糖尿病合并高血壓的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

1、精品糖尿病合并高血壓的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制第一節(jié)糖尿病“高血壓”的定義糖尿病和高血壓是西方人群最常見(jiàn)的疾病，而且這兩種疾病常共存。早在 60 多年前，就發(fā)現(xiàn)在糖尿病人群中高血壓發(fā)生率增加。繼之發(fā)現(xiàn)，在糖尿病人群中，高血壓發(fā)生率是非糖尿病人群的2 倍，盡管發(fā)生率取決于高血壓的定義。 常采用的高血壓是如下定義的： 對(duì)于人群而言，使心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的血壓水平， 或是在前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中可顯著降低心血管死亡率和病死率的血壓水平。該定義不適于診斷糖尿病高血壓。 對(duì)于任一水平的血壓而言， 糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)均高于非糖尿病人群。 因此，如果高血壓的定義基于心血管風(fēng)險(xiǎn)的絕對(duì)水平， 那么對(duì)于糖尿病人群， 確診

2、高血壓的血壓水平應(yīng)明顯低于非糖尿病人群。 調(diào)整了所有其他危險(xiǎn)因素后， 對(duì)于任一水平的血壓而言， 糖尿病人群的冠心病風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均大于非糖尿病人群。收縮壓位于 140 159mmHg 的男性糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與收縮壓 >180mmHg 的非糖尿病男性人群相同。因此，基于流行病學(xué)研究資料， 糖尿病患者診斷高血壓時(shí)血壓閾值應(yīng)明顯低于非糖尿病人群。入選 2 型糖尿病患者的 UKPDS 研究 (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 顯示，與血壓相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是持續(xù)存在的，而且不存在安全閾值。以上研究顯示， 糖尿病顯著增加高血壓的易損性。 與

3、非糖尿病患者相比，即使在血壓水平較低時(shí)也是如此。 由于糖尿病患者對(duì)高血壓損害效應(yīng)的自我防御機(jī)制受損， 因此在糖尿病人群中診斷高血壓時(shí)應(yīng)感謝下載載精品降低血壓閾值。上述流行病學(xué)研究所顯示的相關(guān)性和病理生理學(xué)預(yù)測(cè)價(jià)值是否正確應(yīng)在治療糖尿病患者合并高血壓的臨床試驗(yàn)中加以證實(shí)。而且，也必須進(jìn)行上述研究以明確有效控制血壓是否可逆轉(zhuǎn)風(fēng)險(xiǎn)，從而確定需要治療的血壓閾值，如高血壓和降壓治療的最佳靶目標(biāo)。早期進(jìn)行的大多數(shù)標(biāo)志性降壓治療試驗(yàn)都排除了糖尿病人群。但HDFP 和 SHEP 等研究沒(méi)有排除糖尿病， 在人選的高血壓患者中合并糖尿病的患者約占10 。事后分析這些糖尿病患者隊(duì)列顯示，降壓治療可降低心血管疾病 (

4、cardiovasculardisease ，CAD) 死亡率和病死率，糖尿病患者的獲益至少與非糖尿病患者相似。然而，上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果并未引起對(duì)糖尿病患者降壓治療的重視。1998 年進(jìn)行的三個(gè)重要臨床試驗(yàn)， 即 HOT 、Syst-Eur 和 UKPDS ，證實(shí)了降低血壓可顯著降低大血管和微血管病變發(fā)生率。 上述每一個(gè)試驗(yàn)均是非常關(guān)鍵的， 而且是相互補(bǔ)充的?；谏鲜鋈齻€(gè)試驗(yàn)的結(jié)果，修訂了高血壓指南。從此，人們也廣泛接受了 1 型和 2 型糖尿病患者高血壓的定義，即收縮壓 140mmHg 或舒張壓90mmHg 。流行病學(xué)研究和一些治療性試驗(yàn)常采用不同的標(biāo)準(zhǔn)定義糖尿病患者的高血壓。在普通人群進(jìn)行

5、的研究顯示，隨著血壓水平升高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也增加。 收縮壓或舒張壓每升高 5mmHg ，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)就增加 20 30 。在糖尿病人群進(jìn)行的研究顯示，在舒張壓超過(guò) 70mmHg 時(shí)糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率顯著增加。 大多數(shù)流行病學(xué)研究采用如下高血壓定義 :收縮壓超過(guò) 160mmHg 和舒張壓超過(guò) 90mmHg ?；诂F(xiàn)代臨床試驗(yàn)的證據(jù)，降低糖尿病患者的血壓水平感謝下載載精品能使患者明顯獲益， 這些獲益非常大以至于不能明確定義糖尿病患者的高血壓閾值。 1997 年，JNC 推薦了普通人群和糖尿病患者高血壓的治療目標(biāo)，糖尿病患者控制血壓的靶目標(biāo)為130/85mmHg，低于普通人群的靶目標(biāo)140

6、/90mmHg。在糖尿病患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，收縮壓降至 140mmHg以下和舒張壓降至80mmHg以下時(shí)，患者的臨床獲益顯著增加。 對(duì)于老年收縮期高血壓患者，當(dāng)血壓降至140mmHg以下時(shí)，患者可獲益。流行病學(xué)研究顯示，收縮壓降至130mmHg或以下時(shí)獲益進(jìn)一步增加。研究顯示，糖尿病患者血壓水平130/80mmHg時(shí)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，因此130/80mmHg是定義高血壓的臨界值，而不是普通人群的 140/90mmHg 。因此，糖尿病患者的血壓靶目標(biāo)應(yīng)為：收縮壓 130 mmHg ，舒 張壓80mmHg 。第二節(jié)流行病學(xué)由于大多數(shù)研究采用的定義高血壓的血壓閾值水平不同， 因此要準(zhǔn)確評(píng)價(jià)糖尿

7、病患者高血壓發(fā)生率就非常困難。 過(guò)去，大多數(shù)研究采用的是 WHO 高血壓的舊定義，即血壓 160 95mmHg ，報(bào)道的 1 型糖尿病高血壓發(fā)生率 <25 ， 2 型糖尿病約 50 。若采用目前的高血壓定義，即血壓 140/90mmHg ，則不可能準(zhǔn)確推斷出在上述研究中高血壓發(fā)生率， 但非常明確實(shí)際發(fā)生率應(yīng)高于采用上述舊定義的發(fā)生率。感謝下載載精品最近，英格蘭進(jìn)行了一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查。按照地理學(xué)位置、種族和社會(huì)狀況的分布特點(diǎn)，入選了具有代表性的人群。在1991 年和 1994 年期間，人選了 30639 例患者，其中 970 例糖尿病患者。該研究的結(jié)果與既往研究相似，收縮壓16

8、0mmHg、舒張壓95mmHg或正進(jìn)行降壓治療定義為高血壓， 高血壓發(fā)生率為 51。若采用更為嚴(yán)格的高血壓定義，即血壓140/90mmHg，則 3/4 的糖尿病患者收縮壓 140mmHg、舒張壓90mmHg或正接受降壓治療。調(diào)整年齡后，糖尿病患者高血壓發(fā)生率是非糖尿病患者的2倍(比數(shù)比 OR 2.0；P<0.0001) 。調(diào)整了肥胖 (體重指數(shù) )后，糖尿病患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)仍增加 2 倍。高血壓也增加 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究入選了 12550 例成年高血壓患者，隨訪6 年。其中， 1474 例高血壓患者未治療，與血壓正常的對(duì)照組相比，這些患者發(fā)生 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

9、增加2.5 倍。在糖尿病人群中，高血壓發(fā)生率比年齡匹配的非糖尿病人群高1.53 倍。 1 型和 2 型糖尿病患者出現(xiàn)高血壓的時(shí)間和表現(xiàn)不同。在 1 型糖尿病患者中， 常于糖尿病數(shù)年后發(fā)生高血壓， 常反映糖尿病腎病的進(jìn)展。 1 型糖尿病患者最終有 30 發(fā)生高血壓。在 2 型糖尿病患者中，在診斷糖尿病同時(shí)甚至在 發(fā)現(xiàn)糖尿病之前即可出現(xiàn)高血壓。由于在流行病學(xué)研究中 1 型和 2 型糖尿病患者入選的比例、肥胖發(fā)生率、性別和種族顯著不同， 因此要準(zhǔn)確確定高血壓發(fā)生率非常困難。與非糖尿病患者相比， 2 型糖尿病患者年齡偏大， 而且肥胖明顯。感謝下載載精品在西方國(guó)家中， 隨著年齡和肥胖比例的增加，高血壓發(fā)

10、生率也隨之升高。人群血壓水平升高也反映人群正逐漸老化或發(fā)生肥胖。調(diào)整年齡和體重后，糖尿病人群的高血壓發(fā)生率仍升高1.5 倍。 20 一 60 的 2 型糖尿病患者發(fā)生高血壓， 發(fā)生率取決于年齡、種族和肥胖程度。在一些種族中，糖尿病腎病可能是 2 型糖尿病發(fā)生高血壓的原發(fā)決定性因素。這一發(fā)現(xiàn)在印第安比馬人得以證實(shí)。 在一些人群中，高血壓、糖耐量異?；?2 型糖尿病、高脂血癥、向心性肥胖和胰島素抵抗發(fā)生率顯著升高。目前，正研究糖尿病和高血壓之間的相關(guān)性。大量流行病學(xué)證據(jù)顯示， 糖尿病高血壓患者發(fā)生心血管疾病、 腎功能不全和糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。 糖尿病腎病和動(dòng)脈性高血壓之間的關(guān)系仍不清楚。上述研

11、究證實(shí)，在糖尿病患者中，特別是在 2 型糖尿病患者中，高血壓非常常見(jiàn)。第三節(jié)年齡對(duì)糖尿病患者血壓的影響中年后隨著年齡逐漸增長(zhǎng)， 收縮壓水平逐漸升高， 舒張壓逐漸降低，但降低幅度較小。這導(dǎo)致脈壓逐漸增大，因此老年糖尿病患者高血壓發(fā)生率逐漸增加，常為單純收縮期高血壓，而且發(fā)生較早。由于通道血管結(jié)構(gòu)呈年齡依賴性變化， 因此隨著年齡增長(zhǎng)， 由于大通道血管彈性喪失、晚期糖基化終末產(chǎn)物引起的膠原交聯(lián)增加和血管壁纖維化增加，從而導(dǎo)致血管僵硬度逐漸增加，最終導(dǎo)致血管順應(yīng)性降低。感謝下載載精品老化對(duì) 1 型和 2 型糖尿病患者的高血壓發(fā)生率有顯著影響。老化對(duì)糖尿病患者血壓的影響大于非糖尿病患者。 在糖尿病患者中

12、， 可能存在老化發(fā)展加快、通道血管損傷加重和 (或)僵硬度增加的現(xiàn)象。應(yīng)用脈搏波傳導(dǎo)速度進(jìn)行的研究證實(shí)了上述現(xiàn)象， 調(diào)整年齡后，糖尿病患者的傳導(dǎo)速度顯著加快。 雖然糖尿病患者的血管也可發(fā)揮功能， 但其生理年齡至少比實(shí)際年齡大 10 歲。與調(diào)整年齡后的非糖尿病患者相比，在糖尿病患者中單純收縮期高血壓非常常見(jiàn)，而且發(fā)生較早。第四節(jié)性別對(duì)糖尿病患者血壓的影響性別對(duì)糖尿病患者高血壓發(fā)生率具有一定影響。 女性糖尿病患者高血壓發(fā)生率常大于男性患者。 在有和無(wú)糖尿病的人群中， 高血壓發(fā)生率差異最大的是女性患者 (OR2.8) ，男性較低 (OR2.0 ，P=0.02 ，即調(diào)整年齡后糖尿病與性別的交互作用 )

13、。隨著女性糖尿病患者的體重指數(shù)增大，與糖尿病相關(guān)的高血壓風(fēng)險(xiǎn)也增大。 UKPDS 研究顯示，基線時(shí)在新診斷的女性糖尿病患者 (平均年齡 53 歲)中，高血壓 (血壓 160/95mmHg) 發(fā)生率為 45 ，男性患者 (平均年齡 52 歲)為 32。在女性糖尿病患者中， 與年齡有關(guān)的血壓升高出現(xiàn)早于男性患者，而且升高幅度增大。 在血壓正常的非糖尿病成年女性人群中，與年齡有關(guān)的血壓升高程度也大于男性，以致70 歲時(shí)女性人群的收縮莊水平等于或超過(guò)男性人群。 在沒(méi)有糖尿病的高血壓女性患者中，由于高血壓發(fā)生率最終將達(dá)到并超過(guò)年齡在4555歲之間的男性患者，因感謝下載載精品此發(fā)生時(shí)間提前。女性糖尿病患者

14、高血壓發(fā)生率超過(guò)男性患者的時(shí)間至少比預(yù)期的提前 10 年。第五節(jié)種族對(duì)糖尿病患者血壓的影響除了年齡、體重指數(shù)、腎病和性別外，種族也可能對(duì)血壓有重要影響。美國(guó)進(jìn)行的研究顯示，在有糖尿病和無(wú)糖尿病的美國(guó)黑人中，高血壓發(fā)生率和血壓水平增高，而且靶器官損害加重。UKPDS 研究顯示，在新診斷的 2 型糖尿病患者中， 非洲裔患者的平均血壓水平最高，印度裔患者的平均血壓水平最低，白人位居中等水平。調(diào)整年齡和體重指數(shù)后， 白人和印度裔患者的血壓水平?jīng)]有顯著性差異。英國(guó)進(jìn)行的另一項(xiàng)研究也證實(shí)了上述現(xiàn)象，非洲裔糖尿病患者高血壓發(fā)生率增高 (48.9 )，繼之為白人 (37.5 )和印度裔患者 (35.4 )。第

15、六節(jié)糖尿病患者高血壓的發(fā)病機(jī)制在糖尿病患者中， 高血壓的發(fā)生機(jī)制是非常復(fù)雜的，而且是多種因素所致。高血壓發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，血壓調(diào)節(jié)的許多方面都可發(fā)生異常。這些異常對(duì)血壓的影響通常較小，在引起血壓升高之前可僅改變 24h 血壓負(fù)荷。發(fā)生腎病后可加重上述異常。 1 型和 2 型糖尿病患者高血壓發(fā)生率和時(shí)程是不同的。在 1型糖尿病患者中，就診時(shí)血壓常正常，而且在糖尿病發(fā)生后1015感謝下載載精品年內(nèi)血壓仍可維持于正常水平。 1015 年后，與年齡相關(guān)的血壓水平顯著升高。若 1 型糖尿病患者高血壓發(fā)生時(shí)間提前， 則提示可能已發(fā)生腎病。與此相反，在 2 型糖尿病患者中， 診斷糖尿

16、病時(shí)高血壓發(fā)生率已經(jīng)很高， 提示在診斷 2 型糖尿病之前高血壓已經(jīng)發(fā)生。 2 型糖尿病患者發(fā)生腎病后血壓水平進(jìn)一步升高， 但腎病不是 2 型糖尿病患者高血壓發(fā)生率升高的主要驅(qū)動(dòng)因素。許多因素可導(dǎo)致糖尿病患者血壓調(diào)節(jié)異常， 而且這些因素可發(fā)揮協(xié)同作用，一、 24h 血壓調(diào)節(jié)異常在診室測(cè)定的血壓不能準(zhǔn)確反映糖尿病患者的24h 血壓負(fù)荷。在應(yīng)用傳統(tǒng)的診室血壓測(cè)定方法發(fā)現(xiàn)高血壓之前，應(yīng)用24h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) (ambulatory blood pressure measurements，ABPM) 發(fā)現(xiàn)血壓調(diào)節(jié)明顯異常。無(wú)論診室測(cè)定的血壓水平如可，糖尿病患者的 24h 血壓負(fù)荷均高于非糖尿病患者。與血

17、壓正常的非糖尿病患者相比， 1 型和 2 型糖尿病患者 24h 血壓調(diào)節(jié)異常的特點(diǎn)是夜間血壓水平降低的程度減小和夜間心率增快。 因此，盡管糖尿病患者診室測(cè)定的血壓正常以及白晝平均血壓與血壓正常的非糖尿病患者相似，但24h 血壓負(fù)荷仍升高。正常的血壓晝夜節(jié)律表現(xiàn)為夜間血壓降低，而且其維持很大程度上取決于正常的自主神經(jīng)功能。 糖尿病患者自主神經(jīng)功能異常的早期表現(xiàn)不明顯，常表現(xiàn)為夜間血壓降低的程度減小和心率增快，因此傳統(tǒng)的床旁檢查不易發(fā)現(xiàn)。 尚不清楚自主神經(jīng)功能早期異常的發(fā)生機(jī)感謝下載載精品制。有研究顯示， 在 1 型糖尿病早期， 自主神經(jīng)功能異常與血糖控制程度呈反比，因此高血糖具有重要作用。目前，

18、尚未研究改善血糖控制是否可逆轉(zhuǎn)自主神經(jīng)早期調(diào)節(jié)異常對(duì)24h 血壓調(diào)節(jié)的影響。吸煙也對(duì) 24h 血壓具有重要影響。吸煙、血壓正常、尿白蛋白濃度正常的 1 型糖尿病患者白晝 (升高 3.9mmHg) 和夜間 (升高 3.5mmHg) 舒張壓水平明顯高于非吸煙者。 與此相反，吸煙的非糖尿病患者夜間血壓降低。二、微量白蛋白尿和蛋白尿?qū)?24h 血壓調(diào)節(jié)的影響1 型或 2 型糖尿病微量白蛋白尿患者的 24h 動(dòng)態(tài)血壓水平顯著高于尿白蛋白正常患者， 盡管在診室測(cè)定的血壓相似。 一些入選了尿白蛋白正常的 1 型糖尿病患者的研究顯示，尿白蛋白排泄率 (urinary albumin excretlonrate

19、 ，UAER)處于高限的患者 24h 動(dòng)態(tài)血壓顯著高于 UAER 處于低限的患者。糖尿病微量白蛋白尿 < 早期腎病 )患者夜晝血壓比值明顯異常，但與尿白蛋白濃度正常的糖尿病患者相比，白晝和夜間平均血壓均升高。隨著尿白蛋白正常逐漸向微量白蛋白尿發(fā)展，在診室測(cè)定的血壓水平也逐漸升高， 平均血壓升高 34mmHg/ 年，盡管診室測(cè)定的血壓水平仍位于正常水平，如 <140/90mmHg 。血壓水平逐漸升高的程度與尿白蛋白排泄率的升高程度相平行，因此數(shù)年后進(jìn)展為蛋白尿，此時(shí)采用傳統(tǒng)的診室血壓測(cè)定方法即可發(fā)現(xiàn)高血壓。 一旦 1 型或2 型糖尿病患者出現(xiàn)顯性蛋白尿(如腎病，即 UAER>3

20、00mg/24h)，則動(dòng)態(tài)血壓和診室血感謝下載載精品壓將進(jìn)一步升高，而且 24h 血壓譜顯著異常。出現(xiàn)上述異常時(shí)，常伴有自主神經(jīng)功能受損的明顯臨床證據(jù)。糖尿病微量白蛋白尿或蛋白尿患者的血壓水平可以正常。 但由于糖尿病患者的血壓調(diào)節(jié)顯著異常， 而且上述患者的血壓負(fù)荷顯著大于微量白蛋白尿前的血壓負(fù)荷， 因此上述血壓水平實(shí)際上并不正常。 而且，大多數(shù)糖尿病患者，即使診室測(cè)定的血壓正常，也存在靶器官損害的證據(jù)，如提示血壓負(fù)荷增大的左心室重量增加。 基于白蛋白排泄水平，表 20 1 列舉了糖尿病高血壓分期。三、血容量平衡、細(xì)胞外鈉含量和腎素- 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)在 1 型和 2 型糖尿病患者中，

21、無(wú)論患者的血壓正常還是高血壓，可交換鈉含量均增多。 多年前就發(fā)現(xiàn)， 糖尿病患者體內(nèi)可交換鈉總量增多，因此 1966 年 Corm 提出糖尿病可能是醛固酮增多癥的一種表現(xiàn)。在 1 型和 2 型糖尿病患者中，即使患者血壓正常，體內(nèi)可交換鈉總量仍增加約 10 ，且與年齡、肥胖、性別或并發(fā)癥無(wú)關(guān)。雖然細(xì)胞外液容積也增加， 但血管內(nèi)液常正常或減少。 這可能是微血管對(duì)白蛋白和體液的滲透性增加所致，特別是在那些微血管病變患者中，從而導(dǎo)致血管外體液和白蛋白潴留。一旦糖尿病患者發(fā)生早期或顯性腎病， 則體內(nèi)可交換鈉總量和液體潴留顯著增加，常出現(xiàn)水腫。研究顯示，血壓進(jìn)行性升高與白蛋白排泄率呈正相關(guān)。 盡管糖尿病腎病

22、患者體內(nèi)鈉總量和體液增多， 但血管內(nèi)液通常不增多。因此， 隨著腎病進(jìn)展和血壓升高，白蛋白跨血管逃逸可能進(jìn)一步增加 (表 20 2)。感謝下載載精品許多因素可導(dǎo)致糖尿病患者體內(nèi)鈉平衡和血容量異常。血壓與白蛋白排泄率和可交換鈉之間存在相關(guān)性，提示可能是與糖尿病有關(guān)的原發(fā)性腎缺陷導(dǎo)致鈉潴留。 沒(méi)有腎病臨床證據(jù)、 血壓正常的 1 型糖尿病患者對(duì)飲水試驗(yàn)的反應(yīng)異常，分泌水負(fù)荷的能力和利鈉效應(yīng)降低。盡管腎小球?yàn)V過(guò)率和鈉濾過(guò)量增加，但也可發(fā)生上述異常， 這提示腎小管重吸收鈉是增加的。一旦腎病進(jìn)展，血漿心房利鈉肽(atrialnatrmretic peptide，ANP) 水平也進(jìn)一步升高，但腎臟對(duì)cGMP

23、的反應(yīng)性降低，提示腎臟存在ANP 抵抗。以上研究顯示，糖尿病其實(shí)是一種潴鈉疾病，隨著腎病逐漸加重，體內(nèi)鈉潴留量也逐漸增加。胰島素通過(guò)腎臟在刺激潴鈉方面發(fā)揮著重要作用，高血糖癥可增強(qiáng)上述效應(yīng)。在無(wú)腎病的1 型和 2 型糖尿病患者中，血漿血管緊張素 (anglotensln，Ang )和醛固酮水平常正?；蚪档汀? 型和 2型糖尿病患者血漿ANP 水平常升高。雖然1 型糖尿病患者對(duì)鹽水試驗(yàn)和飲水試驗(yàn)的反應(yīng)正常，但在ANP 輸入期間患者對(duì)鹽負(fù)荷的利鈉效應(yīng)降低，這提示腎小管對(duì)ANP 的反應(yīng)降低。表 20-1糖尿病高血壓分期及臨床表現(xiàn)分期臨床表現(xiàn)1 型和 2 型糖尿病早期自主神經(jīng)功能輕度受損“血壓正常”期

24、壓力感受器敏感性降低血壓負(fù)荷增大靶器官損害 (有或無(wú) )微量白蛋白尿 “血壓正自主神經(jīng)功能異常 (有或感謝下載載精品常”期或高血壓期無(wú)臨床表現(xiàn) )夜間血壓降低消失血壓反應(yīng)性增強(qiáng)血壓負(fù)荷顯著增大血壓進(jìn)行性升高靶器官損傷較重蛋白尿高血壓期出現(xiàn)自主神經(jīng)功能受損的臨床證據(jù)血壓負(fù)荷顯著增大臨床高血壓期，血壓顯著升高嚴(yán)重靶器官損害表 20-2糖尿病高血壓患者血容量、電解質(zhì)和激素水平變化無(wú)腎病早期或顯性腎病可交換鈉細(xì)胞外液正?；蜓軆?nèi)液正常或正?；蜓獫{腎素活性正?；蛉┕掏；蛘；駻NP鈉/ 腎素產(chǎn)物比值正常RAAS 在糖尿病患者高血壓和鈉潴留發(fā)生中的作用仍存在爭(zhēng)議。在沒(méi)有顯性腎病的 1 型糖尿病高血壓患

25、者中， 血漿腎素活性 (plasma rennin activity ，PRA)降低或位于正常范圍。 在沒(méi)有腎病的 2 型糖尿病患者中， PRA 通常降低。這與預(yù)計(jì)的 RAAS 增加血容量和鈉潴留的效應(yīng)是一致的。 在糖尿病患者中， 鈉含量、血容量和 RAAS 活性之間的關(guān)系是非常復(fù)雜的。感謝下載載精品PRA 是反應(yīng)循環(huán)中 RAAS 活性的標(biāo)志之一，但不同組織內(nèi) RAAS激活的程度不同。在糖尿病動(dòng)物模型進(jìn)行的大多數(shù)研究顯示，盡管循環(huán)中RAAS活性降低，但在糖尿病腎組織中RAAS 活性處于正常水平或升高。 這提示在糖尿病患者中，腎組織RAAS 異常激活，因此PRA 不是組織RAAS 活性的有效替代

26、指標(biāo)。與非糖尿病患者相比，攝入鹽較多的2型糖尿病患者 PRA 活性降低的程度較小。 而且，進(jìn)行鹽負(fù)荷試驗(yàn)時(shí)，2 型糖尿病患者腎血管對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(anglotensinconverting enzyme inLibltor，ACEl) 賴諾普利的擴(kuò)張反應(yīng)明顯大于非糖尿病患者， 非糖尿病患者反應(yīng)較小。 上述研究證實(shí)， 在 2 型糖尿病患者中，甚至在發(fā)生腎病前，腎RAAS 已異常激活。一旦糖尿病患者發(fā)生腎病，則血壓與PRA 和可交換鈉之間的相關(guān)性更為明確，而且與其他慢性腎病相似，血壓升高與鈉潴流和RAAS 異常激活有關(guān)。 可交換鈉含量增加， PRA 異常升高，血壓升高與可交換鈉和鈉 /

27、腎素產(chǎn)物比值相關(guān)。腎病患者夜間血壓降低程度減小可能與夜間體液潴留和再分布有關(guān)。四、內(nèi)皮功能異常血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血流和血壓方面發(fā)揮著重要作用。在正常情況下，內(nèi)皮持續(xù)釋放一種非常強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑，即氧化亞氮(nitricoxide，NO) 。抑制 NO 的基礎(chǔ)合成將導(dǎo)致收縮壓升高，提示NO 在調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管張力和血壓方面方面發(fā)揮著重要作用。內(nèi)皮源性超極化因子 (endothelial-derived hyperpolarizing factor，EDHF)感謝下載載精品是內(nèi)皮釋放的另外一種強(qiáng)血管擴(kuò)張劑，可維持基礎(chǔ)血管張力。 內(nèi)皮除了釋放血管擴(kuò)張劑外，還可釋放內(nèi)皮素(作用最強(qiáng)的血管收縮劑 )和多種前列腺素

28、，如血管收縮劑PGH2 和血管擴(kuò)張劑 PGI2 。在男性糖尿病患者進(jìn)行的多數(shù)研究顯示，在 1 型和 2 型糖尿病患者中，內(nèi)皮功能的正常平衡受到了破壞。 糖尿病患者內(nèi)皮功能受損與許多機(jī)制有關(guān)，包括： NO 合成酶減少，由于超氧陰離子的滅活 NO 生物利用度降低， EDHF 合成減少，具有血管收縮作用的前列腺素合成增加。大多數(shù)變化在顯性糖尿病出現(xiàn)之前發(fā)生， 如在胰島素抵抗時(shí)即可發(fā)生。高血糖癥在內(nèi)皮功能受損中發(fā)揮著重要作用， 其機(jī)制可能是通過(guò)增加氧化應(yīng)激引起。 氧化應(yīng)激部分是蛋白激酶 c 依賴的。氧化應(yīng)激可增加超氧陰離子的生成， 超氧陰離子與 NO 結(jié)合后可滅活 NO ，而且反應(yīng)活性較高的過(guò)氧化亞硝

29、酸鹽自由基 (peroxynitrite ，ONOO )生產(chǎn)增加。糖代謝異?？梢种?NO 合成。 NADPH 是內(nèi)皮源性 NO 合成酶 (endothelial nitrlc oxide synthase ，eNOS) 的關(guān)鍵輔因子。在高血糖癥時(shí)，磷酸戊糖途徑生成的 NADPH 減少，從而導(dǎo)致 NO 合成減少。研究顯示，在糖尿病患者中， L- 精氨酸 (NO 合成的底物 )轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量減少。脂質(zhì)紊亂，特別是氧化型 LDL。膽固醇 (LDL-cholesterol ，LDL-c) 的產(chǎn)生和循環(huán)中游離脂肪酸水平升高，可加重內(nèi)皮功能受損，并可導(dǎo)致 NO 合成或利用異常。糖尿病患者內(nèi)皮功能異常

30、對(duì)血壓調(diào)節(jié)和血管血流動(dòng)力學(xué)具有重要影響。在正常情況下， NO 可拮抗血管收縮，因此在基礎(chǔ)血管擴(kuò)張感謝下載載精品張力降低時(shí)即可增加血管對(duì)血管收縮劑的敏感性。 很早以前就發(fā)現(xiàn)糖尿病患者存在上述現(xiàn)象，這可能與高血壓的發(fā)生有關(guān)。另外， NO 在調(diào)節(jié)動(dòng)脈僵硬度和脈搏波特征性反折方面也發(fā)揮著重要作用。因此，內(nèi)皮功能受損將導(dǎo)致血管老化，即脈壓增大和中心動(dòng)脈收縮壓升高。這種現(xiàn)象是糖尿病所特有的。五、血管反應(yīng)性異常雖然在 1 型和 2 型糖尿病患者中血漿 Ang 和兒茶酚胺水平正?；蚪档?，但心血管系統(tǒng)對(duì)這些物質(zhì)的反應(yīng)增強(qiáng)，血管敏感性增加，特別是對(duì)兒茶酚胺的敏感性增強(qiáng)， 并獨(dú)立于年齡、 糖尿病病程或治療糖尿病的藥

31、物。 血管敏感性增強(qiáng)可能是通過(guò)以下三種機(jī)制產(chǎn)生： 鈉潴留增加血管對(duì)收縮劑的反應(yīng)性。 在糖尿病患者中， 應(yīng)用利尿藥治療減少可交換鈉量可使 IDDM 患者對(duì)兒茶酚胺的增強(qiáng)反應(yīng)性恢復(fù)正常，并進(jìn)一步降低血壓。阻力血管重構(gòu)導(dǎo)致血管壁 / 腔比值升高。血管結(jié)構(gòu)發(fā)生上述變化后對(duì)血管收縮劑的敏感性增強(qiáng)。 內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致基礎(chǔ)血管擴(kuò)張張力降低，而且血管對(duì)血管收縮劑的反應(yīng)性增強(qiáng)。六、肥胖和胰島素抵抗肥胖和葡萄糖耐量與高血壓呈強(qiáng)相關(guān)性，這種相關(guān)性非常復(fù)雜。高血壓患者易發(fā)生肥胖， 而肥胖患者也易發(fā)生高血壓。 患者體重超過(guò)理想體重后，體重每增加 3kg ，平均血壓約升高 1mmHg 。女性患者體重增加引起血壓升高的敏感

32、性大于男性患者。軀體脂肪分布對(duì)血壓和體重的相關(guān)性影響較大。 50 多年前，Jean Vague 發(fā)現(xiàn)，在中心型脂肪分布患者中，高血壓和特征性代謝綜合感謝下載載精品征非常普遍。繼之進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查也證實(shí)了上述結(jié)論。中心型脂肪分布增加胰島素抵抗和相關(guān)的代謝綜合征(葡萄糖耐量減低， HDL膽固醇降低，高三酰甘油血癥，高尿酸血癥)發(fā)生率，還增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。中心型脂肪分布是2 型糖尿病的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素， 這奠定了高血壓與糖尿病相關(guān)的基礎(chǔ)。然而，即使在校正了體重后， 1 型和 2 型糖尿病患者高血壓發(fā)生率仍高于非糖尿病人群。 因此，體重增加和中心型脂肪分布是糖尿病患者高血壓發(fā)生率增加的原因之一， 還存在其他

33、原因。(一)高血壓和葡萄糖耐量在高血壓患者中， 糖類代謝異常比較常見(jiàn)， 這些患者發(fā)生 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加 2.5 倍。血壓與葡萄糖耐量持續(xù)相關(guān)，反之亦然。因此，受環(huán)境因素影響較大的 2 型糖尿病和高血壓風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性可能存在強(qiáng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。 一些縱向調(diào)查證實(shí)了上述相關(guān)性。 芬蘭進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究， 在 1968 年評(píng)價(jià)了血壓正常的中年男性患者的血壓和糖耐量，血壓水平較高的人群繼之進(jìn)行了口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，隨訪至 1986 年時(shí)發(fā)現(xiàn)上述人群的高血壓發(fā)生率增高。SAHS 研究 (San Antonio Heart Study) 的結(jié)果與上述研究相似。該研究人選了 1254 例血壓正常的非

34、糖尿病人群， 隨訪 8 年，血漿葡萄糖水平和血壓水平 (收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓 )具有相互預(yù)測(cè)價(jià)值。8 年后，基線血漿葡萄糖水平位于高限的患者發(fā)生高血壓的可能性增大，基線血壓較高的患者發(fā)生糖尿病的發(fā)生率增高。以色列進(jìn)行的一研究入選了1 萬(wàn)例男性患者，隨訪5 年，發(fā)現(xiàn)無(wú)論年齡大小或感謝下載載精品是否肥胖，收縮壓均是糖尿病的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。(二)高血壓和胰島紊1966 年，Welborn等發(fā)現(xiàn)，高血壓患者在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后血漿胰島素水平升高，提示存在胰島素抵抗。繼之，許多研究證實(shí)了上述結(jié)果，并證實(shí)高血壓與胰島素抵抗之間存在相關(guān)性，即使患者較瘦也存在上述相關(guān)性。然而，這種相關(guān)性的強(qiáng)度變化較大，并

35、受許多因素影響，如年齡、性別、肥胖和種族。SAHS 研究顯示，在胰島素水平相似時(shí)， 不同種族的人群高血壓發(fā)生率不同。這可能是某些種族人群的胰島素抵抗發(fā)生率顯著升高而高血壓發(fā)生率未升高的原因，如生活在英國(guó)的南亞人群。 因此，人群的種族比例將顯著影響胰島素抵抗和高血壓之間相關(guān)性的強(qiáng)度，這也是某些研究的相關(guān)性低于其他研究的原因。(三)肥胖、胰島素抵抗和高血壓的發(fā)生機(jī)制上述研究發(fā)現(xiàn)， 高血壓與糖尿病之間存在相關(guān)性，提示可能存在一些與高血壓、糖尿病和(或)環(huán)境因素 (如肥胖和靜坐生活方式)有關(guān)的易感基因，從而增加糖尿病和(或)高血壓風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，攝入的飲食，特別是脂肪和糖類，可影響交感神經(jīng)系統(tǒng)(sym

36、pathetic nervous system ，SNS) 活性。空腹抑制 SNS 活性，進(jìn)食增加 SNS 活性。 SNS 激活可增加人體代謝率?；谏鲜鲈颍F(xiàn)認(rèn)為飲食攝入與代謝率之間存在相關(guān)性。 空腹時(shí)代謝率降低， 進(jìn)食時(shí)代謝率升高。這被稱之為進(jìn)食的生熱效應(yīng)， 該過(guò)程受胰島素和 SNS調(diào)節(jié)。感謝下載載精品飲食攝人和胰島素影響SNS 活性的機(jī)制可能與下丘腦腹側(cè)正中區(qū)(ventromedial hypothalamus，VMH) 的葡萄糖代謝有關(guān)。 VMH區(qū)葡萄糖代謝降低(如空腹期間葡萄糖和胰島素水平降低時(shí))可激活VMH 區(qū)和腦于交感中樞之間的抑制通路，從而減少交感中樞的傳出沖動(dòng)。在進(jìn)食期間，

37、胰島素可刺激 VMH 區(qū)細(xì)胞攝人葡萄糖，并增加葡萄糖代謝，從而抑制上述抑制通路，并增加交感中樞活性。進(jìn)食后生熱效應(yīng)增強(qiáng)有助于維持正常體重。肥胖患者胰島素水平升高是胰島素抵抗的一部分。 這種對(duì)胰島素作用的抵抗主要限于胰島素介導(dǎo)的骨骼肌攝入葡萄糖， 但中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胰島素的反應(yīng)正常。因而，肥胖與進(jìn)食相似， VMH 區(qū)神經(jīng)元對(duì)胰島素水平升高的反應(yīng)是增加葡萄糖代謝和抑制交感中樞的傳出抑制通路，從而導(dǎo)致與肥胖有關(guān)的 SNS 活性增強(qiáng)。七、血管僵硬度異常對(duì)收縮壓和脈壓的影響糖尿病患者早期可出現(xiàn)收縮壓升高和脈壓增大， 這與老化對(duì)血壓的影響相似。上述兩種情況也存在差異， 主要是糖尿病患者出現(xiàn)高血壓時(shí)年齡較輕。 這提示在糖尿病患