless 不對稱環(huán)氧化后便得到內(nèi)消旋環(huán)氧化合物，以此為底物進 行構建兩個手性碳的 ARO

18、 反應正越來越被廣泛深入的研究。 2 外消旋末端環(huán)氧化合物的動力學拆分與開環(huán)反應 2.1 化學水解動力學拆分與開環(huán)(HKR 反應 使用化學方法對外消旋的末端環(huán)氧化合物進行水解開環(huán)時， 在催化劑(依然是手性金屬 Salen 試劑 的存在下，作為親核試劑的水分子選擇性地只與某一種構型的環(huán)氧底物進行開環(huán)反應，生 成光學活性的二羥基化合物， 而相反構型的環(huán)氧底物則以很高的對映選擇性保存下來， 因此是一 個很好的動力學拆分過程。 O + R R OH OH H2 O Cat. O R + R O H2 O Cat. O R OH + R OH 外消旋混合物 1996 年 Jacobsen 等22報道了手

19、性金屬 Salen-CrN3 催化劑對末端環(huán)氧化合物具有動力學拆分 作用。后來 Schaus 等經(jīng)過多年詳細的研究發(fā)現(xiàn)手性催化劑 Salen-Co(OAc具有更好的反應結果， 而且更易于操作和使用，并應用于不同末端環(huán)氧化合物的 HKR 反應23，作為產(chǎn)物不管是手性環(huán) 氧化合物還是手性二醇都取得了很好的收率和 e.e.值。 O (+ R R CH3 CH2Cl (CH23CH3 (CH25CH3 Ph CH=CH2 ( S, S -3-Co(OAc H 2O O + R e.e. / % 收率 / % 98 98 98 99 98 84 44 44 46 45 38 44 R OH OH e.e

20、. / % 收率 / % 98 86 98 97 98 94 50 38 48 47 39 49 此外該類反應的手性催化劑易于回收并可循環(huán)使用，在以外消旋環(huán)氧丙烷為底物的 HKR 反 應中，發(fā)現(xiàn)催化劑(S, S-3-Co(OAc 第三次循環(huán)使用與第一次使用時，不管是在 e.e.值還是收率 方面，都具有相同的催化效果24。最近他們還使用了手性 Salen-Co(的二聚體或多聚體來催化 該類反應25，也取得了不錯的結果。更進一步，Shin 等26發(fā)現(xiàn)含有 BF3 的手性 Salen-Co(催化 劑，不管是單體還是其二聚體或多聚體都能促進反應的催化活性，其中硼原子接受 Salen 配體中 氧原子的孤

21、電子對。 HKR 反應不僅可以得到光學活性的末端手性環(huán)氧化合物，尤其對 Sharpless 不對稱環(huán)氧化反 應是一個很好的補充， 同時還可得到光學活性的二羥基化合物， 在有機合成與不對稱催化領域都 6 化學通報 2005 年 第 68 卷 w074 有很高的應用價值。不僅如此，在工業(yè)化生產(chǎn)的單元反應上具有以下幾點優(yōu)勢：(1底物外消旋 的末端環(huán)氧化合物容易獲得；(2手性催化劑活性高、立體專一性強、可回收循環(huán)使用、還可商 業(yè)化；(3親核試劑為水分子，簡單且易于操作；(4反應產(chǎn)物光學活性二醇與未反應的單一構型 的環(huán)氧化合物都具有很高的 e.e.值，并且易于分離。

22、因此，HKR 反應具有良好的工業(yè)應用前景。 最近，Bartoli 等27用胺類化合物替代 HKR 反應中的水，同樣在手性 Salen 金屬的催化下， 開創(chuàng)了外消旋環(huán)氧化合物的不對稱胺解動力學拆分與開環(huán)反應(Aminolytic kinetic resolution，并 取得了突破性的進展。 他們首先以苯胺類化合物進攻非末端的環(huán)氧底物得到反式的手性胺基醇類 化合物27a，產(chǎn)物的光學收率都很好。 O R Ar R= Ph, CH3, CH2Br, CH2OMe, COOMe CH2OTBDMS + MeO NH2 (R, R-3-CrCl MeO NH R Ar OH 74% 99% e.e. 而

23、對于末端環(huán)氧底物反應產(chǎn)物則具有更高的 e.e.值27b。 O NH2Boc + R R= CH3, (CH23CH3, c-C6H11 (CH24CH=CH2, CH2Cl, CH2OPh, CH2O(1-naphthyl, C6H5, p-BrC6H4, o-NO2C6H4 (R, R-1-Co(II OH NHBoc R > 99% e.e. 2.2 酶催化的外消旋環(huán)氧化合物不對稱開環(huán)反應 20 世紀 90 年代， Kamal 等28曾使用幾種脂肪酶催化 2-丙胺親核進攻外消旋的末端環(huán)氧化合 物，所用的酶主要有 Porcine pancreatic lipase, Candidz c

24、ylindraea, Lipozyme 和 Subtiliein 等。 O ArO + H2N 酶 OH ArO H N 產(chǎn)物(S-芳氧基取代的氨基丙醇類化合物具有重要的生理活性，其對映選擇性可高達 90%以 上，收率都低于 50%，說明也是一個動力學拆分過程，其親核進攻試劑由氨基化合物替代 HKR 反應中的水分子。其它有關環(huán)氧化物水解酶(Epoxide hydrolase的酶促反應29這里不作論述。 3 結語 ARO 反應一次可構建兩個手性碳原子, 如果進一步反應可合成制備手性氨基醇, 手性鹵代 醇及光學活性氰醇等重要有機化合物。而 HKR 反應不僅可以得到光學活性的環(huán)氧化合物，同時 還可得

25、到高 e.e.值的手性二醇，尤其當親核試劑為胺類化合物時，可以合成光學活性的氨基丙醇 類化合物，其基本結構是許多手性藥物的活性結構單元，具有重要的應用價值。在上述兩種反應 中，手性金屬 Salen 催化劑都起了關鍵的作用，最近國際上也把該類催化劑作為核心技術之一而 加以知識產(chǎn)權保護30。此外，ARO 反應和 HKR 反應都易于操作放大，具有良好的工業(yè)生產(chǎn)前 景。 因此可以預計兩種反應類型將繼續(xù)成為不對稱催化合成領域的研究熱點， 尤其在手性化工中 7 化學通報 2005 年 第 68 卷 w074 間體和手性藥物的研究與開發(fā)中將發(fā)揮巨大的理論指導作用， 同時

26、在實驗研究和工業(yè)生產(chǎn)兩方面 均具有廣闊的前景。 參考文獻 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 D M Hodgson, A R Gibbs, G P Lee. Tetrahedron, 1996, 52(46: 1436114384. I Paterson, D J Berrisford. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1992, 31(9: 11791180. H Yamashita, T Mukaiyama. Chem. Lett., 1985, 16431646. (a H Yamashita. Chem. Lett., 1987, 5

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