急性冠狀動脈綜合征的生化標志物研究進展

1、    急性冠狀動脈綜合征的生化標志物研究進展        摘要：隨著對急性冠狀動脈綜合征(ACS)病理生理過程的研究深入，傳統(tǒng)心肌酶學用于診斷缺血性心肌損傷越來越多暴露出診斷時間窗短、特異性不高、早期陽性率不高等不足，心肌肌鈣蛋白等指標彌補了這些不足而備受關(guān)注。本文就ACS相關(guān)生化標志物的組織特異性、釋放動力學特征、臨床應(yīng)用作一綜述。關(guān)鍵詞：急性冠狀動脈綜合征；心肌酶；肌鈣蛋白中分類號：R541.4文獻標識碼：A文章編號：1001-8174(2000)06-0337-03

2、Research Advance of Biochemical Markers for Diagnosis of Acute Coronary SyndromeLI Chong-jian（Department of Cardiology，The Second Affiliated Hospital,Medical College，ZhejiangUniversity,Hangzhou 310009，China）Abstract:With our greater understanding of the pathophysiolgy of the acute coronary syndromes

3、,cardiac markers have progressed from measurement of enzymes such as serum glutamate oxaloacetate transaminase and creatin kinase isoenzymes,which unfortunately have significant limitation,to structural proteins such as cardiac troponins.The purpose of this paper is to review the tissue specificity,

4、release dynamics and clinical application of markers of ACS.Key words:Acute coronary syndromes;Biochemical marker;Cardiac troponins急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)是由于冠狀動脈(簡稱為冠脈)內(nèi)粥樣斑塊破裂、表面破損或出現(xiàn)裂紋繼而出血和血栓形成，引起冠脈不完全或完全阻塞所致，臨床表現(xiàn)為完全無癥狀、不穩(wěn)定性心絞痛(Umstable agina pectoris,UA)、急性心肌梗死(AMI)或心源性猝死1。對于理解ACS作為

5、一個連續(xù)病理生理過程特點以及提高診斷準確性、降低誤診率、對ACS患者危險分層、預(yù)后判斷來說，心肌酶學的應(yīng)用己經(jīng)不能完全滿足，這就要求人們不斷開發(fā)對心肌細胞損傷壞死高度特異、敏感、釋放足夠早，持續(xù)時間足夠用于檢測的其他生化標志物。本文擬就ACS相關(guān)的生化標志物的組織特異性、釋放動力學特征、臨床應(yīng)用作一綜述。1心肌生化標志物的組織特異性1.1肌酸磷酸激酶及其同工酶肌酸磷酸激酶(Creatin kinase,CK)是由兩個亞基組成的二聚體，據(jù)亞基差異可分為MM、MB、BB和Mt(線粒體中)四種同工酶。CK-MB由于組織特異性好而一直被認為是診斷心肌壞死的“金指標”之一2。CK-MB主要存在于心肌細胞

6、的外漿層，一般認為占CK總活性的5%30%。Ingwall等3取材健康年青人和腦死亡者心肌活檢分析CK-MB成分占心肌CK總活性的百分比，發(fā)現(xiàn)正常心肌中此百分比<2%，而Voss等4取材正常人和有慢性冠脈疾病的患者得出結(jié)論，慢性冠脈疾病患者中，左心室病變和右心室病變者CK-MB分別較正常者增加30%和35%。心肌細胞中CK-MB含量的動態(tài)變化在許多缺血誘導的心肌損傷動物模型中得到證實，而在骨骼肌中CK-MB含量99%是動態(tài)變化的，損傷因子作用或強烈運動都可致CK-MB成倍地升高。所以，CK-MB并非100%心肌特異，其升高評價需結(jié)合其他臨床資料。1.2肌鈣蛋白心肌和骨骼肌肌絲中肌鈣蛋白復(fù)

7、合體均由3個亞單位(TnT,TnI,TnC)組成，臨床上對前二者的研究較為深入。心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和骨骼肌TnT異構(gòu)體有各自的編碼基因，因此，二者在結(jié)構(gòu)和免疫學方面有很大的差別，cTnT的抗血清與骨骼肌TnT之間的交差反應(yīng)率只有1%2%，這種差異在種屬間并不明顯5。cTnT在肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎和慢性腎功能不全等患者血中有不同程度的升高，最近研究發(fā)現(xiàn)，cTnT在形成調(diào)控過程中形成了4種獨立基因編碼的異構(gòu)體，用第二代抗cTnT抗體經(jīng)免疫印跡法可檢測出不同心肌特異的cTnT異構(gòu)體，而且骨骼肌中表達的TnT異構(gòu)體并不引起假陽性反應(yīng)6。cTnI是唯一心肌細胞特異的，它在N端有31個氨基酸序列

8、區(qū)別于其他快、慢肌細胞的TnI，還沒有證據(jù)表明人和動物的再生或病變的骨骼肌表達cTnI或可檢測的cTnI的mRNA7。因此，cTnT和cTnI都有可能代替CK-MB應(yīng)用于臨床心肌損傷的檢測。2心肌生化標志物的釋放動力學作為心肌生化標志物的酶或蛋白質(zhì)在血中濃度取決于循環(huán)半衰期和從受損細胞釋放入血的時間間期，釋放速度則受分子量影響。肌紅蛋白(Mb)分子量低于CK-MB和cTn，因而AMI時快速釋放入血，在2小時升高至2倍于正常值，4小時達峰值，清除也較快，但Mb也大量存在于骨骼肌細胞中，對心肌缺乏特異性而限制了其應(yīng)用價值，CK-MB總量，CK-MB活性和總CK均較Mb特異，但心肌損傷后需48小時可

9、檢測到升高，發(fā)病6小時仍有相當部分病例的酶學指標還沒有升高。CK-MB總量的定量測定己代替總CK、CK-MB活性測定用于檢測心肌損傷。心肌細胞中有3%7%的cTn游離存在于胞漿或基質(zhì)中，其余部分結(jié)合于收縮成分上。由于cTn的分子量小，細胞內(nèi)外濃度差很大，當心肌損傷時，游離部分快速釋放入血，與CK-MB相似，cTnT或cTnI在心肌損傷早期46小時可檢測到升高，但陽性率、陽性預(yù)測值更高。之后是結(jié)合部分解離釋放，雖然cTn的實際半衰期較短，但由于結(jié)合的部分持續(xù)釋放使它在血中保持升高721天，提供了較寬的診斷時間窗。3心肌生化標志物在ACS方面的臨床意義3.1診斷急性心肌梗死以往AMI生化診斷指標主

10、要是總CK、CK-MB活性等酶學指標，最近研究認為cTnT或cTnI等心肌蛋白成分對心肌損傷有高度的特異性和敏感性。Katus等8研究指出，如不區(qū)分AMI和UA，cTnT對診斷AMI的特異性為78%，而若將臨床診斷UA患者從分析中劃分出來，則診斷AMI的特異性可達 95%以上。診斷的敏感性和特異性與AMI發(fā)生后的時間有關(guān)。Schuchert等9用快速定性試驗于患者入院前與入院后分別測定cTnT，其診斷AMI的敏感性分別是18%和98%，特異性分別是78%和88%，分析指出住院前cTnT低敏感性與胸痛發(fā)生到檢測cTnT的時間間隔短有關(guān)。因cTnI為100%的心肌特異性，使cTnI成為極好的診斷心

11、肌損傷和區(qū)分那些常有CK-MB假性升高患者的良好指標，cTnI對于診斷AMI敏感性和陰性預(yù)測值均可達100%。在Falahri等10研究中，AMI患者cTnI水平與增高的CK-MB總量有明顯的相關(guān)性(r=0.89,P<0.02)，峰濃度的診斷敏感性和特異性方面，cTnI與CK-MB總量或總CK相當或更好，但cTnI在胸痛96小時后診斷敏感性可達94%以上。盡管cTn在AMI開始的極早期并非一個極敏感的指標，但對于診斷或排除AMI，增加Mb，總CK、CK-MB、LDL同工酶等指標可能并無幫助，用cTnT或cTnI代替前述各指標即能提供等價的信息。3.2ACS患者危險分層與CK-MB不同的是

12、，cTn被證實為所有ACS患者危險分層的理想指標，對于UA患者和診斷微小心肌損傷(MMD)特別有用。目前WHO的標準在實踐中很大程度上依據(jù)CK-MB的水平明確劃分為AMI和UA，實際上，大約有30%50%UA患者cTn中度升高而CK-MB總量和活性均在正常范圍內(nèi)，這些患者其冠心病事件(AMI、心性猝死、腦中風)危險性異常增高。Josse等11研究胸痛患者心血管事件發(fā)生率，cTnI低于可檢測下限(1.0ng/ml)和高于正常上限(2.0ng/ml)者其發(fā)生率分別是17%和89%，而介于上下限之間者其發(fā)生率仍有53%。從受試者工作曲線分析結(jié)果顯示，對于有急性胸痛而沒有達到AMI診斷標準的患者發(fā)生心

13、血管并發(fā)癥的診斷價值和陽性預(yù)測值方面，cTnT較CK-MB總量測定更好，回顧性分析則顯示在非AMI的UA患者中，cTnI是獨立的危險因子，并且即使CK-MB不升高，危險性與cTnI濃度升高也成比例關(guān)系，cTnI異常者早期行溶栓治療可明顯提高生存率12。然而目前尚無任何資料表明cTn等可用于ACS患者中檢出無癥狀的“沉默性”心肌缺血。Thayapran等13發(fā)現(xiàn)胸痛患者即使在進行核素心室顯影顯示有明確的血流減少的情況下也無cTnT或cTnI的升高。3.3可逆性心肌缺血和不可逆性心肌壞死的區(qū)分ACS發(fā)展過程中敏感生化標志物的升高取決于冠脈狹窄的程度和側(cè)支循環(huán)建立情況?？赡嫘孕募∪毖筒豢赡嫘孕募?/p>

14、死其近期發(fā)生心臟事件的危險性不同。生化標志物的升高情況也不相同。大量動物實驗和臨床觀察都表明非AMI的可逆的心肌缺血和不可逆的心肌壞死都可致cTn濃度升高，但升高的程度是不同的，在不可逆的心肌壞死，明顯高于可逆性缺血的升高程度。雖然尚存在著許多異議，美國國家臨床生化操作標準化委員會(NACB)己經(jīng)推薦用cTn的兩個界值來區(qū)分ACS中非AMI心肌損傷這兩種情況，低濃度cTn預(yù)示可逆性心肌缺血而高濃度預(yù)示不可逆性心肌壞死14。3.4胸痛患者鑒別急診室中應(yīng)用心肌生化標志物來檢測ACS過程中心肌壞死、預(yù)后判斷方面的指導治療作用己逐漸受到關(guān)注。Mb、CK、CK-MB、cTnT和cTnI都是較理想的指標，

15、這些項目的系列組合對于檢測AMI可能更為有效。NACB己經(jīng)推薦用雙指標來診斷AMI，即一個在胸痛出現(xiàn)6小時內(nèi)就升高的“早期”指標如Mb、CK、CK-MB，另一個是癥狀出現(xiàn)69小時后升高、對心肌壞死高度敏感、特異且在血中保持數(shù)天的“晚期”確證指標，如cTnT和cTnI14。伴有診斷性心電改變(ST升高，病理性Q波，2個或2個以上相鄰導聯(lián)有左束支阻滯)的AMI患者，對于確證診斷、定性估計梗死面積、監(jiān)測再梗死的發(fā)生等方面較少次數(shù)生化標志物測定(如一天兩次)就己有價值，而對于無明確心電改變的患者，診斷AMI需分別在接診時、24小時、69小時等3個時刻點檢測以上“早期”和“晚期”指標，在16小時檢測則可

16、提供更多的有關(guān)危險分層的信息。NACB關(guān)于診斷AMI是否需要用2個生化指標還有爭議，而認為對于有診斷心電改變的患者，在沒有急診生化標志物結(jié)果前也可作出AMI的診斷并開始實施治療，患者收入急診室后的前幾個小時若沒有作出AMI診斷則無需Mb等“早期”指標，只需cTn等確診指標即可，而且測定次數(shù)也可減少。4ACS新的標志物研究ACS是一系列細胞事件的結(jié)果，反映冠脈血管反應(yīng)性、粥樣斑塊形成和斑塊的不穩(wěn)定性的實驗指標可涉及生化、免疫和凝血等方面。當前研究認為慢性冠脈病變過程中有明顯的炎癥反應(yīng)成分，檢測與ACS起始階段相關(guān)的炎癥、血栓形成、血小板聚集和可逆性心肌缺血等病理生理改變的指標有急性反應(yīng)蛋白(CR

17、P)、纖維蛋白原(Fbg)、淀粉樣蛋白A、血栓前體蛋白、P選擇素和糖原磷酸化酶同工酶BB等等。Fbg、CRP反映UA患者冠脈炎癥進展過程15。CRP是一種與白細胞介素-6密切相關(guān)的炎癥介質(zhì)，它在動脈粥樣硬化患者中水平升高而在變異性心絞痛中不升高，在AMI中并不隨心肌梗死而持續(xù)升高。De Winter等16研究顯示，UA患者中，無論cTnI正常與否，CRP升高(>5mg/dl)者較CRP正常者近6個月主要心血管事件發(fā)生率明顯增高，而CRP升高且cTnI也異常(>0.4mg/L)者其預(yù)后最差，因而認為CRP與cTnI是獨立的預(yù)后判斷指標，二者聯(lián)合應(yīng)用對于早期危險分層有益。作為不正常冠脈

18、中炎癥過程的指示物，CRP與cTn在預(yù)后價值方面有協(xié)同性17，18。這樣，也就是說通過檢測CRP、Fbg等能夠檢出某些炎癥反應(yīng)嚴重的冠脈病變，因為其斑塊更為活動，斑塊破裂的危險性也就更大。5問題與展望總之，ACS的生化指標物有多種，傳統(tǒng)的心肌酶學指標己經(jīng)不能很好地滿足準確、快速的診斷要求以及作出正確預(yù)后評價、指導治療，而cTn等指標的檢測使ACS的診斷和治療更趨簡單、可靠，使人們對ACS作為一復(fù)雜的綜合征的理解也更深入。但是，cTn實驗室檢測和床邊檢測(Point of care testing)的主要問題是檢驗方法的標準化，而且，不同的檢測方法中常有因為纖維蛋白凝塊和異嗜性抗體所致的假陽性結(jié)

19、果。cTn能否最終完全取代傳統(tǒng)的酶學檢查或cTn與酶學指標如何組合以提供最多信息，以及在鑒別診斷ACS與其他能引起cTn輕至中度升高的疾病如心肌炎、心力衰竭等方面的應(yīng)用，都需更多的研究，最新的一系列標志物應(yīng)用于臨床診斷之前也需要大量的研究資料。作者簡介：李崇劍(1973-)，男，江西上饒人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究。李崇劍（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310009）徐耕（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310009）參考文獻：1Yun DD,Alpert JS.Acute coronary syndromesJ.Cardiology,199

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