手性拆分方法——包結(jié)拆分法原理及應(yīng)用

1、手性拆分方法包結(jié)拆分法原理及應(yīng)用摘要：簡(jiǎn)要介紹了包結(jié)拆分方法的原理及其應(yīng)用關(guān)鍵詞：包結(jié)拆分、包結(jié)復(fù)合物、氫鍵A novel method of resolutionChiral Inclusion Complexation Abstract：The resolution of racemic compound by chiral inclusion complexation .The chiral recognition principles in inclusion complex is also discussed.Key words：resolution, chiral recognit

2、ion, hydrogen bond.手性是自然界的一種普遍現(xiàn)象，構(gòu)成生物體的基本物質(zhì)如氨基酸、糖類等都是手性分子1。基本物質(zhì)如氨基酸、糖類等都是手性分子。手性分子的重要性不僅表現(xiàn)在與生物相關(guān)的領(lǐng)域，在功能材料領(lǐng)域，如液晶、非線性光學(xué)材料、導(dǎo)電高分子方面也顯示出誘人前景。醫(yī)藥和生物技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)光學(xué)活性化學(xué)物質(zhì)的需求不斷增加。目前在市場(chǎng)上手性藥物占有很大的比例，許多具有生物活性的化合物，其對(duì)映異構(gòu)體一般具有不同程度的話性，甚至具有不同的生理作用。手性對(duì)映體藥物在吸收、分布、代謝與排泄過程中，通過與體內(nèi)大分子的不同立體結(jié)合，產(chǎn)生不同的藥理作用。它們的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間的嚴(yán)格手性匹

3、配與分子識(shí)別來實(shí)現(xiàn)的，在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性上均存在著顯著差異2。隨著對(duì)手性分子認(rèn)識(shí)的不斷深入，人們對(duì)單一手性物質(zhì)的需求量越來越大，對(duì)其純度的要求也越來越高。單一手性物質(zhì)的獲得方法大致有3種3：手性源合成法：最常用的方法，但由于天然手性物質(zhì)的種類有限 ,要合成多種多樣的 目的產(chǎn)物會(huì)遇到很大困難 ,而且合成路線步多，也使得產(chǎn)物成本十分高昂。不對(duì)稱合成法：是在催化劑或酶的作用下合成得到過量的單一對(duì)映體化合物的方法。不對(duì)稱化學(xué)合成高旋光收率的反應(yīng)仍然有限，所得產(chǎn)物的旋光純度對(duì)于多數(shù)應(yīng)用仍不夠高；生物的不對(duì)稱合成具有很高的選擇性，反應(yīng)條件溫和，但對(duì)底物要求高、反應(yīng)慢、產(chǎn)物的分離困難，因而在

4、應(yīng)用上也受到一定的限制。外消旋體拆分法：是在拆分劑的作用下，將外消旋體拆分成對(duì)映體。成本較低，應(yīng)用廣泛。通過不對(duì)稱合成方法獲取單一對(duì)映體藥物雖然更為合理和誘人，但外消旋體藥物或中間體拆分仍是獲取單一對(duì)映體藥物的主要方法。據(jù)報(bào)道，大約有65的非天然手性藥物是由拆分得到的。外消旋體的拆分用的最多的是化學(xué)拆分法，經(jīng)典的化學(xué)拆分是化學(xué)拆分法，利用光學(xué)活性的有機(jī)酸或堿與對(duì)映異構(gòu)體作用形成非對(duì)映異構(gòu)體衍生物（或鹽），通過分步結(jié)晶而分離，然后再用無機(jī)酸或堿分解，從而獲得有光學(xué)活性的產(chǎn)物。由于必須使被拆分化合物變?yōu)樗峄驂A，這種方法在被拆分化合物類型上受到了很大的限制。1 包結(jié)拆分法外消旋體拆分又可分為化學(xué)拆分

5、、酶法拆分、色譜拆分、逆流萃取和膜分離拆分。經(jīng)典的化學(xué)拆分通常是應(yīng)用光學(xué)純的拆分試劑與消旋體形成兩個(gè)非對(duì)映體鹽，通過結(jié)晶法將兩個(gè)鹽分開，再將其轉(zhuǎn)化成兩個(gè)相應(yīng)的對(duì)映體。例如，應(yīng)用D-酒石酸拆分腎上腺素、苯腎上腺素、對(duì)羥基苯甘氨酸和乙胺丁醇中間體消旋氨基丁醇；應(yīng)用D一樟腦磺酸拆分苯甘氨酸和四咪唑；應(yīng)用辛可尼定拆分萘普生等。經(jīng)典拆分方法的局限性在于只適用于有機(jī)酸或有機(jī)堿。1.1包結(jié)拆分法的過程包結(jié)拆分不涉及化學(xué)反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單，實(shí)施包結(jié)拆分的主要有結(jié)晶法和懸浮法4。1.1.1結(jié)晶法結(jié)晶法操作簡(jiǎn)單，所需時(shí)間短，是目前使用最多的方法。結(jié)晶法是將一構(gòu)型光學(xué)純的主體化合物與客體(消旋體)共同溶于特定的溶劑中，

6、主客體了通過氫鍵作用或電子次級(jí)作用形成包結(jié)絡(luò)和物析出。通常主體分子能選性地包結(jié)某一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，形成更穩(wěn)定、溶解度更小的包結(jié)絡(luò)合物，以結(jié)晶形式析出來，通過過濾把固體和母液分離。從而達(dá)到分離對(duì)映異構(gòu)體的目的。1.1.2懸浮法 懸浮法一般在室溫?cái)嚢柘逻M(jìn)行，以正己烷、水等作為溶劑，客體溶于其中；主體以固體形式懸浮于前者中，在兩相的界面上，固態(tài)主體分子與客分子經(jīng)過一定的時(shí)間達(dá)到包結(jié)和溶解的平衡，主體分子選擇性地包結(jié)某一個(gè)對(duì)異構(gòu)體形成更穩(wěn)定的包結(jié)絡(luò)合物，平衡逐漸向包結(jié)絡(luò)合物方向移動(dòng)，同樣通過濾分離固液相，從而實(shí)現(xiàn)分離對(duì)映異構(gòu)體的目的。但這一過程比結(jié)晶出要慢得多，所需時(shí)間較長(zhǎng)。該方法的適用范圍也不太廣。1

7、.2包結(jié)拆分的優(yōu)點(diǎn) 包結(jié)拆分中使用的主體化合物是手性分子，被識(shí)別的客體化合物是一對(duì)手性對(duì)映異構(gòu)體，其識(shí)別過程是手性的識(shí)別過程。包結(jié)拆分中主體分子與客體分子之間不發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng)，因此與經(jīng)典的化學(xué)拆分相比，包結(jié)拆分具有以下的優(yōu)點(diǎn)：可以拆分各種官能團(tuán)的化合物，如醇、醚、環(huán)氧化合物、酮、酯、內(nèi)酰胺、亞砜、亞磷脂等化合物；拆分的產(chǎn)率和e.e值都很高;主體很容易通過如柱、溶劑交換以及逐級(jí)蒸餾等手段與客體分離和可循環(huán)使用，拆分條件溫和，操作簡(jiǎn)單；手性主體拆分劑容易回收利用。所以，包結(jié)拆分法操作簡(jiǎn)單，易于規(guī)模生產(chǎn)，具有很高的工業(yè)價(jià)值。1.3包結(jié)拆分法原理包結(jié)拆分方法是外消旋化合物拆分的一種新方法，近20年來

8、新發(fā)展 起來的一種拆分方法。最早是由日本的Toda教授發(fā)現(xiàn)和報(bào)道， 其采用氯化N-芐基辛可尼定作為包結(jié)主體在甲醇中首次成功地拆分了外消旋的聯(lián)二萘酚5。 此方法是超分子化學(xué)在拆分上的一個(gè)應(yīng)用，該方法基本原理是利用手性的主體化合物通過弱的分子間作用力，如氫鍵、或分子間作用力選擇性地與外消旋的客體化合物中的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體形成穩(wěn)定的超分子配合物（supra molecule），即包結(jié)復(fù)合物（inclusion complex）析出，從而達(dá)到使對(duì)映異構(gòu)體分離的目的。同時(shí)，包結(jié)絡(luò)合物的形成要求主體化合物（如聯(lián)萘二酚或稱為2,2二羥基1,1聯(lián)萘、2,2二羥基9,9聯(lián)二蒽）對(duì)客體分子之間形成有效的且較強(qiáng)的分子

9、識(shí)別能力。 2,2二羥基1,1聯(lián)萘 2,2二羥基9,9聯(lián)二蒽雖然包結(jié)復(fù)合物中主客體分子間并沒有形成化學(xué)鍵，它們分子間的緊密結(jié)合仍然使包結(jié)復(fù)合物與單獨(dú)的主 、客體化合物的物理化學(xué)性質(zhì)存在極大差異。包結(jié)復(fù)合物中主客體分子間的相互作用程度可以用熒光光譜、紫外光譜、紅外光譜、拉曼光譜、CD光譜、核磁共振氫譜、熱值滴定、X射線衍射、分子理論計(jì)算等方法來進(jìn)行研究。其中，最直觀的方法是X射線衍射，用這種方法可以直接得到分子基團(tuán)相互作用的信息，并可以進(jìn)一步推測(cè)分子選擇性識(shí)別的機(jī)理。近二十年來，包結(jié)拆分方法得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。但是到目前為止，這種拆分方法仍然缺乏嚴(yán)格的理論指導(dǎo)，往往憑借經(jīng)驗(yàn)，通過對(duì)拆分試劑的嘗試，

10、然后才能尋找到理想的拆分試劑。2包結(jié)拆分中的主體手性化合物在包結(jié)拆分中，主體分子的設(shè)計(jì)與合成非常重要。事實(shí)上，由于在分析、合成及材料科學(xué)方面潛在的應(yīng)用價(jià)值，如何設(shè)計(jì)新型包結(jié)體系引起科學(xué)界越來越多的關(guān)注。從已有的文獻(xiàn)看。主體分子主要分為下面幾大類6。2.1 炔醇類化合物手性包結(jié)拆分屬于分子手性識(shí)別的范疇。早在年1933年 ,Easson和 Stcdman就提出了分子手性識(shí)另中的“三點(diǎn)相互作用 ”概念，這種概念直到1948年Ogston解釋了L-Serine的酶催化去羰基化反應(yīng)后才為人們所接受。其后，“三點(diǎn)相互作用”被作為生物對(duì)映選擇性的基本作用模型并迅速擴(kuò)展到其它領(lǐng)域。有幾篇文章很好地闡述了分子

11、的手性識(shí)別原理，在分子的手性識(shí)別中，最主要的是手性主體分子的手性必須在與客體分子的相互作用中體現(xiàn)出來。在手性主體分子與客體分子形成的包結(jié)復(fù)合物中,比較重要的作用力就是氫鍵、-相互作用和空間位阻效應(yīng)，幾乎所有的包結(jié)復(fù)合物中都有氫鍵存在7。早在1981年F.Toda作了大量的手性包結(jié)拆分研究工作，他用化合物Brucine成功地拆分了化合物1和化合物2。F.Toda在研究中還發(fā)現(xiàn)化合物1、2的類似化合物3與Brucine不能形成包結(jié)復(fù)合物，這種結(jié)果似乎表明客體分子中的芳香官能團(tuán)是它們與Brucine形成包結(jié)復(fù)合物所必須的。在進(jìn)一步的研究中F.Toda用Sparteine化合物H-2成功地拆分了化合物

12、1和化合物2，而且光學(xué)純的化合物1或化合物2同樣能用于拆分Sparteine。在用Brucine拆分化合物4和化合物 5時(shí)，發(fā)現(xiàn)包結(jié)復(fù)合物的形成依賴于分子中R基團(tuán)的大小，R基團(tuán)的增大有利于包結(jié)復(fù)合物的形成。F.Toda在用聯(lián)二萘酚(化合物H-3)拆分化合物6和7時(shí) ,發(fā)現(xiàn)化合物6的R基團(tuán)位于間位時(shí)能被有效拆分；而用聯(lián)二萘酚拆分化合物7時(shí) ,7a和7b以100e.e值得到，7b和7f僅能得到25e.e值,7c和7e與聯(lián)二茶酚無法形成包結(jié)復(fù)合物。仔細(xì)對(duì)比聯(lián)二萘酚（H-3）和化合物6a的晶體結(jié)構(gòu) ,可以發(fā)現(xiàn)它們具有類似的分子骨架形狀 ,再結(jié)合用聯(lián)二萘酚拆分化合物7的結(jié)果 ,似乎表明主客體分子骨架形狀

13、上的類似有利于分子間發(fā)生選擇性包結(jié)。在上述研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，F(xiàn).Toda設(shè)計(jì)了一系列具有高度位阻的羥基官能團(tuán)芳香族主體化合物（H-4H-9）, 用于拆分各種不同類型的醇、酮、酯、亞砜等化合物。2.2聯(lián)二萘酚化合物一級(jí)胺的光學(xué)拆分通常是先衍生為非對(duì)映異構(gòu)的鹽，再利用非對(duì)映異構(gòu)體間物理性質(zhì)的差異，用過柱、重結(jié)晶等方法把它們分開。由于一級(jí)胺的無機(jī)鹽易與冠醚類化合物形成氫鍵，因而它們的光學(xué)拆分也可以采用包結(jié)拆分的方法。1973年，D . J .Cram研究了由聯(lián)二萘酚衍生的冠醚類化合物（H-11H-13）對(duì)-苯乙胺鹽（化合物43）的手性識(shí)別作用8。D . J .Cram通過核磁共振研究發(fā)現(xiàn)，手性主體化

14、合物(S，S)-H-11能選擇性包結(jié)(R)-43。在0時(shí)，包結(jié)復(fù)合物(S，S)-H-11 比(S，S)-H-11穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明手性主體化合物H-11的手性識(shí)別能力強(qiáng)于H-12和H-13，作者認(rèn)為具有C軸對(duì)稱性的手性主體化合物能給客體化合物提供兩個(gè)具有同樣手性環(huán)境的接近面，這有助于手性主體分子對(duì)映識(shí)別能力的提高。在此基礎(chǔ)上D . J .Cram等又系統(tǒng)地研究了主客體分子上的取代基對(duì)客體分子的對(duì)映異構(gòu)體分配系數(shù)對(duì)映異構(gòu)體的分配系數(shù)的影響。研究結(jié)果表明，主 、客分子剛性的增加都有利于提高手性主體分子的對(duì)映識(shí)別能力。2.3生物堿及天然產(chǎn)物衍生物在J. Yamashitad等發(fā)現(xiàn)冠衍生物的對(duì)-苯基

15、甘氨酸甲醋高氯酸鹽具有一定的手性識(shí)別能力后，J. S. Bradshaw等用X射線衍射和核磁共振氫譜及經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)計(jì)算方法研究了吡啶并18-冠-6-體系（H-16H-18）對(duì)有機(jī)胺高氯酸鹽（46）的手性識(shí)別作用。J. S. Bradshaw等研究發(fā)現(xiàn)，客體分子上的取代基R極大地影響著包結(jié)復(fù)合物的穩(wěn)定性，通過適當(dāng)?shù)剡x擇取代基R（如苯基、萘基等），增強(qiáng)R與吡啶環(huán)的-相互作用能進(jìn)一步穩(wěn)定包結(jié)復(fù)合物。研究結(jié)果表明 ,當(dāng)化合物的R基團(tuán)為萘環(huán)時(shí)，萘環(huán)與手性主體化合物的吡啶環(huán)平行，它們間的距離隨客體分子的對(duì)映體構(gòu)型不同而不同，然而手性主體上的取代基對(duì)包結(jié)復(fù)合物穩(wěn)定性的影響并不呈現(xiàn)明顯的規(guī)律性 ,原因可能是手性主

16、體分子上大的取代基在增加分子剛性的同時(shí)也增加了分子間的立體阻礙作用，這種立體阻礙作用使客體分子的萘環(huán)與手性主體化合物的吡啶環(huán)不能很好地平行 ,從而部分地影響了主客體分子間的-相互作用 盡管如此 ,當(dāng)手性主體化合物的取代基為苯基和萘基時(shí)，仍觀察到了對(duì)映識(shí)別能力的增加。在以上研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，J. S. Bradshaw等又設(shè)計(jì)了大環(huán)穴醚來拆分有機(jī)胺鹽化合物。2.4酒石酸類衍生物 酒石酸類衍生物是一類非常重要的手性拆分劑，目前許多手性化合物就是被酒石酸及其衍生物拆分的。目前已應(yīng)用到亞砜類化合物、烷基吡啶亞砜類化合物。其變現(xiàn)出很強(qiáng)的識(shí)別對(duì)映異構(gòu)體的能力，一般認(rèn)為它的高分子識(shí)別能力來源于分子的剛性，二

17、氧雜環(huán)和四個(gè)苯基以及兩個(gè)羥基間的分子內(nèi)氫鍵。還有酰胺類化合物、肽類化合物等多作為活性主體。3. 應(yīng)用3.1環(huán)糊精手性選擇體系包結(jié)拆分的應(yīng)用環(huán)糊精（CD）是一種由D(+)-葡萄糖單元通過1,4-糖苷鍵連接起來的環(huán)狀寡糖。它們有著一個(gè)錐形去頂?shù)目涨?，?nèi)腔相對(duì)疏水，并且外殼由于羥基群（葡萄糖的2,3,6位）的存在而相對(duì)親水。CD的分子結(jié)構(gòu)呈圓錐形，一端口徑寬另一端窄，中間為一空穴，這是CD形成包結(jié)物礎(chǔ)10。 由于 CD的特殊結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，其在手性包結(jié)拆分法中受到廣泛的重視。從總體上來看，各種類型CD對(duì)色譜和電泳分析中的各種基本參數(shù)， 包括保留值、效率、分辨率都有影響，從而可以定性定量地分離許多對(duì)映體。

18、3.2在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用 蘭索拉唑(1ansoprazole)是一種具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦渫垲愌苌?，它是繼奧美拉唑之后第二個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明它的一種異構(gòu)體的生理活性要超出另一種異構(gòu)體活性的一倍，然而一直以來都沒有獲得光學(xué)純蘭索拉哇的有效方法11-12。中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所鄧金根研究員應(yīng)用一種構(gòu)型的聯(lián)二萘酚(BINOL)對(duì)抗?jié)兯帄W美拉唑(ome-prazole)和進(jìn)行了拆分，同時(shí)得到兩種構(gòu)型的光學(xué)純異構(gòu)體，產(chǎn)品的光學(xué)純度大于99，收率在60以上，手性拆分試劑循環(huán)使用率大于80。與其它拆分方法相比,該方法顯示很大的優(yōu)越性：拆分過程中不涉及化學(xué)反應(yīng)，光學(xué)純主體分子與

19、消旋客體分子的一種異構(gòu)體通過氫鍵作用，以及電子次級(jí)等非共價(jià)作用形成包結(jié)絡(luò)合物；手性源可以很方便的回收,重復(fù)使用操作簡(jiǎn)便、易規(guī)?；哂休^高的工業(yè)價(jià)值。在手性抗抑郁藥洛西汀的生產(chǎn)中也應(yīng)用到此技術(shù)。3.3包結(jié)拆分法在合成手性藥物手性藥物等應(yīng)用 手性叔丁基亞磺酰胺的制備手性叔丁基亞磺酰胺是很重要的手性中間體，可用于多種手性胺的不稱合成中。關(guān)于它的合成的報(bào)道很少，但是氨解二叔丁基亞磺酸硫酯是不錯(cuò)的合成方法。對(duì)于包結(jié)拆分得到的不同構(gòu)型的二叔丁基亞磺酸硫酯。氨解以得到兩種構(gòu)型的光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺。作者通過包結(jié)拆分的方法成功的實(shí)現(xiàn)了兩種構(gòu)型的光學(xué)純的二叔丁基亞磺酸硫酯的大量制備，分別氨解可以叔丁基亞磺酰

20、胺12。另有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)利用包結(jié)拆分法合成手性亞砜。螺環(huán)二酚的包結(jié)拆分采用辛可寧定芐基氯化物作為拆分劑13-14?？偨Y(jié)雖然手性包結(jié)拆分方法在近二十年來得到了很大的發(fā)展 ,但對(duì)于手性主體分子在包結(jié)復(fù)合物形成過程中的對(duì)映識(shí)別能力 ,目前還沒有一個(gè)成熟的理論。一些經(jīng)驗(yàn)規(guī)律可以總結(jié)如下：手性包結(jié)拆分能力強(qiáng)的分子應(yīng)是分子中有 、等能形成氫鍵的官能團(tuán)，且這些官能團(tuán)附近有位阻較大的取代基，分子骨架剛性較大，分子中有能產(chǎn)生次級(jí)作用如-相互作用的官能團(tuán)，與客體分子對(duì)稱性類似，分子的不對(duì)稱中心與主、客體分子的相互作用基團(tuán)空間位置近。盡管缺乏嚴(yán)格的理論知識(shí)，由于手性包結(jié)拆分方法與其它拆分方法相比具有操作工藝簡(jiǎn)單、手性拆分試劑易回收 、拆分收率高等優(yōu)點(diǎn)，必將繼續(xù)受到大家的廣泛關(guān)注。 由于手性包結(jié)拆分方法與其它拆分方法相比具有操作工藝簡(jiǎn)單，手性拆分試劑易回收，拆分收率高等優(yōu)點(diǎn)，必將繼續(xù)受到廣泛關(guān)注，并在手性藥物分離中發(fā)揮越來越大