藥品生產(chǎn)過程控制與風(fēng)險管理

1、精品藥品生產(chǎn)過程控制與風(fēng)險管理主要內(nèi)容藥品生產(chǎn)管理基本要求防止污染和交叉污染的措施藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝控制（固體制劑案例）驗證狀態(tài)的維護(hù)藥品生產(chǎn)管理基本要求生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求藥品注冊管理辦法第29 條申請人獲得藥品批準(zhǔn)文號后，應(yīng)當(dāng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。 藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對申請人的生產(chǎn)情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。2010年版 GMP 第 184 條：所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)的要求。生產(chǎn)管理總綱：依法生產(chǎn)感謝下載載精品強(qiáng)調(diào)現(xiàn)場管理對生產(chǎn)過程

2、中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素進(jìn)行控制，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。衛(wèi)生管理潔具管理：分類、整潔工衣清洗：按時、區(qū)分更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)程序更衣清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄物料控制狀態(tài)標(biāo)識明確、信息完整數(shù)量、帳、卡和物一致放行控制明確，質(zhì)量參與特殊物料管理（不合格物料、召回產(chǎn)品），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識、隔離和記錄儲存條件標(biāo)識管理感謝下載載精品文件、記錄標(biāo)識：有效版本控制設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識：完好運行待修停用各種容器標(biāo)識：已清潔待清潔有效期限生產(chǎn)區(qū)域標(biāo)識：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識：生產(chǎn)品名批號規(guī)格/ 生產(chǎn)開始時間管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向計量標(biāo)識等：校驗合格有效期停用校驗不合格等人員管

3、理是否進(jìn)行基本知識、基本技能的培訓(xùn)是否經(jīng)培訓(xùn)與考核合格允許上崗記錄及時規(guī)范規(guī)范執(zhí)行最終實現(xiàn)：現(xiàn)場整潔、有序；標(biāo)識完整、清晰；記錄填寫完整、清晰、及時；行為符合SOP采取措施最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。污染來源：感謝下載載精品硬件固有風(fēng)險（布局、材料、空調(diào)系統(tǒng)、設(shè)備選型）人員及其操作引入風(fēng)險（物料流轉(zhuǎn)、清潔、環(huán)境監(jiān)控）基于產(chǎn)品生產(chǎn)特點查找污染的風(fēng)險點并采取措施普通制劑：易產(chǎn)塵（交叉污染）和輔料多（混淆、差錯）無菌制劑：污染（微生物、塵粒、熱源）包裝操作：同時包裝多個規(guī)格品種等情況批號管理第 185 條 應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同

4、一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。第 186 條 應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。 除另有法定要求外， 生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝 （封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。第 312 條 （二十七）批經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。感謝下載載精品第 312 條 （二十七）批

5、例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。原料藥批號管理附錄第 32 條原料藥生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。無菌藥品批號管理附錄第 60 條除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：（一）大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可

6、以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；感謝下載載精品（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。生物制品分批管理（藥典三部生物制品分批規(guī)程）成品批號應(yīng)在半成品配制之后確定，配制日期即為生產(chǎn)日期。非同日或同次配制、混合、稀釋、過濾、灌裝的半成品不得作為一批。單一批號的亞批編制應(yīng)僅限于以下允許制定亞批的一種情況：（ 1）半成品配制后，在分裝至終容器之前，如須分裝至中間容器，應(yīng)該中間容器劃分為不同批或者亞批。（ 2）半成品配制后，如

7、采用不同過濾器過濾，應(yīng)按不同批或者亞批。（ 3）半成品配制后直接分裝至終容器時，如采用不同分裝機(jī)進(jìn)行分裝，應(yīng)該按分裝機(jī)劃分不同批或者亞批。（ 4）半成品配制后經(jīng)同一臺分裝機(jī)分裝至終容器， 采用不同凍干機(jī)進(jìn)行凍干，應(yīng)該凍干機(jī)分為不同亞批。中藥飲片批號管理（附錄中藥飲片征求意見稿）第 29 條 對每次接收的中藥材均應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、供應(yīng)商、采收時間、藥材規(guī)格等進(jìn)行分類，分別編制批號并管理。第 48 條 中藥飲片批號應(yīng)以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)一定數(shù)量的相對均質(zhì)的中藥飲片為一批。感謝下載載精品便于追溯；控制先進(jìn)先出；便于生產(chǎn)、質(zhì)量和物料管理進(jìn)行信息交流。注：實際操作中企業(yè)不同時期的兩次訂貨、兩次

8、到貨可能為同一生產(chǎn)廠的同一批號，如果企業(yè)不制訂自己的入庫（接收）序號，容易造成物料狀態(tài)等的混淆和不可追溯，也不便于管理。生產(chǎn)時間管理生產(chǎn)指令又稱生產(chǎn)訂單，是產(chǎn)品生產(chǎn)的計劃性指令，是生產(chǎn)安排的核心，用于指導(dǎo)現(xiàn)場生產(chǎn)安排，對企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品品種、數(shù)量、質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)度等方面所作的統(tǒng)籌安排，是企業(yè)生產(chǎn)管理的依據(jù)。在無菌藥品生產(chǎn)計劃管理中，不建議采用三班滿負(fù)荷生產(chǎn)，因為這樣沒有辦法保證有效的清潔和消毒。時限管理第197條（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。感謝下載載精品時限管理 - 附錄無

9、菌藥品第 56 條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、 容器和設(shè)備的清洗、 干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。第 57 條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。時限管理目的控制滅菌前后或者過濾前后微生物水平。產(chǎn)品在存放過程中可能會發(fā)生降解，實際上對物料存放周期的考察。清潔與清場第 194 條 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)。感謝下載載精品第 199 條 生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢

10、查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。第 203 條 包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。清場與清潔目的：防止交叉污染與污染、混淆清場與清潔內(nèi)容：物料、記錄、設(shè)施與設(shè)備、環(huán)境清場記錄大清潔與小清潔當(dāng)切換生產(chǎn)產(chǎn)品時，需要進(jìn)行徹底清潔，其程序需驗證。如果是同一產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)，則不需要每批生產(chǎn)之后

11、都要進(jìn)行一次清洗，則可確定一定的時間間隔和檢測方法。感謝下載載精品產(chǎn)量限度與物料平衡第一百七十條（二）預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；第一百七十五條（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)堅持產(chǎn)品和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。防止污染和交叉污染的措施法規(guī)要求第 197 條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)； 空氣

12、潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；感謝下載載精品（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、 滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏

13、劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。第 198 條 應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。藥品生產(chǎn)全過程一是物料的加工過程；二是文件的傳遞過程生產(chǎn)過程中產(chǎn)生污染和混淆的可能隨時存在，必須在全過程各個環(huán)節(jié)都加強(qiáng)管理和監(jiān)控。感謝下載載精品主要引起污染和混淆的因素為：生產(chǎn)中原材料生產(chǎn)環(huán)境設(shè)備器具人員行為文件傳遞等生產(chǎn)中的原材料原輔料和包裝材料產(chǎn)品 - 中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品工藝用氣 -氮氣、二氧化碳、壓縮空氣工藝用水 - 飲用水、純化水、注射用水消毒劑、清潔劑等生產(chǎn)區(qū)廢棄物：如廢品、廢包材、空原料桶等引起污染、交叉污染、差錯、混淆的環(huán)節(jié)采取的措

14、施感謝下載載精品硬件方面足夠的空間（面積、區(qū)域）確保有序存放有通風(fēng)和照明等設(shè)施滿足貯存條件有監(jiān)控措施。物料取樣區(qū)的設(shè)置軟件方面操作規(guī)程確保接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運正確適宜的方法，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確稱量過程的管理（稱量、復(fù)核、集中存放、標(biāo)識）對各崗位人員針對性的培訓(xùn)和考核生產(chǎn)環(huán)境位址布局潔凈級別生產(chǎn)區(qū)的條件建筑環(huán)節(jié)：選址、材料、施工效果、地漏設(shè)計等功能間設(shè)計：區(qū)域、面積足夠環(huán)境監(jiān)控：潔凈級別、溫濕度、防蟲鼠等廠房清潔 / 維護(hù)避免設(shè)計缺陷：科學(xué)設(shè)計、合理布局完善廠房確認(rèn)工作：潔凈級別、壓差、風(fēng)速風(fēng)量、溫濕度等符合設(shè)計需求。完善環(huán)境監(jiān)測：監(jiān)測時機(jī)/ 頻率/人員 /監(jiān)測點等感謝下載載精品

15、清潔維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程：人員/ 何時做 / 如何做等人員培訓(xùn)生產(chǎn)設(shè)備感謝下載載精品固定的設(shè)備：如壓片機(jī)、制粒機(jī)、灌裝機(jī)等設(shè)備備件 / 工藝管道：如沖頭、倒料口、物料管等容器具：如周轉(zhuǎn)桶、周轉(zhuǎn)盤、桶蓋等動力設(shè)備：如電機(jī)等清潔設(shè)備：CIPSIP 、自動清洗機(jī)等設(shè)備與器具選型與安裝：材質(zhì)與表面光潔度、完好性設(shè)備的清潔與消毒效果：殘留、存放設(shè)備器具的使用：組裝、標(biāo)識CIP/SIP 、自動清洗設(shè)備的使用：程序、組裝人員庫房管理人員生產(chǎn)操作人員感謝下載載精品設(shè)施設(shè)備維護(hù)管理人員質(zhì)量管理人員保潔人員人員及其活動是最大的污染源進(jìn)出潔凈區(qū)：頻次、數(shù)量、更衣、動作幅度、衛(wèi)生狀況等操作行為：物料轉(zhuǎn)運、生產(chǎn)操作、清潔清

16、場、環(huán)境監(jiān)測等與規(guī)范要求的差距加強(qiáng)培訓(xùn)，培養(yǎng)人員良好的行為規(guī)范：進(jìn)出數(shù)量和次數(shù)、規(guī)范的更衣習(xí)慣、緩慢小心移動的習(xí)慣、避免裸手接觸的習(xí)慣、良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣等完善操作規(guī)程，指導(dǎo)并約束人員行為：詳細(xì)的各崗位操作規(guī)程、衛(wèi)生操作規(guī)程等創(chuàng)造適當(dāng)條件舒適的環(huán)境、密封的設(shè)備、順暢的工藝流程等適度的獎懲措施感謝下載載精品舉例A/B級：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖注意：個人外衣不

17、得帶入通向B 級及 C 級區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級區(qū)，應(yīng)當(dāng)無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。C 級： 應(yīng)當(dāng)將頭發(fā) / 胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維和微粒。D 級： 應(yīng)當(dāng)將頭發(fā) / 胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。穿著的順序：由上而下穿著要領(lǐng)：盡可能不要直接接觸無菌服的外表面潔凈區(qū)行為規(guī)范生產(chǎn)區(qū)不得存放個人物品，嚴(yán)禁吃東西。感謝下載載精品潔凈區(qū)人員應(yīng)當(dāng)盡量減少交談，避免增加面罩的濕度，進(jìn)而增加微生物穿透性。潔凈區(qū)動作要盡量緩慢，避免劇烈運動、大聲喧嘩，以減少人的發(fā)塵量。所有掉在地面上的物品均應(yīng)認(rèn)為已被污染。同一廠房內(nèi)同時生產(chǎn)不同品種時，禁止不同工序之間人員隨意走動，需到其他工序時必須按規(guī)定采取防止交叉污染措施。接觸物品前應(yīng)對手套消毒不要觸摸口罩揉鼻子后去更衣室更換手套和口罩文件的傳遞技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程各類記錄