生物制藥 細(xì)胞因子

1、 Introduction of Cytokines Classification of CKs Biological Activities of CKs Cytokine Receptor (CKR) Clinical Application of CKsA.Biological propertiesB.Secretory featureC.CKs network-由免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞由免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞 經(jīng)刺激經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有多而合成、分泌的一類具有多 種生物種生物活性的小分子蛋白質(zhì)活性的小分子蛋白質(zhì) 細(xì)胞因子的來源細(xì)胞因子的來源 活化的免疫細(xì)胞：淋巴細(xì)胞尤其是活化的免疫細(xì)

2、胞：淋巴細(xì)胞尤其是T T細(xì)胞、細(xì)胞、單核細(xì)胞單核細(xì)胞/ /巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。 基質(zhì)細(xì)胞類：血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞類：血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞等。上皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞等。 某些腫瘤細(xì)胞。某些腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞因子分布細(xì)胞因子分布 多數(shù)細(xì)胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于多數(shù)細(xì)胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于組織間質(zhì)和體液中，但某些細(xì)胞因子如組織間質(zhì)和體液中，但某些細(xì)胞因子如TNFTNF可以跨膜分子形式表達(dá)于產(chǎn)生細(xì)胞的表面?？梢钥缒し肿有问奖磉_(dá)于產(chǎn)生細(xì)胞的表面。5細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)6通通過過

3、受受體體發(fā)發(fā)揮揮作作用用第一個(gè)時(shí)期：第一個(gè)時(shí)期：50507070年代中期年代中期19741974細(xì)胞因子細(xì)胞因子19571957IsaacsIsaacs發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)IFNIFN19621962巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子19691969單核因子，淋巴因子單核因子，淋巴因子第二個(gè)時(shí)期：第二個(gè)時(shí)期：7070年代中后期年代中后期8080年代初期年代初期主要問題：一種因子多種名稱主要問題：一種因子多種名稱一種作用一種因子一種作用一種因子重點(diǎn)研究了其產(chǎn)生及其靶細(xì)胞、性質(zhì)、重點(diǎn)研究了其產(chǎn)生及其靶細(xì)胞、性質(zhì)、作用、檢測方法作用、檢測方法1979年，統(tǒng)一命名白細(xì)胞介素年，統(tǒng)一命名白細(xì)胞介素 二、二、細(xì)

4、胞因子的共同特性細(xì)胞因子的共同特性（一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn):* *屬低分子量（屬低分子量（6-606-60kDkD）的多肽或糖蛋白的多肽或糖蛋白* *分型：分泌型和跨膜型（分型：分泌型和跨膜型（TNFTNF；TGF-TGF-；SCFSCF）* *存在形式：單體存在形式：單體( (IL-1,2IL-1,2等等) )；二聚體（；二聚體（IL-5IL-5，1212）；）；三聚體（三聚體（TNF).TNF).功能功能與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。3.3.作用方式作用方式: :自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌；自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌；自分泌自分泌 autocr

5、ine內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用遠(yuǎn)距離作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比鄰細(xì)胞作用于比鄰細(xì)胞作用于分泌細(xì)胞自身作用于分泌細(xì)胞自身細(xì)胞因子分泌的方式細(xì)胞因子分泌的方式11CKs的共同特性及作用特點(diǎn)的共同特性及作用特點(diǎn)1.1.高效性：高效性： 靶細(xì)胞靶細(xì)胞- -受體；高親和力結(jié)合受體；高親和力結(jié)合2.2.分泌性：分泌性： 旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌；短時(shí)自限旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌；短時(shí)自限3.3.多效性：多效性： 一一CKCK多靶多效多靶多效4.4.重疊性：重疊性： 多多CKCK一靶一效一靶一效5.5.協(xié)同性：協(xié)同性： 一一CKCK強(qiáng)化它強(qiáng)化它CKCK6.6.

6、拮抗性：拮抗性： 一一CKCK抑制它抑制它CKCK7.7.8.8.同源性和多源性同源性和多源性12 IL-2 IFN- TNF- 細(xì)胞因子的同源性與多源性細(xì)胞因子的同源性與多源性IFN- T細(xì)胞細(xì)胞T細(xì)胞細(xì)胞NK細(xì)胞細(xì)胞13IL-4ThTh細(xì)胞細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞ThTh細(xì)胞細(xì)胞B B細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞因子的多效性細(xì)胞因子的多效性14ThTh細(xì)胞細(xì)胞B B細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞因子的協(xié)同性細(xì)胞因子的協(xié)同性IL-4IL-4IL-5IL-515ThTh細(xì)胞細(xì)胞B B細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞因子的重疊性細(xì)胞因子的重疊性IL-2IL-2IL-4IL-4IL-5IL-5 (IL-1 + IL-4)多效性多效性重疊性重疊性協(xié)同協(xié)同拮

7、抗拮抗Cascade induction(1)(1)直接直接( (directdirect):):表面分子表面分子(2)(2)間接間接( (indirectindirect):):CKsCKs19Cytokines, growth factors and hormone signal transduction pathways21細(xì)胞因子間可相互誘生：細(xì)胞因子間可相互誘生： IL-1IL-1能誘生能誘生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等，等， IL-2IL-2能誘生能誘生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)：細(xì)胞因子

8、可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)： IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促進(jìn)等可促進(jìn)IL-2IL-2受體的表達(dá)；受體的表達(dá)； IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受體的密度，細(xì)胞因子與生物活性受體的密度，細(xì)胞因子與生物活性 之間的相互影響。之間的相互影響。 B B細(xì)胞和細(xì)胞和T T細(xì)胞活化過程中，常需要兩種以上細(xì)胞細(xì)胞活化過程中，常需要兩種以上細(xì)胞 因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。22 細(xì)胞因子間可相互誘生：細(xì)胞因子間可相互誘生： IL-1IL-1能誘生能誘生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等；等；IL-2IL-2能誘生能誘

9、生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。 細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá) IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促進(jìn)等可促進(jìn)IL-2IL-2受體的表達(dá)；受體的表達(dá)；IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受體的密度。受體的密度。 細(xì)胞因子生物活性之間的相互影響細(xì)胞因子生物活性之間的相互影響 B B細(xì)胞和細(xì)胞和T T細(xì)胞活化過程中，常需要兩種以上細(xì)胞細(xì)胞活化過程中，常需要兩種以上細(xì)胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。網(wǎng)絡(luò)性網(wǎng)絡(luò)性 NK1+TTH1MIL- 4 骨髓基質(zhì)細(xì)胞骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1 IL-6 IL-7 SC

10、F 造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a a GM-CSF G-CMF M-CSF單核細(xì)胞單核細(xì)胞TH2B中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-1 IL-8 TNF-a aIL-1 TNF-a aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF- IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF- IL-4IL-4內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN- IL-10 IL-13 IL-4 NK 細(xì)胞細(xì)胞IFN- IL-2IL-2 IFN- IL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN- GM-

11、CSF IL-12IL-1 TNF-a a TGF- PDGF FGF M-CSF GM-CSF 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞纖維母細(xì)胞下下 丘丘 腦腦IL-1 TNF-a aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-a aIL- 4IL- 6IL- 426細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用 抗感染和抗腫瘤作用抗感染和抗腫瘤作用免疫調(diào)節(jié)作用、免疫調(diào)節(jié)作用、參與細(xì)胞凋亡參與細(xì)胞凋亡刺激造血細(xì)胞增埴分化刺激造血細(xì)胞增埴分化促進(jìn)各種細(xì)胞的生長和分化促進(jìn)各種細(xì)胞的生長和分化參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)細(xì)胞異?？蓪?dǎo)致疾病的發(fā)生細(xì)胞異常可導(dǎo)致疾病的發(fā)生活化作用活化作用 旁路

12、刺激作用旁路刺激作用 抑制作用抑制作用 誘導(dǎo)調(diào)亡誘導(dǎo)調(diào)亡27促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化三三 細(xì)胞因子的功能分類細(xì)胞因子的功能分類 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL)(interleukin, IL) 干擾素干擾素(Interferon, IFN)(Interferon, IFN) 集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating (colony stimulating factor,CSFfactor,CSF) ) 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis (Tumor necrosis factor,TNFfactor,TNF) )

13、生長因子生長因子(Growth factor, GF)(Growth factor, GF) 趨化因子趨化因子( (chemokinechemokine CK) CK)白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(Interleukin, IL)(Interleukin, IL)IL-11 1 產(chǎn)生細(xì)胞：淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等、單核吞噬細(xì)胞等2 2 介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化、參與免疫應(yīng)答和介化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)炎癥反應(yīng). .及及造血干造血干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞纖維母細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨和破骨細(xì)

14、胞等的、成骨和破骨細(xì)胞等的相互作用。相互作用。3 3 種類：種類：IL-1-IL-30IL-1-IL-30表表4-1 4-1 白細(xì)胞介素的特性（白細(xì)胞介素的特性（IL IL）IL曾用名稱產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)1淋巴細(xì)胞活化因子（LAF）單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞T和B細(xì)胞的增殖和分化，刺激造血細(xì)胞，參予炎癥反應(yīng)2T細(xì)胞生長因子活化的T細(xì)胞T和B細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞，單核細(xì)胞殺傷活性3多集落刺激因子（multi-CSF）活化的T細(xì)胞 多能造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞增殖與分化4B細(xì)胞刺激因子（BSF-1） B細(xì)胞生長因子（BCGF-1）活化的T細(xì)胞B和T細(xì)胞增

15、殖，刺激造血祖細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgE、lgG產(chǎn)生5B細(xì)胞生長因子- （BCGF-）活化的T細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgA產(chǎn)生6B細(xì)胞刺激因子-2（BSF-2） B細(xì)胞分化因子（BCDF）淋巴細(xì)胞 單核細(xì)胞纖維母細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞分化、促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，抑制乳腺癌細(xì)胞、刺激骨髓瘤細(xì)胞、刺激造血細(xì)胞，參與炎癥7淋巴細(xì)胞生素（LPO）骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)前T、前B細(xì)胞增殖，促進(jìn)成熟T細(xì)胞生長，促進(jìn)血小板生成8中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF） 粒細(xì)胞活化因子（NAF）單核巨噬細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞活化和趨化作用，T細(xì)胞趨化作用，促進(jìn)血管生成，參與炎癥9P4

16、0 肥大細(xì)胞生長增強(qiáng)活性T細(xì)胞生長因子（TCGF）活化的T 細(xì)胞促進(jìn)TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖,刺激造血細(xì)胞10細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF)活化的T細(xì)胞,B細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞抑制TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促朝進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖,促進(jìn)B細(xì)胞增殖11(一)骨髓基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞分化,刺激造血細(xì)胞,促進(jìn)血小板生成12細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子(CLMF)B細(xì)胞促進(jìn)TC，NK，LAK細(xì)胞殺傷功能，透導(dǎo)細(xì)胞免疫13P600活化的T細(xì)胞抑制細(xì)胞因子分泌和表達(dá)，刺激B細(xì)胞增殖和CD23表達(dá)，透導(dǎo)lgE產(chǎn)生32IL-1IL-1與臨床與臨床 IL-1IL-1是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)（是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)（endogenou

17、s endogenous pyrogen), pyrogen), 引起發(fā)熱與內(nèi)毒素不同，引起發(fā)熱與內(nèi)毒素不同，IL-1IL-1對(duì)熱對(duì)熱敏感，反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。敏感，反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。 IL-1IL-1引起發(fā)熱的機(jī)理之一，可能是引起發(fā)熱的機(jī)理之一，可能是IL-1IL-1促進(jìn)單促進(jìn)單核核- -巨噬細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞釋放PGE2PGE2，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱和感染性休克。中樞，引起發(fā)熱和感染性休克。 阿斯匹林、消炎痛等抑制阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2PGE2的合成，可作為的合成，可作為解熱劑。解熱劑。33 （APPAPP，acute phase protein)a

18、cute phase protein)： 如如C-C-反應(yīng)蛋白、反應(yīng)蛋白、酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（-acid -acid glycoproteinglycoprotein，AGPAGP）以及某些補(bǔ)體的組分，）以及某些補(bǔ)體的組分，有利于有利于 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)囊內(nèi)巨噬細(xì)胞受到刺激類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)囊內(nèi)巨噬細(xì)胞受到刺激和活化后可分泌和活化后可分泌IL-1IL-1，刺激滑膜，刺激滑膜/ /軟骨軟骨/ /成纖維成纖維細(xì)胞分泌大量細(xì)胞分泌大量PGE2PGE2、膠原酶和中性蛋白酶等；、膠原酶和中性蛋白酶等； 導(dǎo)致關(guān)節(jié)中的膠原組織降解，骨質(zhì)吸收，局部導(dǎo)致關(guān)節(jié)中的膠原組織降解，骨質(zhì)吸收，局部血管通透性增加，

19、直接參與關(guān)節(jié)的病理損傷。血管通透性增加，直接參與關(guān)節(jié)的病理損傷。34由于由于IL-1IL-1能協(xié)同能協(xié)同IL-2IL-2、IFN-IFN-誘導(dǎo)誘導(dǎo)CTLCTL和和NKNK細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)殺細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)殺傷細(xì)胞傷細(xì)胞IL-2IL-2受體的表達(dá)以及成纖維細(xì)胞分泌受體的表達(dá)以及成纖維細(xì)胞分泌IL-6IL-6，因此具有抗腫瘤作用。臨床已試用，因此具有抗腫瘤作用。臨床已試用IL-1IL-1治療腫瘤治療腫瘤。小鼠小鼠注射注射IL-1 100ngIL-1 100ng在在950R950R照射條件下，可提高白照射條件下，可提高白細(xì)胞水平，延長存活時(shí)間，能預(yù)防放療造成的細(xì)胞水平，延長存活時(shí)間，能預(yù)防放

20、療造成的骨髓抑制。骨髓抑制。 臨床上已試用臨床上已試用IL-1IL-1治療骨髓移植。最近在動(dòng)物治療骨髓移植。最近在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-1IL-1能降低血糖水平，有可能成為能降低血糖水平，有可能成為治療糖尿病的新藥。治療糖尿病的新藥。35慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎和LymeLyme病病發(fā)熱，促骨滑膜細(xì)胞增殖，破壞軟骨和骨發(fā)熱，促骨滑膜細(xì)胞增殖，破壞軟骨和骨髓髓骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥促進(jìn)骨吸收促進(jìn)骨吸收川崎病川崎病損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞中毒性休克綜合中毒性休克綜合癥癥損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞痛風(fēng)痛風(fēng)尿結(jié)晶引起局部產(chǎn)生尿結(jié)晶引起局部產(chǎn)生IL-1IL-1，致炎癥，致炎

21、癥腎小球腎炎腎小球腎炎腎小球細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生腎小球細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生PGE2PGE2肉芽腫肉芽腫促進(jìn)肉芽腫形成促進(jìn)肉芽腫形成3.3.與與IL-1IL-1有關(guān)的疾病有關(guān)的疾病36在某些白血病患者的血清和尿中以及單核細(xì)在某些白血病患者的血清和尿中以及單核細(xì)胞培養(yǎng)上清中，發(fā)現(xiàn)一種多肽性質(zhì)的胞培養(yǎng)上清中，發(fā)現(xiàn)一種多肽性質(zhì)的IL-1IL-1特特異性抑制因子，稱為異性抑制因子，稱為IL-1IL-1受體拮抗物受體拮抗物(IL-1RA,(IL-1RA, interleukin 1 receptor antagonist)interleukin 1 receptor antagonist) 又稱又稱IL-1I

22、L-1受體拮抗蛋白受體拮抗蛋白（IL-1 receptor IL-1 receptor antagonist protein,antagonist protein, IRAP IRAP) )。371.1.發(fā)現(xiàn)與命名發(fā)現(xiàn)與命名 19761976年年MorganMorgan等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長的因子，上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長的因子，由于這種因子能促進(jìn)和維持由于這種因子能促進(jìn)和維持T T細(xì)胞長期培養(yǎng)，細(xì)胞長期培養(yǎng)，稱為稱為T T細(xì)胞生長因子（細(xì)胞生長因子（t cell growth t cell growth factor,TCGFfact

23、or,TCGF）； 19791979年統(tǒng)一命名為年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素2 2 （interleukin 2,IL-2)interleukin 2,IL-2)。 39IL-2RIL-2RIL-2RIL-2RIL-2IL-2RIL-2R40SLE(系統(tǒng)紅斑狼瘡)RA（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）何杰金病型糖尿病AIDS活動(dòng)性內(nèi)臟利什曼病尖銳濕疣成年人T細(xì)胞白血病3.3.與與IL-2IL-2產(chǎn)生和表達(dá)異常有關(guān)的疾病產(chǎn)生和表達(dá)異常有關(guān)的疾病41IL-2IL-2RIL-2R成年人成年人T T細(xì)胞白血病發(fā)生機(jī)制細(xì)胞白血病發(fā)生機(jī)制白細(xì)胞介素的特性（白細(xì)胞介素的特性（ILIL） IL曾用名稱產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)1淋巴細(xì)胞

24、活化因子（LAF）單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞T和B細(xì)胞的增殖和分化，刺激造血細(xì)胞，參予炎癥反應(yīng)2T細(xì)胞生長因子活化的T細(xì)胞T和B細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞，單核細(xì)胞殺傷活性3多集落刺激因子（multi-CSF）活化的T細(xì)胞 多能造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞增殖與分化4B細(xì)胞刺激因子（BSF-1） B細(xì)胞生長因子（BCGF-1）活化的T細(xì)胞B和T細(xì)胞增殖，刺激造血祖細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgE、lgG產(chǎn)生5B細(xì)胞生長因子- （BCGF-）活化的T細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgA產(chǎn)生6B細(xì)胞刺激因子-2（BSF-2） B細(xì)胞分化

25、因子（BCDF）淋巴細(xì)胞 單核細(xì)胞纖維母細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞分化、促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，抑制乳腺癌細(xì)胞、刺激骨髓瘤細(xì)胞、刺激造血細(xì)胞，參與炎癥IL-4活化活化Th2 細(xì)胞細(xì)胞B 細(xì)胞細(xì)胞巨噬巨噬細(xì)胞細(xì)胞T 細(xì)胞細(xì)胞活化活化干細(xì)胞干細(xì)胞分化分化 表達(dá)表達(dá)MHC-II，表達(dá)表達(dá)CD23， 分泌分泌 IgG1， IgE，IgA促進(jìn)：促進(jìn)：分化，分化， 細(xì)胞毒活性細(xì)胞毒活性（LAK），）， 巨細(xì)巨細(xì)胞形成胞形成促進(jìn)：促進(jìn)：抗原呈遞，抗原呈遞， MHC表表達(dá)，達(dá)， 殺傷腫瘤活性殺傷腫瘤活性促進(jìn)：促進(jìn)： IL-4 IL-4 的的 免免 疫疫 生生 物物 學(xué)學(xué) 效效 應(yīng)應(yīng)IL-5 Th2 細(xì)胞細(xì)胞T 細(xì)胞細(xì)胞

26、嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞B 細(xì)胞細(xì)胞促進(jìn)：促進(jìn)： 細(xì)胞細(xì)胞增殖增殖 IgM， IgG，IgA的分泌，的分泌， IL-2 受體表達(dá)細(xì)受體表達(dá)細(xì)胞分化胞分化促進(jìn)分化趨促進(jìn)分化趨化作用化作用增強(qiáng)細(xì)胞增強(qiáng)細(xì)胞毒性毒性 IL-5 IL-5 的的 免免 疫疫 生生 物物 學(xué)學(xué) 效效 應(yīng)應(yīng)白細(xì)胞介素的特性（白細(xì)胞介素的特性（ILIL）7淋巴細(xì)胞生素（LPO）骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)前T、前B細(xì)胞增殖，促進(jìn)成熟T細(xì)胞生長，促進(jìn)血小板生成8中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF） 粒細(xì)胞活化因子（NAF）單核巨噬細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞活化和趨化作用，T細(xì)胞趨化作用，促進(jìn)血管生成，參與炎癥9P40 肥大細(xì)胞生長增強(qiáng)活性T

27、細(xì)胞生長因子（TCGF）活化的T 細(xì)胞促進(jìn)TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖,刺激造血細(xì)胞10細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF)活化的T細(xì)胞,B細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞抑制TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促朝進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖,促進(jìn)B細(xì)胞增殖11(一)骨髓基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞分化,刺激造血細(xì)胞,促進(jìn)血小板生成12細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子(CLMF)B細(xì)胞促進(jìn)TC，NK，LAK細(xì)胞殺傷功能，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫13P600活化的T細(xì)胞抑制細(xì)胞因子分泌和表達(dá)，刺激B細(xì)胞增殖和CD23表達(dá)，透導(dǎo)lgE產(chǎn)生IL-10 Th2 細(xì)胞細(xì)胞B 細(xì)胞細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞B 細(xì)胞細(xì)胞活化巨噬活化巨噬細(xì)胞細(xì)胞促進(jìn)增殖促進(jìn)增殖巨噬巨噬細(xì)胞細(xì)胞促進(jìn)促進(jìn)

28、MHC-II表達(dá)和細(xì)表達(dá)和細(xì)胞擴(kuò)增胞擴(kuò)增抑制：抑制： IL-1， IL-12 TNF -a a 和和 MHC-II等分子等分子的表達(dá)的表達(dá)抑制抑制 Th1 細(xì)胞功能細(xì)胞功能IL-10 IL-10 的的 免免 疫疫 生生 物物 學(xué)學(xué) 效效 應(yīng)應(yīng)47IL產(chǎn)生細(xì)產(chǎn)生細(xì)胞胞AAMW（kDa)主要生物學(xué)活性主要生物學(xué)活性IL-1單核單核/巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞胞IL-1159IL-115317.517.5（1）促進(jìn)胸腺細(xì)胞、）促進(jìn)胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞活化、增殖和分化細(xì)胞活化、增殖和分化（2）增強(qiáng)）增強(qiáng)CTL和和NK殺傷活性殺傷活性（3）協(xié)同）協(xié)同IL-4刺激刺激B細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞增殖、分化和Ig產(chǎn)生產(chǎn)生（4）協(xié)

29、同）協(xié)同CSF促進(jìn)造血功能促進(jìn)造血功能（5）刺激干細(xì)胞產(chǎn)生）刺激干細(xì)胞產(chǎn)生SCFIL-2活化活化T13315.5（1）促進(jìn)活化）促進(jìn)活化 T細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞因子產(chǎn)生（2）增強(qiáng)）增強(qiáng)CTL、NK和和LAK殺傷活性殺傷活性（3）促進(jìn)）促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和抗體分泌細(xì)胞增殖、分化和抗體分泌（4）活化巨噬細(xì)胞）活化巨噬細(xì)胞IL-3IL-3活化活化T T1331331515（1 1）促進(jìn)多能干細(xì)胞、定向祖細(xì)胞、髓樣、紅樣、）促進(jìn)多能干細(xì)胞、定向祖細(xì)胞、髓樣、紅樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細(xì)胞增殖和分巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細(xì)胞增殖和分化化（2 2）促進(jìn)

30、）促進(jìn)T T細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖（3 3）增強(qiáng)外周血）增強(qiáng)外周血PMNPMN、MoMo、EoEo的數(shù)量，促進(jìn)的數(shù)量，促進(jìn)EoEo的的ADCCADCC48ILIL產(chǎn)生細(xì)胞AAAAMWMW（kDa)kDa)主要生物學(xué)活性IL-4IL-4活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞（Th2)Th2)1291292020（1）促活化B增殖、Ig產(chǎn)生和轉(zhuǎn)換為IgE和IgG1（2）T細(xì)胞生長因子（3）促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖（4）增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能（5）協(xié)同CSF刺激造血細(xì)胞IL-5IL-5活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞（Th2)Th2)1151152 24545（1）誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為抗體分泌細(xì)胞、IgA合成（2）協(xié)同IL-2促進(jìn)CTL分化（3）促

31、進(jìn)人Eo激活、增殖和分化IL-6IL-6單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞1841842626（1）刺激T、B細(xì)胞、雜交瘤細(xì)胞和干細(xì)胞增殖（2）促進(jìn)B細(xì)胞Ig產(chǎn)生（3）促進(jìn)CTL、NK干細(xì)胞和巨核細(xì)胞分化IL-7IL-7骨髓和胸腺骨髓和胸腺中基質(zhì)細(xì)胞中基質(zhì)細(xì)胞1521522525（1）刺激B細(xì)胞前體、前B細(xì)胞的增殖（2）促進(jìn)前T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞增殖（3）誘導(dǎo)LAK活性49IL-8IL-8單核細(xì)胞單核細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞69,72,77,69,72,77,79798-108-10 趨化中性、嗜堿性粒細(xì)胞IL-9IL-9活化活化T T12612614.214.2（1）T

32、細(xì)胞生長因子（2）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞IL-10IL-10活化活化Th2Th22 216016035354040（1）抑制Th1細(xì)胞分泌CK（2）促進(jìn)胸腺和肥大細(xì)胞增殖（3）協(xié)同IL-2促進(jìn)CTL分化IL-11IL-11基質(zhì)纖基質(zhì)纖維樣維樣1781782323（1）促進(jìn)B細(xì)胞抗體分泌（2）促進(jìn)漿細(xì)胞瘤生長（3）協(xié)同IL-3等刺激骨髓干細(xì)胞和巨核細(xì)胞生長50IL-12IL-12B細(xì)胞 197/306197/306 35/4035/40（1）協(xié)同IL-2促CTL、NK、LAK分化（2）促進(jìn)PHA活化T細(xì)胞增殖（3）促進(jìn)B細(xì)胞Ig產(chǎn)生和類型轉(zhuǎn)換IL-13IL-13活化T1321321717（1）

33、刺激B細(xì)胞增殖和CD23表達(dá)（2）抑制單核-巨噬細(xì)胞炎癥性細(xì)胞因子產(chǎn)生IL-14IL-14活化T468468- -（1）刺激活化B細(xì)胞增殖（2）抑制絲裂原誘導(dǎo)B細(xì)胞Ig的分泌細(xì)胞因子在細(xì)胞因子在TH細(xì)胞分化中的作用細(xì)胞分化中的作用干擾素干擾素(Interferon,IFN)(Interferon,IFN) 具有干擾病毒感染和復(fù)制功能的細(xì)胞因具有干擾病毒感染和復(fù)制功能的細(xì)胞因子。能子。能刺激多種細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、刺激多種細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及體細(xì)胞）產(chǎn)生一種糖蛋白淋巴細(xì)胞以及體細(xì)胞）產(chǎn)生一種糖蛋白 I I型干擾素：型干擾素：IFN-, IFN-, IFN-; IFN-, IFN-,

34、IFN-; 產(chǎn)生細(xì)胞：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染產(chǎn)生細(xì)胞：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞等；細(xì)胞等； 作用：抗病毒。作用：抗病毒。 IFN-IFN-是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子。是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子。 應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS IIII型干擾素：型干擾素：IFN-IFN-；產(chǎn)生細(xì)胞：活化產(chǎn)生細(xì)胞：活化T T細(xì)胞細(xì)胞和和NKNK細(xì)胞；細(xì)胞；作用：重要的免疫調(diào)節(jié)作用：重要的免疫調(diào)節(jié)功能。功能。56 1h 滅活滅活V加入加入碎片碎片雞胚絨毛尿囊膜雞胚絨毛尿囊膜吸附病毒的膜片吸附病毒的膜片沖洗沖洗37 培養(yǎng)培養(yǎng)12h 加入新膜片加入新膜片37培養(yǎng)培養(yǎng)12h吸取

35、培養(yǎng)吸取培養(yǎng)液液V活流感病毒活流感病毒活流感病毒活流感病毒V攻擊攻擊病毒繁殖被抑制病毒繁殖被抑制IFN的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)刺激細(xì)胞產(chǎn)生抑刺激細(xì)胞產(chǎn)生抑制蛋白激活因子制蛋白激活因子抗病毒蛋白酶抗病毒蛋白酶I I 型干擾素產(chǎn)生以及作用機(jī)理示意圖型干擾素產(chǎn)生以及作用機(jī)理示意圖干擾素干擾素激活干擾素基因激活干擾素基因具有種屬特異性具有種屬特異性抗病毒蛋白抗病毒蛋白酶基因活化酶基因活化干擾素抗病毒作用的機(jī)理干擾素抗病毒作用的機(jī)理臨床上常用的干擾素有哪些制劑臨床上常用的干擾素有哪些制劑 自然干擾素自然干擾素 人體淋巴母細(xì)胞樣多亞型天然干擾素（人體淋巴母細(xì)胞樣多亞型天然干擾素（IFN-IFN-N1N1），葛蘭素威康

36、公司（英國）生產(chǎn)，），葛蘭素威康公司（英國）生產(chǎn)，商品名為惠福仁。商品名為惠福仁。 人體白細(xì)胞重組干擾素人體白細(xì)胞重組干擾素 IFN1bIFN1b：世界上第一個(gè)采用中國人：世界上第一個(gè)采用中國人干擾素基因克隆和表達(dá)的干擾素基因克隆和表達(dá)的IFN1bIFN1b型干擾素，型干擾素，商品名為賽若商品名為賽若金金，深圳科興生物制品有限公司生產(chǎn)，深圳科興生物制品有限公司生產(chǎn)IFN-2aIFN-2a：羅氏公司（瑞士）生產(chǎn)的：羅氏公司（瑞士）生產(chǎn)的羅擾素羅擾素；沈陽三生公司；沈陽三生公司生產(chǎn)的生產(chǎn)的因特芬因特芬；遼寧衛(wèi)星生物研究所生產(chǎn)的；遼寧衛(wèi)星生物研究所生產(chǎn)的迪恩安迪恩安。IFN2bIFN2b：先靈葆雅（

37、美國）公司生產(chǎn)的干擾素；天津華立：先靈葆雅（美國）公司生產(chǎn)的干擾素；天津華立達(dá)公司生產(chǎn)的達(dá)公司生產(chǎn)的安福隆安福?。话不瞻部乒旧a(chǎn)的；安徽安科公司生產(chǎn)的安達(dá)芬安達(dá)芬。 復(fù)合干擾素復(fù)合干擾素 安進(jìn)公司（美國）生產(chǎn)的復(fù)合干擾素安進(jìn)公司（美國）生產(chǎn)的復(fù)合干擾素C-IFNC-IFN，商，商品名為品名為干復(fù)津干復(fù)津。其為針對(duì)治療目的而設(shè)計(jì)的一種非人體能自。其為針對(duì)治療目的而設(shè)計(jì)的一種非人體能自然產(chǎn)生的生物合成干擾素。然產(chǎn)生的生物合成干擾素。干擾素干擾素-/的生理作用的生理作用 干擾素干擾素-/的生理作用主要有：廣譜的抗病毒作用；抑的生理作用主要有：廣譜的抗病毒作用；抑制某些細(xì)胞的生長，如抑制成纖維細(xì)胞、

38、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)制某些細(xì)胞的生長，如抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖；免疫調(diào)節(jié)作用；抑制和殺傷胞和造血細(xì)胞的增殖；免疫調(diào)節(jié)作用；抑制和殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞。干擾素制劑有自然的和重組的兩類。臨床應(yīng)用的干擾細(xì)胞。干擾素制劑有自然的和重組的兩類。臨床應(yīng)用的干擾素主要是從大腸桿菌中獲得的基因重組蛋白，僅表現(xiàn)單一亞素主要是從大腸桿菌中獲得的基因重組蛋白，僅表現(xiàn)單一亞型，如型，如-1b。 干擾素的臨床應(yīng)用于：干擾素的臨床應(yīng)用于：1.治療病毒性感染，干擾素對(duì)乙肝、治療病毒性感染，干擾素對(duì)乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、新生兒病毒性腦炎以及丙肝、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、新生兒病毒性腦炎以

39、及病毒性感冒均有一定療效。病毒性感冒均有一定療效。2.治療腫瘤，干擾素對(duì)多種腫瘤治療腫瘤，干擾素對(duì)多種腫瘤近期有良好療效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾近期有良好療效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病等。滋病等。干擾素的抗病毒干擾素的抗病毒(HBV)作用機(jī)制作用機(jī)制 干擾素與位于細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后，把干擾素的干擾素與位于細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后，把干擾素的信號(hào)傳到細(xì)核，激活干擾素要激活的基因，從而表達(dá)出實(shí)信號(hào)傳到細(xì)核，激活干擾素要激活的基因，從而表達(dá)出實(shí)現(xiàn)干擾素功能的一系列蛋白質(zhì)。（其中最重要的標(biāo)志性的現(xiàn)干擾素功能的一系列蛋白質(zhì)。（其中最重要的標(biāo)志性的兩種蛋白質(zhì)就是兩種

40、蛋白質(zhì)就是PKR和和25OAS）。）。u1通過這些蛋白質(zhì)，干擾素可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生一種通過這些蛋白質(zhì)，干擾素可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生一種RNA酶，這種酶，這種RNA酶在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后，可以直接水解病毒的酶在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后，可以直接水解病毒的RNA或單鏈或單鏈DNA，直接降低病毒的產(chǎn)生，直接降低病毒的產(chǎn)生u干擾素激活的蛋白還可以干擾病毒在細(xì)胞內(nèi)的組裝，干擾素激活的蛋白還可以干擾病毒在細(xì)胞內(nèi)的組裝，使病毒量下降。使病毒量下降。u干擾素可以刺激感染的細(xì)胞在細(xì)胞表面產(chǎn)生標(biāo)記蛋白干擾素可以刺激感染的細(xì)胞在細(xì)胞表面產(chǎn)生標(biāo)記蛋白質(zhì)，有利于免疫細(xì)胞識(shí)別感染的肝細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)入免疫清除質(zhì)，有利于免疫細(xì)胞識(shí)別感染的肝細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)入免

41、疫清除期后，將有助于細(xì)胞毒性的期后，將有助于細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞將感染的肝細(xì)胞清淋巴細(xì)胞將感染的肝細(xì)胞清除，同時(shí)一起將除，同時(shí)一起將cccDNA清除。清除。這種通過加強(qiáng)免疫達(dá)到清這種通過加強(qiáng)免疫達(dá)到清除病毒的作用是干擾素有別于核苷類似物的根本所在。除病毒的作用是干擾素有別于核苷類似物的根本所在。u干擾素還能通過其激活的一系列蛋白質(zhì)，促進(jìn)感染的干擾素還能通過其激活的一系列蛋白質(zhì)，促進(jìn)感染的肝細(xì)胞發(fā)生凋亡等等。肝細(xì)胞發(fā)生凋亡等等。干擾素有哪些不良反應(yīng)干擾素有哪些不良反應(yīng)1 1、 發(fā)熱：治療第一針常出現(xiàn)高熱現(xiàn)象。以后逐漸減輕或消失；發(fā)熱：治療第一針常出現(xiàn)高熱現(xiàn)象。以后逐漸減輕或消失；2 2、感冒樣綜

42、合征：多在注射后、感冒樣綜合征：多在注射后2 24 4個(gè)小時(shí)出現(xiàn)。有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏個(gè)小時(shí)出現(xiàn)。有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、肝區(qū)痛、背痛和消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、食欲不振、腹瀉及嘔吐。力、肝區(qū)痛、背痛和消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、食欲不振、腹瀉及嘔吐。治療治療2 23 3次后逐漸減輕。對(duì)感冒樣綜合征可于注射后次后逐漸減輕。對(duì)感冒樣綜合征可于注射后2 2小時(shí)，給撲熱小時(shí)，給撲熱息痛等解熱鎮(zhèn)痛劑，對(duì)癥處理，不必停藥；或?qū)⒆⑸鋾r(shí)間安排在晚上。息痛等解熱鎮(zhèn)痛劑，對(duì)癥處理，不必停藥；或?qū)⒆⑸鋾r(shí)間安排在晚上。3 3、骨髓抑制：出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少，一般停藥后可自行恢復(fù)。、骨髓抑制：出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少，一般停藥后可自行

43、恢復(fù)。治療過程中白細(xì)胞及血小板持續(xù)下降，要嚴(yán)密觀察血象變化。當(dāng)白細(xì)治療過程中白細(xì)胞及血小板持續(xù)下降，要嚴(yán)密觀察血象變化。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)胞計(jì)數(shù)3.03.0109/L109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.51.5109/L109/L，或血小板計(jì)，或血小板計(jì)數(shù)數(shù)4040109/L109/L時(shí)，需停藥，并嚴(yán)密觀察，對(duì)癥治療，注意出血傾向。時(shí)，需停藥，并嚴(yán)密觀察，對(duì)癥治療，注意出血傾向。血象恢復(fù)后可重新恢復(fù)治療。但需密切觀察。血象恢復(fù)后可重新恢復(fù)治療。但需密切觀察。4 4、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。出、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。出現(xiàn)抑郁及精神

44、病癥狀應(yīng)停藥?，F(xiàn)抑郁及精神病癥狀應(yīng)停藥。 5 5、少見的副反應(yīng)有：如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常、少見的副反應(yīng)有：如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常等。出現(xiàn)這些疾病和癥狀時(shí)，應(yīng)停藥觀察。等。出現(xiàn)這些疾病和癥狀時(shí)，應(yīng)停藥觀察。6 6、誘發(fā)自身免疫性疾?。喝缂谞钕傺住⒀“鍦p少性紫癜、溶血性、誘發(fā)自身免疫性疾?。喝缂谞钕傺?、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎綜合征和貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎綜合征和型糖尿型糖尿病等，停藥可減輕。病等，停藥可減輕。 生長因子生長因子(Growth factor)具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長效應(yīng)的細(xì)胞因子

45、具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長效應(yīng)的細(xì)胞因子分類：分類：轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子 （transforming growth factor- ,TGF )表皮生長因子（表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF)血管內(nèi)皮生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纖維細(xì)胞生長因子（成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF)神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生長因子（血小板衍生的生長因子（platelet derive

46、d growth factor, PDGF) 肝細(xì)胞生長因子（肝細(xì)胞生長因子（hepatic growth factor, HGF) 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子 (Tumor necrosis factor, TNF) 可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子?？梢灾苯诱T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。 分類：分類： TNFa a ：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 亦稱惡液質(zhì)亦稱惡液質(zhì)素素 TNF ：活化的：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。 TNF- TNF-和和TNF-TNF-共用受體，功能相似，直接誘導(dǎo)共用受體，功能相似，直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；引起發(fā)熱、誘導(dǎo)急性期

47、蛋白合成腫瘤細(xì)胞凋亡；引起發(fā)熱、誘導(dǎo)急性期蛋白合成、介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克。、介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克。腫瘤壞死家族細(xì)胞因子68生物學(xué)性質(zhì)IL-1IL-1TNFTNFIL-6IL-6內(nèi)源性熱原質(zhì)引起發(fā)熱+ + + +肝急性期蛋白+ + + +T細(xì)胞活化+ + + +B細(xì)胞活化+ + + +B細(xì)胞免疫球蛋白合成+ +- -+ +成纖維細(xì)胞增殖+ + +- -干細(xì)胞活化+ +- -+ +非特異性抗感染+ + + +抗放射+ + +- -滑膜細(xì)胞活化+ + +- -內(nèi)皮細(xì)胞活化+ + +- -休克綜合征+ + +- -誘導(dǎo)IL-1、TNF、IL-6和IL-8+ + +- -表表. TNF. TNF與與L-1L-1

48、、IL-6IL-6的生物學(xué)性質(zhì)比較的生物學(xué)性質(zhì)比較 TNFTNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性 1 1 殺瘤、抑瘤作用殺瘤、抑瘤作用（1 1）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞（2 2）激活）激活NKNK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用（3 3）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死 2 2 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 （1 1）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 （2 2

49、）增強(qiáng)）增強(qiáng)T T、B B細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng)細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng) （3 3）增強(qiáng)）增強(qiáng)TcTc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性TNFTNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性 3 促進(jìn)炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎癥反應(yīng) （1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1) （2）分泌）分泌IL-1、 IL-8等炎癥分子和趨化因子等炎癥分子和趨化因子 （3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能功能 4 抗病毒作用抗病毒作用 （1）類似于）類似于IFN的作用的作用 （2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞）直接殺傷病毒感

50、染細(xì)胞 5 致熱作用致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì)內(nèi)熱性熱源質(zhì) (1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞 （2）刺激巨噬細(xì)胞釋放）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1 6 引發(fā)惡液質(zhì)引發(fā)惡液質(zhì) 由由TNFa a引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂、分解，引起代謝紊亂 表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血骨骨 髓髓Mj jT 細(xì)胞細(xì)胞B 細(xì)胞細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞IL-2 IL-4 -IFNTNF-a a上調(diào)細(xì)胞因子上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平產(chǎn)生水平（IL-2，IL-4， -IFN，CSF） 上調(diào)上調(diào) IL-2 受

51、受體的表達(dá)體的表達(dá)誘導(dǎo)分誘導(dǎo)分化化 上上調(diào)抗體調(diào)抗體 產(chǎn)生數(shù)產(chǎn)生數(shù)量量上調(diào)前列腺上調(diào)前列腺素產(chǎn)生水平素產(chǎn)生水平 上調(diào)細(xì)胞因上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平子產(chǎn)生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趨化并活趨化并活化中性?；行粤＜?xì)胞細(xì)胞體內(nèi)刺激產(chǎn)生體內(nèi)刺激產(chǎn)生CSF 上調(diào)造血功上調(diào)造血功能能TNF-a a 對(duì)對(duì) 淋淋 巴巴 組組 織織 的的 作作 用用腫瘤壞死因子的應(yīng)用研究腫瘤壞死因子的應(yīng)用研究 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)表明，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)表明，TNF對(duì)某些腫瘤具有明顯的抑制作對(duì)某些腫瘤具有明顯的抑制作用；用；(但是副作用較大。但是副作用較大。TNF的副作用包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔的副作用包括

52、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；高劑量時(shí)可導(dǎo)致休克、腎功能不全吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；高劑量時(shí)可導(dǎo)致休克、腎功能不全和和DIC形成等形成等)。 靜脈注射靜脈注射rhTNF可使部分腫瘤縮小，但是副作用大，人體很難受可使部分腫瘤縮小，但是副作用大，人體很難受瘤內(nèi)注射可在局部出現(xiàn)壞死，瘤內(nèi)注射可在局部出現(xiàn)壞死，且副作用較輕且副作用較輕，對(duì)某些腫瘤的治療，對(duì)某些腫瘤的治療效果優(yōu)于靜脈注射。已報(bào)告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等，效果優(yōu)于靜脈注射。已報(bào)告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等，并使轉(zhuǎn)移性大腸癌腹水減少。并使轉(zhuǎn)移性大腸癌腹水減少。 將其它具有腫瘤抑制作用的細(xì)胞因子（如將其它具有腫

53、瘤抑制作用的細(xì)胞因子（如IL-2、IFN等）或某些等）或某些抗腫瘤藥物與抗腫瘤藥物與TNF聯(lián)合應(yīng)用，既可減少各種藥物的用量、降低毒聯(lián)合應(yīng)用，既可減少各種藥物的用量、降低毒副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。此外，副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。此外，由于由于TNF對(duì)肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在對(duì)肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在40條件下條件下殺瘤活性最強(qiáng)，因此結(jié)合溫?zé)岑煼赡苡兄诮档蜌⒘龌钚宰顝?qiáng)，因此結(jié)合溫?zé)岑煼赡苡兄诮档蚑NF用量，增用量，增加療效加療效 分類分類 粒細(xì)胞集落刺激因子（粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,

54、G-CSF) 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF) 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF) 紅細(xì)胞生成素（紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO) 干細(xì)胞生成因子（干細(xì)胞生成因子（stem cell factor,SCF) 多能集落刺激因子（多能集落刺激因子（multi-CSF) 集落刺激因子集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF): 能夠刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖分能夠刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)

55、胞和祖細(xì)胞增殖分化并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。化并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。75M增加M臨床治療疾病使用情況 外顯子/內(nèi)含子人與鼠同源性（%）人與鼠活性交叉G-CSFG-CSF（CSF-CSF-）增加化療作用，艾增加化療作用，艾滋病，白血病，再滋病，白血病，再生障礙性貧血、癌生障礙性貧血、癌癥，骨髓移植癥，骨髓移植FDAFDA已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)5/45/47373+ +M-CSFM-CSF（CSF-1CSF-1）期臨床期臨床8080+ +GM-CSFGM-CSF（CSF-CSF-，CSF-2CSF-2）二次化療所致中性二次化療所致中性粒細(xì)胞減少癥，異粒細(xì)胞減少癥，

56、異體和自體骨髓移植，體和自體骨髓移植，再生障礙性貧血，再生障礙性貧血，燙傷骨髓功能衰竭，燙傷骨髓功能衰竭，血小板減小血小板減小FDAFDA已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)4/34/35454- -IL-3IL-3（multi-multi-CSF)CSF)、期臨期臨床試驗(yàn)床試驗(yàn)5/45/42929_ _EPOEPO貧血貧血FDAFDA已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)5/45/48080+ +SCFSCF癌癥癌癥期臨床期臨床8080 集落形成實(shí)驗(yàn)集落形成實(shí)驗(yàn) 半固體瓊脂糖半固體瓊脂糖(0.3%)培養(yǎng)系統(tǒng)培養(yǎng)系統(tǒng)加入待測加入待測CSF培養(yǎng)培養(yǎng)集落刺激因子的作用集落刺激因子的作用80G-CSF的靶細(xì)胞及其作用的靶細(xì)胞及其作用81G-CSF、

57、GM-CSF與中性粒細(xì)胞與中性粒細(xì)胞趨化因子趨化因子(Chemokine,CK)(Chemokine,CK) 趨化因子（趨化因子（chemokineschemokines, , chemochemoattractantattractant cytocytokineskines ，CKCK）是能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)）是能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小分子細(xì)胞因子。動(dòng)的小分子細(xì)胞因子。 趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。定向運(yùn)動(dòng)。 根據(jù)蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類：根據(jù)蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類： CXC CXC （a a）趨化因子；）趨化因子； CC CC （ ）趨

58、化因子；）趨化因子； C C （ ）趨化因子；）趨化因子； CXCX3 3C C （ ）趨化因子。）趨化因子。C C為半胱氨酸為半胱氨酸,X,X為任意氨基酸為任意氨基酸趨化因子轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子 為同源二聚體，為同源二聚體，MWMW25kD25kD 產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞 TGF- 的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性在體內(nèi)能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)再生、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制免在體內(nèi)能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)再生、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制免疫和調(diào)節(jié)腫瘤生長疫和調(diào)節(jié)腫瘤生長 可用于治療多種潰瘍和促進(jìn)創(chuàng)傷恢復(fù)。可用于治療多種潰瘍和促進(jìn)創(chuàng)傷恢復(fù)。生長因子（生長因子（growth factorgrow

59、th factor，GFGF）包括包括 1. TGF-(transforming growth factor-， 轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子-)； 2. EGF(epithelial growth factor， 表皮生長因子表皮生長因子)； 3. FGF(fibroblast growth factor， 成纖維細(xì)胞生長因子成纖維細(xì)胞生長因子)； 4. NGF(nerve growth factor， 神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子)； 5. PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生長因子血小板源性生長因子)； 6. VEGF(vascular endo

60、thelial cell growth factor， 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)等等。( (二二) )TGF- （TGF- 1、 TGF- 2和和TGF- 3） 1. 細(xì)胞來源細(xì)胞來源 T T、B B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等 2. 生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑） (1)(1)抑制抑制T T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生；細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生； (2)(2)抑制抑制B B細(xì)胞增殖和細(xì)胞增殖和T T細(xì)胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；細(xì)胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生； (3)(3)抑制抑制NKNK細(xì)胞活化和細(xì)胞活化和IL-2IL-2的的LAKLA