膽胰腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展

1、膽胰腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展         05-12-18 09:50:00     作者：佚名    編輯：studa9ngns摘要:原發(fā)性膽胰腫瘤早期診斷困難?，F(xiàn)代用于膽胰腫瘤診斷的技術(shù)有影像學(xué)方法、細(xì)胞學(xué)檢查、血清（或體液）腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等。本文就近年來(lái)膽胰腫瘤標(biāo)志物的研究作一綜述。 原發(fā)性膽管癌早期診斷困難，對(duì)于癌前性膽道疾患，如膽道囊腫、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、肝內(nèi)外膽管結(jié)石發(fā)生早期癌變的診斷尤其困難。現(xiàn)代用于膽管癌診斷的

2、技術(shù)常見的有以下方法：超聲影像學(xué)、CT掃描、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）膽道刷洗或經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道造影及引流（PTCD）、膽汗抽吸細(xì)胞學(xué)檢查及血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。B超、CT只能顯示擴(kuò)張的肝內(nèi)外膽管，對(duì)膽道原發(fā)性腫瘤的診斷率僅為20%40%1；PTCD引流膽汁細(xì)胞學(xué)檢查也僅有30%的陽(yáng)性率2。若行ERCP膽道刷洗細(xì)胞學(xué)檢查或經(jīng)皮經(jīng)肝膽道病變部位細(xì)胞針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查可使膽道腫瘤的診斷率提高到40%67%3。 胰腺癌早期診斷也困難重重，B超、CT等景象學(xué)檢查常缺乏敏感性及特異性。有研究表明，胰腺癌患者70%90%血清CA19-9呈陽(yáng)性表達(dá)（正常37U/ml），分化較差的胰腺癌血清及胰液中CA

3、19-9呈低水平表達(dá)。血清及胰液中CA19-9可有效地診斷及鑒別診斷胰腺癌與慢性胰腺炎，并可用于腫瘤可切除性判斷、腫瘤分期、隨訪和監(jiān)測(cè)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，是一個(gè)重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)4。最近，已有應(yīng)用血清彈性蛋白酶診斷胰腺癌的報(bào)道5。 1常用的膽胰腫瘤標(biāo)志物 目前，用于膽胰腫瘤早期診斷的幾種常用的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物為癌胚抗原（CEA）、CA19-9、CA242、CA50及彈性蛋白酶2，4-7。國(guó)外也有學(xué)者應(yīng)用血清CEA及CA19-9指數(shù)早期診斷原發(fā)性膽管癌的報(bào)道8。最近，Nakeeb等2檢測(cè)膽汁中CEA水平以早期診斷膽管癌的發(fā)生，并且證實(shí)檢測(cè)膽汁中CEA較檢測(cè)血清CEA更具有特異性及敏感性。此外

4、，Cerwenka等9應(yīng)用血清CEA和CA19-9結(jié)合分泌型胰蛋白酶抑制物（pancreatic secretory trypsin inhibitor,PSTI）、羧基肽酶原B（PCPB）/人胰腺特異性蛋白（HPASP）診斷及鑒別診斷胰腺良惡性腫瘤。 CEA是一種糖蛋白，分子量為200kD，其抗原性存在于CEA分子的蛋白質(zhì)部分，免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌、膽道癌及胰腺癌、肺癌等組織均表達(dá)CEA10。碳水化合物抗原CA19-9是一種粘液型糖蛋白。其抗原決定簇位于CA19-9分子的糖鏈部分11。這兩種腫瘤標(biāo)志物已被用于直腸癌、膽道癌及胰腺癌、肺癌等腫瘤的診斷及鑒別診斷。 Ramage等8應(yīng)用雙抗體

5、夾心法檢測(cè)血清CEA（正常值5 mg/ml）及CA19-9（正常值200U/ml）以早期診斷原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）發(fā)生癌變。結(jié)果表明，血清CEA診斷敏感性為53.3%，特異性為86.3%；血清CA19-9診斷敏感性為60%，特異性為91%；結(jié)合血清CEA及CA19-9檢測(cè)，測(cè)定兩種標(biāo)志物指數(shù)（CA19-9+CEA×40），以大于400作為膽管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，可將膽管癌診斷敏感性提高到66%，特異性提高到100%，并可用于膽胰腫瘤與其他原因引起的黃疸的鑒別診斷。 Kawa等6研究認(rèn)為，CA242是一種糖類腫瘤相關(guān)抗原，在膽管良惡性病變所致的梗阻性黃疸病人中，血清CA242陽(yáng)性率分別為

6、21%和65%；血清CA19-9分別為84%和79%。CA242敏感性較CA19-9低，特異性卻高，對(duì)阻塞性黃疸的鑒別診斷具有重要意義。 Pasanen等7研究表明，CA50是一種神經(jīng)節(jié)苷脂，也是酸化的糖蛋白，屬于S.Lewis系統(tǒng)的一個(gè)抗原，與CA19-9有良好的相關(guān)性。其診斷膽管癌的敏感性達(dá)94.5%，特異性僅為33.3%。 最近，Nakeeb 等2研究了膽道疾病患者膽汁中CEA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)膽管癌和肝內(nèi)膽管結(jié)石患者較良性膽道狹窄患者膽汁中CEA水平明顯升高（分別為50.2ng/ml±5.8ng/ml、57.4ng/ml±10.4ng/ml和10.1ng/ml

7、7;3.9ng/ml,P0.01）。4例進(jìn)展期膽管癌患者膽汁CEA水平隨病情加重而逐漸增加。膽管癌患者膽汁中 CEA水平明顯高于血清CEA水平，腫瘤切除后膽汁CEA迅速下降至正常范圍。研究結(jié)果表明，膽汁中CEA水平升高超過(guò)30ng/ml時(shí)，鑒別膽道腫瘤與良性膽道狹窄的敏感性為72%，特異性為84%。 有研究表明，血清CA19-9可以用于胰腺癌普查，以早期診斷胰腺腫瘤，提高手術(shù)切除率12。在鑒別胰腺癌與胰腺炎時(shí)，血清CA19-9具有較高的特異性（68.4%90.0%），盡管約有10%20%的胰腺炎患者血清CA19-9水平升高，但胰腺炎患者血清CA19-9一般不超過(guò)100U/ml水平。中度上升的血

8、清CA19-9可見于多種疾患，如胰腺炎、腎衰、黃疸、膽管炎以及胃癌、膽管細(xì)胞肝癌、肺癌等。當(dāng)血清CA19-9超過(guò)10000U/ml時(shí)，應(yīng)高度警惕胰腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移4。另有研究表明，當(dāng)胰腺癌根治性切除后，血清CA19-9水平在兩周內(nèi)迅速降至正常范圍。如果術(shù)后血清CA19-9降低后再升高，往往提示腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，上升的血清CA19-9一般發(fā)生在有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)之前29個(gè)月（平均8.2個(gè)月）13。由于外科治療腫瘤復(fù)發(fā)具有良好的療效，因此早期診斷胰腺癌復(fù)發(fā)具有重要實(shí)際意義。 Boldrini等13研究發(fā)現(xiàn)，血清CA19-9診斷胰腺癌的特異性為90%，敏感性為95%，而當(dāng)腫瘤位于體尾部時(shí)，其

9、敏感性降至57%。結(jié)合血清CA19-9和影像學(xué)檢查可以有效地診斷及鑒別診斷胰腺體尾部腫瘤。 Cerwenka等9應(yīng)用血清CA19-9、CEA結(jié)合PST、PCPB/HPASP鑒別診斷胰腺良惡性腫瘤。結(jié)果表明，在PST正常時(shí)（雙抗夾心法測(cè)定，正常15ng/ml），血清CA19-9診斷胰腺癌的特異性為96%；而PCPB/HPASP正常時(shí)（雙抗放免法測(cè)定，正常100ng/ml），CA19-9診斷胰腺癌的特異性為85%。中度升高的PSTI和血清CA19-9難以鑒別診斷胰腺炎（通常伴有血清淀粉酶、脂肪酶、白細(xì)胞和膽堿酯酶升高）與胰腺癌（尤其是胰腺癌合并胰腺炎）。血清CA19-9明顯升高則提示胰腺腫瘤而非炎

10、癥：明顯升高的血清PSTI往往提示胰腺炎而非腫瘤。 Nakae等14研究表明，胰腺癌患者血清彈性蛋白酶升高占70%，多見于胰頭部腫瘤，手術(shù)切除可能性大。而CA19-9升高多見于胰體尾部腫瘤，手術(shù)切除率低。上升的血清彈性蛋白酶及CA19-9有助于胰腺癌的診斷，但并非特異。 Satake等15認(rèn)為，結(jié)合應(yīng)用血清彈性蛋白酶I、CA19-9和B超及其他影像學(xué)檢查可以檢測(cè)出沒(méi)有腹部癥狀的早期胰腺癌。 目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)聯(lián)合多種血清學(xué)指標(biāo)，如CA19-9、脂肪酶、血清淀粉酶、CEA、組織多肽抗原、彈性蛋白酶I、CA125及CA50等綜合分析診斷胰腺癌1416。 2 膽胰腫瘤標(biāo)志物的研究意義 膽胰腫瘤標(biāo)志物的研究有助于對(duì)膽胰腫瘤高危人群進(jìn)行普查、診斷、鑒別診斷及療效觀察，也可用于腫瘤預(yù)后判斷、腫瘤分期和隨訪，是一個(gè)術(shù)后重要的預(yù)測(cè)指示。同時(shí)，術(shù)后血清、體液（如膽汁、胰液等）腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)可以預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)合影像學(xué)檢查可以更有效地早期診斷腫瘤的