慢性淋巴細胞性白血病NCCN指南解讀

1、慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病2011年年NCCN診療指南解讀診療指南解讀慢性淋巴細胞白血病小淋巴細胞淋慢性淋巴細胞白血病小淋巴細胞淋巴瘤巴瘤(CLLSLL) 以單克隆、成熟小淋巴細胞在外周血、骨髓和以單克隆、成熟小淋巴細胞在外周血、骨髓和淋巴組織不斷蓄積為特征并產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥淋巴組織不斷蓄積為特征并產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀的一種慢性狀的一種慢性B淋巴細胞增殖性疾病。淋巴細胞增殖性疾病。uCLL和和SLL均為起源于單克隆、成熟小淋巴細胞的淋均為起源于單克隆、成熟小淋巴細胞的淋巴系統(tǒng)惡性疾病。巴系統(tǒng)惡性疾病。u兩者區(qū)別：兩者區(qū)別： CLL臨床多為外周血和骨髓異常淋巴細胞浸潤的臨床多為外周血和骨髓異

2、常淋巴細胞浸潤的白血病樣表現(xiàn)。白血病樣表現(xiàn)。 CLL僅為僅為B細胞疾病，以前所謂的細胞疾病，以前所謂的T-CLL目前歸為目前歸為T細胞幼淋細胞白血病細胞幼淋細胞白血病(PLL)。 SLL多為淋巴結(jié)、器官腫大的淋巴瘤樣表多為淋巴結(jié)、器官腫大的淋巴瘤樣表 現(xiàn)?，F(xiàn)。 診斷標準診斷標準uCLL診斷的最低要求是持續(xù)性診斷的最低要求是持續(xù)性(3個月個月)的外周的外周血血B淋巴細胞淋巴細胞5109L(如外周血如外周血B細胞細胞5109L同時伴有骨髓浸潤所致血細胞減同時伴有骨髓浸潤所致血細胞減少或疾病相關(guān)癥狀者也診斷為少或疾病相關(guān)癥狀者也診斷為CLL)，并且，并且B細胞的克隆性需要經(jīng)過流式細胞術(shù)確認。細胞的克

3、隆性需要經(jīng)過流式細胞術(shù)確認。外周血涂片特征性的形態(tài)學為成熟小淋巴細胞，可能外周血涂片特征性的形態(tài)學為成熟小淋巴細胞，可能混有大而不典型的細胞、分裂細胞或最多不超過混有大而不典型的細胞、分裂細胞或最多不超過55的幼淋細胞。的幼淋細胞。如果外周血幼淋細胞在淋巴細胞中的比例如果外周血幼淋細胞在淋巴細胞中的比例55，則，則診斷為診斷為PLL。對于外周血存在克隆性對于外周血存在克隆性B細胞，但細胞，但B細胞數(shù)細胞數(shù)5109L，同時不伴有淋巴結(jié)腫大，同時不伴有淋巴結(jié)腫大(15 cm)和器官腫大、和器官腫大、血細胞減少和其他疾病相關(guān)癥狀的患者，診斷為單克血細胞減少和其他疾病相關(guān)癥狀的患者，診斷為單克隆隆B淋

4、巴細胞增多癥淋巴細胞增多癥(MBL)。uSLL的診斷需符合：的診斷需符合：淋巴結(jié)腫大和淋巴結(jié)腫大和(或或)脾臟大脾臟大無骨髓浸潤所致血細胞減少無骨髓浸潤所致血細胞減少外周血外周血B淋巴細胞淋巴細胞30)和和ZAP70(20)高表達亦是高表達亦是CLL預(yù)后的不良因素，但由于預(yù)后的不良因素，但由于ZAP70檢測尚未標準化，因此除了臨床試驗，不推薦常規(guī)檢測。檢測尚未標準化，因此除了臨床試驗，不推薦常規(guī)檢測。相關(guān)檢查u初診初診cLL患者必須進行以下檢查項目：患者必須進行以下檢查項目：體格檢查：特別是淋巴結(jié)區(qū)域體格檢查：特別是淋巴結(jié)區(qū)域(包括咽淋巴環(huán)包括咽淋巴環(huán))和肝脾的大小和肝脾的大小體能狀態(tài)；體能狀

5、態(tài)；B癥狀：盜汗癥狀：盜汗(透濕性出汗透濕性出汗)、非感染性發(fā)熱、非感染性發(fā)熱(連續(xù)連續(xù)3 d體溫超過體溫超過38)、體、體質(zhì)量減輕質(zhì)量減輕(6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕個月內(nèi)體質(zhì)量減輕10)；血常規(guī)檢測，包括白細胞計數(shù)、白細胞分類和血小板計數(shù)等；血常規(guī)檢測，包括白細胞計數(shù)、白細胞分類和血小板計數(shù)等；血清生化檢測，包括乳酸脫氫酶等；血清生化檢測，包括乳酸脫氫酶等；預(yù)期使用抗預(yù)期使用抗CD20單抗的患者檢測單抗的患者檢測HBV；如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療的患者，多孔動脈造影術(shù)如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療的患者，多孔動脈造影術(shù)(MUGA)掃掃描或超聲心動圖檢測；描或超聲心動圖檢測；育齡女性化療前妊娠試

6、驗。育齡女性化療前妊娠試驗。特殊情況下檢測項目：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和直特殊情況下檢測項目：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和直接接Coombs試驗；治療前胸部腹部盆腔試驗；治療前胸部腹部盆腔CT(特別是外周存在特別是外周存在淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié))；B2-微球蛋微球蛋白；尿酸；治療前單側(cè)的骨髓活檢白；尿酸；治療前單側(cè)的骨髓活檢(涂片涂片)；生育和精子庫相關(guān)；生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。問題的討論等。CLL不推薦不推薦PET-CT常規(guī)檢查，但對于懷疑存在常規(guī)檢查，但對于懷疑存在Richter轉(zhuǎn)化的患者可以行轉(zhuǎn)化的患者可

7、以行PET-CT以指導淋巴結(jié)活組織檢查部位。以指導淋巴結(jié)活組織檢查部位。治療u與急性白血病不同，并不是所有確診與急性白血病不同，并不是所有確診CLL的患者都必須的患者都必須立刻進行治療，大約立刻進行治療，大約l3初診初診CLL患者經(jīng)過規(guī)范的臨床患者經(jīng)過規(guī)范的臨床評估后并不需要積極治療，采用評估后并不需要積極治療，采用“觀察與等待觀察與等待”策略。策略。治療指征(1)符合并愿意參加臨床試驗符合并愿意參加臨床試驗(尤其對于預(yù)期使用傳統(tǒng)治療無法治愈的尤其對于預(yù)期使用傳統(tǒng)治療無法治愈的CLL患者推薦患者推薦一線參加臨床試驗一線參加臨床試驗)；(2)嚴重的疾病相關(guān)癥狀：嚴重疲乏、夜間盜汗、體質(zhì)量減輕和非

8、感染性發(fā)熱；嚴重的疾病相關(guān)癥狀：嚴重疲乏、夜間盜汗、體質(zhì)量減輕和非感染性發(fā)熱；(3)終末器官功能受損；終末器官功能受損；(4)進行性巨塊型病變進行性巨塊型病變(脾臟肋緣下脾臟肋緣下6 cm，淋巴結(jié)，淋巴結(jié)10 cm)；(5)淋巴細胞倍增時間淋巴細胞倍增時間6個月；個月；(6)進行性貧血；進行性貧血；(7)進行性血小板減少；進行性血小板減少；(8) 以往以往NCCN指南均強調(diào)單純的淋巴細胞絕對計數(shù)指南均強調(diào)單純的淋巴細胞絕對計數(shù)(ALC)并不是并不是CLL治療的指征，但治療的指征，但是是201l版指南對此作出了新的說明，如果患版指南對此作出了新的說明，如果患ALC(200300)109L或者存在

9、或者存在白細胞淤滯相關(guān)癥狀，即使不存在其他治療指征也可考慮治療。彌漫大白細胞淤滯相關(guān)癥狀，即使不存在其他治療指征也可考慮治療。彌漫大B細胞細胞霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化等霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化等Richter轉(zhuǎn)化患者必須盡快治療。轉(zhuǎn)化患者必須盡快治療。分層治療具有治療指征的患者首先需要根據(jù)具有治療指征的患者首先需要根據(jù)FISH結(jié)果分層。結(jié)果分層。u無無del(17p)或或del(11q)的患者推薦進行傳統(tǒng)化療的患者推薦進行傳統(tǒng)化療免疫治療免疫治療其中其中70歲或存在嚴重伴隨疾病歲或存在嚴重伴隨疾病【疾病累積評分疾病累積評分(CIRS)6分分】的患者大多數(shù)推薦的患者大多數(shù)推薦單藥或小劑量化療為主的治療方案，具體

10、為苯丁酸氮芥單藥或小劑量化療為主的治療方案，具體為苯丁酸氮芥潑尼松；苯達莫司汀潑尼松；苯達莫司汀+利妥昔單抗利妥昔單抗(BR)；CP(環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺+潑尼松潑尼松)方案方案利妥昔單抗；阿侖單抗；利妥昔利妥昔單抗；阿侖單抗；利妥昔單抗以及氟達拉濱單抗以及氟達拉濱利妥昔單抗以及克拉屈濱等；利妥昔單抗以及克拉屈濱等；對于年齡對于年齡70歲或者雖然歲或者雖然70歲但是沒有嚴重伴隨疾病歲但是沒有嚴重伴隨疾病(CIRS3年，推薦使用年，推薦使用原方案繼續(xù)治療；緩解期原方案繼續(xù)治療；緩解期2年的患者根據(jù)年齡可以嘗試年的患者根據(jù)年齡可以嘗試FCR、PCR、大劑量甲潑尼龍大劑量甲潑尼龍(HDMP)Ofatum

11、umab、CHOP、HyperCVAD、劑量調(diào)、劑量調(diào)節(jié)的節(jié)的EPOCH或或OFAR等方案治療。等方案治療。uCLL患者存在患者存在del(17p)：對目前所有治療療效不滿意，首先推薦：對目前所有治療療效不滿意，首先推薦參加臨床試驗，參加臨床試驗，NCCN推薦推薦FCR、FR、HDMP、阿侖單抗、阿侖單抗利利妥昔單抗或苯達莫司汀妥昔單抗或苯達莫司汀利妥昔單抗等方案。利妥昔單抗等方案。對于獲得對于獲得CRPR的患者如果具有的患者如果具有HLA完全匹配的供者且身體適宜推完全匹配的供者且身體適宜推薦進行包括減低預(yù)處理強度在內(nèi)的異基因造血干細胞移植；薦進行包括減低預(yù)處理強度在內(nèi)的異基因造血干細胞移植；

12、對于復(fù)發(fā)難治的對于復(fù)發(fā)難治的del(17p)患者可以考慮患者可以考慮CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿侖單抗、阿侖單抗利妥昔單抗、大劑量地塞米松或苯利妥昔單抗、大劑量地塞米松或苯達莫司汀等方案。達莫司汀等方案。uCLL患者存在患者存在del(11q)：del(11q)患者對于烷化劑較為敏感，因此患者對于烷化劑較為敏感，因此臨床推薦使用含有烷化劑的聯(lián)合化療方案。臨床推薦使用含有烷化劑的聯(lián)合化療方案。70歲或存在嚴重伴隨疾病的歲或存在嚴重伴隨疾病的70歲的患者推薦苯丁酸氮芥歲的患者推薦苯丁酸氮芥潑尼松、潑尼松、BR、CP利妥昔單抗、減低劑量的利妥昔單抗、減低

13、劑量的FCR、阿侖單抗或利妥昔單抗；、阿侖單抗或利妥昔單抗；3年。治療同一線方案；持續(xù)年。治療同一線方案；持續(xù)緩解緩解2年患者的治療方案基本同無年患者的治療方案基本同無del(17p)或或del(1 lq)的復(fù)發(fā)難的復(fù)發(fā)難治患者。治患者。u對于經(jīng)過病理學檢查確診存在向彌漫大對于經(jīng)過病理學檢查確診存在向彌漫大B細胞霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)細胞霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期不超過患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期不超過1年，治療年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案(2011版版NCCN推薦治療方案推薦治療方案在彌漫大在彌漫大B細胞淋巴瘤方案的基礎(chǔ)上

14、添加了細胞淋巴瘤方案的基礎(chǔ)上添加了R-Hyper-CVAD方案方案)，并且如果存在并且如果存在HLA完全匹配供者，推薦考慮包括減低預(yù)處理強完全匹配供者，推薦考慮包括減低預(yù)處理強度在內(nèi)的異基因造血干細胞移植。度在內(nèi)的異基因造血干細胞移植。支持治療u此此CLL患者存在較大的各種病原體感染風險，對于機體免疫球患者存在較大的各種病原體感染風險，對于機體免疫球蛋白偏低的患者建議輸注丙種球蛋白至蛋白偏低的患者建議輸注丙種球蛋白至IgG谷值維持在谷值維持在5.0g/L左左右以提高機體非特異性免疫力右以提高機體非特異性免疫力;u對于使用嘌呤類似物或阿侖單抗治療的對于使用嘌呤類似物或阿侖單抗治療的CLL患者由于

15、感染風險患者由于感染風險很高，必須密切監(jiān)測各種病毒指標，特別對于使用阿侖單抗的很高，必須密切監(jiān)測各種病毒指標，特別對于使用阿侖單抗的CLL患者由于存在較高患者由于存在較高CMV感染的風險，故推薦至少每感染的風險，故推薦至少每23周周PCR檢測檢測CMV病毒負荷，必要時予以更昔洛韋口服或者靜脈預(yù)病毒負荷，必要時予以更昔洛韋口服或者靜脈預(yù)防性治療防性治療u推薦推薦CLL患者每年接種流感疫苗患者每年接種流感疫苗(利妥昔單抗使用后利妥昔單抗使用后9個月內(nèi)，由個月內(nèi)，由于于B細胞沒有恢復(fù)，接種效果不佳細胞沒有恢復(fù)，接種效果不佳)，每，每5年接種肺炎球菌疫苗，年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種；避免

16、所有活疫苗的接種；u推薦所有輸注的血制品進行輻照以防止輸血相關(guān)的移植物抗宿推薦所有輸注的血制品進行輻照以防止輸血相關(guān)的移植物抗宿主病主病(GVHD)的發(fā)生；的發(fā)生；n如果發(fā)生自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少癥如果發(fā)生自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少癥(ITP)等自身免疫性血細胞減少癥，推薦使用糖皮質(zhì)激素、利妥等自身免疫性血細胞減少癥，推薦使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、靜脈丙種球蛋白、環(huán)孢素昔單抗、靜脈丙種球蛋白、環(huán)孢素A、脾切除等治療，、脾切除等治療，ITP患者患者還推薦艾曲波帕薄膜衣片還推薦艾曲波帕薄膜衣片(eltrombopag)和羅米司亭和羅米司亭(romiplostim)治療。治療。療效評價uCLL的療效評價體系的療效評價體系:根據(jù)臨床癥狀根據(jù)臨床癥狀(B癥狀癥狀)和體征和體征(淋巴結(jié)和肝脾大淋巴結(jié)和肝脾大)以及常規(guī)實驗室以及常規(guī)實驗室檢測指標檢測指