胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展

1、胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展 WORD文檔使用說明：胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展 來源于PDFWORDPDF轉(zhuǎn)換成WROD 本W(wǎng)OED文件是采用在線轉(zhuǎn)換功能下載而來，因此在排版和顯示效果方面可能不能滿足您的應(yīng)用需求。如果需要查看原版WOED文件，請(qǐng)?jiān)L問這里胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展 文件原版地址: 胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展|PDF轉(zhuǎn)換成WROD_PDF閱讀器下載胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展揚(yáng)州市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一、胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）包括原先的平滑肌瘤、 平滑肌母細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤，占胃腸 道腫瘤，發(fā)病率約2/10萬/年，50 歲70

2、歲最多。光鏡難以確定其良惡性， 診斷要依靠免疫組化。GIST免疫組化表型：CD117陽性95%，但 診斷試劑及方法對(duì)診斷有重要影響，假 陽性需要特別注意。50%的精原細(xì)胞瘤、 SCLC、惡性黑色素瘤等可表現(xiàn)CD117陽性； CD34 陽性70%；SMA陽性25%；S100陽性 10%；desmin陽性5%。遺傳學(xué)改變?yōu)?q丟失（71%)；1p和22q丟失(50%)。甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate， STI571, Gleevec,格列衛(wèi)，CGP57148)是 苯氨嘧啶的衍生物，通過與三磷酸腺苷 (ATP)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于BCR-ABL融合蛋白，使 之因無ATP而失去磷酸的來源無法

3、完成 TPK底物的磷酸化，即造成信號(hào)傳導(dǎo)抑制， 引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯及凋亡。期臨床研究表明，532例干擾素治療失敗 的CML患者經(jīng)3-9月的治療，28%遺傳學(xué)緩 解（Ph-）；233例加速期患者44%血液學(xué) 緩解，260名急性期患者62%有效,中位生 存期6-9個(gè)月。由于該藥明顯的臨床療效，F(xiàn)DA破例接受了 其僅截止到期臨床試驗(yàn)的申報(bào)資料， 并按加速審評(píng)程序在受理新藥申請(qǐng)后的2 個(gè)半月內(nèi)，于2001年5月10日批準(zhǔn)上市。 “Science”雜志評(píng)論其為里程碑式的發(fā) 現(xiàn)，將其與人類基因工程等并列為2001 年世界lO大科技突破之一。甲磺酸伊馬替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性GIST同樣 有較好效果。Blanke等

4、給予36名無手術(shù) 指征轉(zhuǎn)移性G1ST患者400-600mg/d甲磺酸 伊馬替尼，其中23例以前有過化療。經(jīng) 過1-3個(gè)月治療，部分緩解率為54%，另 有34%的患者病情穩(wěn)定，其中3例接近部 分緩解，總獲益率88%，全組只有4例疾 病有進(jìn)展。2003年2月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)甲 磺酸伊馬替尼用于GIST治療。甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg，每日 一次，口服，療效可在用藥后一月內(nèi)出 現(xiàn)。如有效可一直用到治療失敗。正常細(xì)胞包括造血細(xì)胞不表達(dá)BCR-ABL融合蛋 白，故不與甲磺酸伊馬替尼結(jié)合，或結(jié)合很 少，因此對(duì)正常細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)和正常祖細(xì) 胞的體外集落生成沒有抑制。甲磺酸伊馬替 尼副作用輕微，如發(fā)

5、生可能有水腫、惡心、 腹瀉，肌肉痙孿，頭痛、嘔吐、腫瘤內(nèi)出血， 血小板減少。二、粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma， MALT淋巴瘤）的概念最先由Isaacson和 Wright于1983年提出，病變主要發(fā)生在 結(jié)外粘膜免疫系統(tǒng)，易累及的組織主要 是胃腸（占MALT淋巴瘤的51），多屬 低度惡性NHL。MALT淋巴瘤：病因Epstein-Barr virus(EBV)、人類T細(xì)胞白血病病 毒（HTLV-1），最近研究表明胃的MALT淋巴瘤 與幽門螺桿菌（HP）的感染有關(guān)。正常胃粘膜 中無淋巴濾泡和淋巴

6、組織，長(zhǎng)期的慢性刺激或 炎癥潰瘍可形成MALT，在此基礎(chǔ)上形成MALT淋 巴瘤。Sackmann等報(bào)告根治HP可使54%的HP陽性 的胃MALT淋巴瘤患者腫瘤消退，23部分消退， 只有23的患者無效。這是細(xì)菌感染可能也是 致癌因素最重要的例證。MALT淋巴瘤經(jīng)過隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)無 特異性，確診主要靠組織病理學(xué)，病程早期 容易誤診。大部分MALT淋巴瘤較結(jié)內(nèi)淋巴瘤 預(yù)后好。MALT淋巴瘤細(xì)胞具有親上皮現(xiàn)象， 此類淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)后又可回到粘膜 上皮部位，從一個(gè)粘膜部位到另一處粘膜而 不進(jìn)入外周淋巴組織，淋巴瘤常可遷移到遠(yuǎn) 離原發(fā)部位的其它粘膜區(qū)。骨髓浸潤(rùn)罕見， 但在晚期也會(huì)出現(xiàn)骨髓受

7、累。MALT淋巴瘤的治療尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)范方案， 通常對(duì)、期的患者選用手術(shù)切除加 化療或局部放療。對(duì)、期患者應(yīng)用 聯(lián)合化療為主，常用CHOP(環(huán)磷酰胺、阿 霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案。應(yīng)用抗 生素（四環(huán)素、甲硝唑、阿莫西林、呋 喃唑酮等）根治HP后低度惡性胃MALT淋 巴瘤可完全或部分消退。三、胃癌的化療最新出版的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期手冊(cè) 規(guī)定：胃癌的區(qū)域淋巴結(jié)至少應(yīng)檢測(cè)15個(gè)， N1: 16個(gè)；N2: 715個(gè)；N3: 15個(gè)。IV 期包括M0和M1，即T4, N3, M1中任何一項(xiàng) 均為IV期（Stomach. In: American Joint Committee on Canc

8、er: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002： 99-106）Regional lymph nodes (N)the perigastric nodes, found along the lesser and greater curvatures, and the nodes located along the left gastric, common hepatic, splenic, and celiac arteries. Involvement of other intra-abdominal

9、lymph nodes, such as the hepatoduodenal, retropancreatic, mesenteric, and para-aortic, is classified as distant metastasis.中國(guó)19901992年胃癌死亡調(diào)查分析孫秀娣, 牧人, 周有尚，等.中華腫瘤雜志. 2002;24(1):4-8粗死亡率萬(男性為萬, 女性為萬男：女:1),占全 部惡性腫瘤死亡的%,為惡性腫瘤死 亡中的第一位. 中國(guó)男性為歐美國(guó)家的 倍,女性為倍. 中國(guó)城市胃癌調(diào)整死亡率為萬, 農(nóng)村為萬（農(nóng)村：城市： 1）在美國(guó)，已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌，幾乎 沒有五

10、年生存率：局限期癌癥(僅10% 20% )可以達(dá)到 50%左右，但近端胃癌即 使病灶局限，五年生存率也只有10% 15%。胃癌的化療效果不佳，有效的藥物不多， 單藥化療的有效率在6-34%之間，一般 在20%左右。以5-FU 為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療 應(yīng)用最為廣泛，緩解率優(yōu)于單藥，但并 不改善患者總生存率。胃癌化療的效果意見不一。二十世紀(jì)八十 年代前的文獻(xiàn)薈萃分析，以5-FU為基礎(chǔ) 的術(shù)后輔助化療對(duì)于根治術(shù)后的局限期 胃癌在生存期方面好處不大，近年的看 法有所改變。晚期胃癌化療目的是緩解 癥狀，但小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示出總 體療效優(yōu)于最好的支持治療。Fluorouracil FAM: fluorour

11、acil + doxorubicin + mitomycin-C FAP: fluorouracil + doxorubicin + cisplatin ECF: epirubicin + cisplatin + fluorouracil ELF: etoposide + fluorouracil + leucovorin PELF: cisplatin + epidoxorubicin + leucovorin + fluorouracil FAMTX: fluorouracil + doxorubicin + methotrexate FUP: fluorouracil + cisplat

12、in胃癌:單藥一線化療的緩解率藥物 5-FU 順鉑 足葉乙甙 泰索帝 紫杉醇 CPT-11 S1 UFT 病例數(shù) 108 14 35 157 82 54 94 63 ORR 23% 36% 20% 22% 15% 20% 44% 22% 95% CI 15-31% 9-39% 6-34% 20-24% 7-23% 10-30% 34-54% 12-32%聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的療效方案FAM FAP FAMTX FL FP FLP PELF ECF病例941 232 637 101 261 100 318 235RR%(1229 (12-65) (2037 (20-56) 32 (0-58)

13、 (0(020 (0-48) (2438 (24-45) (4861 (48-89) (1541 (15-67) (3659 (36-71)MST(m)55-9 44-12 3-11 355-6 44-11 99-14 8 88-9Adapted from Schipper and Wagener Anticancer drugs 1996 with deletion of nitrosoureas and etoposide containing combi胃癌:二線化療的緩解率藥物 病例數(shù) 5-FU/leucovorin 17 順鉑 115 CPT-11 95 紫杉醇 31 泰索帝 74O

14、RR 17% 20% 21% 26% 16%95% CI 0-35% 12-28% 13-29% 11-41% 8-24%晚期胃癌化療的現(xiàn)狀晚期胃癌化療目的是緩解癥狀，但小樣本 隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示出總體療效優(yōu)于 BSC 聯(lián)合化療的緩解率優(yōu)于單藥，但并不改善 患者總生存 目前對(duì)于晚期胃癌治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案; 但 以5-FU 為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療應(yīng)用最為廣泛 (FP,ECF,PELF)晚期胃癌化療: New issues較強(qiáng)療效每周方案- G-CSF 支持 (PELF, Italy) 繼續(xù)應(yīng)用老藥: ? 5-FU 持續(xù)性靜滴 (ECF). ? 口服 5-FU (UFT, Capecitabine, S-1

15、, etc.). ? 高劑量 5-FU. ? 腹腔內(nèi)灌注，熱化療，介入化療 新藥: ? Texitere ? CPT-11 ? Others(Oxaliplatine)其他新藥泰素帝 希羅達(dá) Irinotecan Pemetrexed Disodium (Alimta)泰索帝單藥治療胃癌的 II期臨床試驗(yàn)研究者 Sulkes 1994 Einzig 1995 Vanhoefer 1999 Mavroudis 1999 Taguchi 1997 Bang 2002以前 劑量 化療 (mg/m2) N 100病例數(shù) 入組/ 入組/可評(píng)估 37/33 41/36 27/25 30/30 57/45

16、44/40ORR (95% CI) 24% (9-39%) 17% (8-30%) 20% (7-41%) 20% (6-34%) 22% (11-37%) 18% (7 - 33%)N 100 Y 100 N 100 + G-CSF Y 60 N 75Bang YJ, Kang WK, Kang YK, et al. Docetaxel 75 mg/m2 is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer: a phase II trial. Jpn J Clin Oncol

17、. 2002 Jul;32(7):248-54 (Seoul National University Hospital)metastatic or locally recurrent gastric cancer ， 45 enrolled, 40 evaluable. 75 mg/m2 every 3 weeks. 159 cycles (median three cycles) were administered. ORR was % , SD in % and PD in %.Roth et al： 泰索帝/順鉑治療晚期胃癌 II 期臨床試驗(yàn)泰索帝 85 mg/m2 IV over 1-

18、2 hours on day 1 (5 例患者接受 泰索帝 100 mg/m2 IV) 順鉑 75 mg/m2 IV over 4 hours on day 1 每 3周重復(fù)，治療8周期 ORR 27 (56) CR 2 (4) PR 25 (52) SD (for 3 cycles) 12 PD 6疲勞（虛弱無力）WHO, 2000 無 乏力程度超過基線，但不影響正?；顒?dòng) KPS降低兩個(gè)級(jí)差或ECOG降低一個(gè) 級(jí)差，或影響一些正?；顒?dòng)的進(jìn)行 KPS降低四個(gè)級(jí)差或以上，或ECOG 降低二個(gè)級(jí)差及以上，或喪失一些活動(dòng) 能力 必須臥床或致殘希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）化學(xué)名：氟嘧啶氨基甲酸酯希

19、羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）口服后以完整的分子穿過腸粘膜而完全迅速吸收在肝臟內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化成非活性的中間產(chǎn)物 脫氧氟胞苷（5-deoxy-5fluorocytidine,5-DFCR）在肝臟和或腫瘤的胞苷脫氨酶作用下，產(chǎn)生 最后的中間產(chǎn)物脫氧氟尿苷（5-DFUR） 在胸苷磷酸化酶的催化下代謝成5FU 有更高的藥物濃度，對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒作用具有較 高的選擇性，最大程度地降低了5-FU對(duì)正常 組織的損害。希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）.推薦劑量 ：每日，分早晚2次 于飯后半小時(shí)服。連用2周，休息1周。 .特殊人群的劑量調(diào)整 ：肝功能不全：輕度至中度肝功能不全的病人無 須作劑量調(diào)整。 腎功能不全

20、 ：尚未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。 老年人：無須作劑量調(diào)整。但65歲以上比年輕 人更易對(duì)卡培他濱產(chǎn)生毒性。希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）需限制劑量的毒性 腹瀉 腹痛 惡心 胃炎 手足綜合征。希羅達(dá)：腹瀉近半數(shù)患者發(fā)生，嚴(yán)重腹瀉者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并給予補(bǔ)液治 療。 每日腹瀉4-6次或有夜間腹瀉者為2級(jí)腹瀉 每日腹瀉7-9次或大便失禁和吸收障礙者為3級(jí)腹瀉 每日腹瀉10次以上或者有肉眼血便和需靜脈補(bǔ)液者為 4級(jí)腹瀉。 2、3或4級(jí)腹瀉應(yīng)停藥，直到腹瀉停止或腹瀉次數(shù)減少 到1級(jí)時(shí)再恢復(fù)使用。3級(jí)或4級(jí)腹瀉后再使用本品時(shí) 應(yīng)減少用量。腹瀉，WHO 2000 無 大便輕度變稀 大便中度變稀，但 不影響正?；顒?dòng) 大

21、便重度變稀，影 響正?；顒?dòng) 需密切關(guān)注的生理 功能變化，血液動(dòng)力 學(xué)衰竭 1981無 暫時(shí)性（天） 能耐受（ 天） 不能耐受，需治療 血性腹瀉希羅達(dá)：手足綜合征幾乎近一半病人發(fā)生，但多為1-2級(jí)，3 級(jí)不多見。 多數(shù)暫時(shí)停止用藥或減少用量可以消失， 無須長(zhǎng)期停止治療。 可用維生素B6作對(duì)癥處理。希羅達(dá)：其他副作用血液系統(tǒng)：少見中性粒細(xì)胞減少，極少見貧血， 且都不嚴(yán)重。 肝功能損害：藥品說明書沒有提及，我們的經(jīng) 驗(yàn)有部分患者發(fā)生。 希羅達(dá)毒性與患者體內(nèi)雙氫嘧啶脫氫酶 （ Dihydropyrimidine dehydrogenasem, DPD）的活性差異有關(guān)。 5-FU85以上被DPD酶代謝，

22、DPD活性過 低或受抑制，5-FU難以降解，毒性就會(huì)明顯 增加。希羅達(dá)：發(fā)生毒性時(shí)的劑量調(diào)整1 級(jí)：維持推薦劑量。 2 級(jí)：第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水 平時(shí)，按推薦劑量的100%進(jìn)行下一療程治療。 第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水 平時(shí)，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。 第三次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水 平時(shí)，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。 第四次出現(xiàn)：永久停止治療。希羅達(dá)：發(fā)生毒性時(shí)的劑量調(diào)整3 級(jí)： 第一次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水 平時(shí)，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。 第二次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水 平時(shí)，按推

23、薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。 第三次出現(xiàn) ：永久停止使用。 4 級(jí)：永久停止治療。增強(qiáng)胸腺嘧啶磷酸化酶活性，提高氟尿嘧啶療效 的藥物： r干擾素 腫瘤壞死因子 白介素12，白介素1 紫杉類 環(huán)磷酰胺 絲裂毒素Koizumi W, Saigenji K, Ujiie S, et al. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancer. Oncology. 2003;64(3):232-6 (Clinical Study Group of Capecitabine. Japan)adv

24、anced or recurrent gastric cancer, 828 mg/m2 for 3 weeks, followed by 1 week of no treatment. Two or more cycles were administered. 32 enrolled, 31 evaluated. ORR % median duration of response was days, the median time to disease progression days, and the median survival time days.Kim TW, Kang YK, A

25、hn JH, et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced gastric cancer. Ann Oncol. 2002 ;13(12):1893-8 (Seoul, Korea)previously untreated metastatic or unresectable gastric adenocarcinoma. capecitabine 1250 mg/m2, days 1-14, and cisplatin 60 mg/m2, day 1. T

26、his cycle was repeated every 3 weeks. 42 enrolled, 38 assessable 1 CR and 22 PR, ORR %. median TTP months and the median overall survival was months.IrinotecanIFL(+5-FU+LV)+Avastin IFL(Irinotecan+5FU+LV)+Placebo OOR提高10%，中位生存時(shí)間及無生存 時(shí)間延長(zhǎng)4個(gè)月以上。Pemetrexed Disodium (Alimta)多靶點(diǎn)抗葉酸活性藥物抑制葉酸合成通路上的多種關(guān)鍵酶 四氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 甘氨酸核糖核酸甲?；D(zhuǎn)移酶 補(bǔ)充葉酸能明顯降低Alimta副作用甲氨蝶呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能與葉酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸 還原酶，但甲氨蝶呤對(duì)該酶的親和力比葉酸大 106 倍。因此，甲氨蝶呤明顯而持久地抑制二 氫葉酸還原酶的活力，使二氫葉酸不能還原為 四氫葉酸，一碳轉(zhuǎn)移受到抑制。其結(jié)果是尿嘌 呤核苷酸不能甲基化形成胸腺嘧啶核苷酸，嘌 呤及某些氨基酸（如甲硫氨酸、絲氨酸等）的 生物合成亦受到抑制，DNA、RNA及蛋白質(zhì) 的合成因而受阻。Bajetta E, Celio L, Buzzoni R, et al. Phase II