類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷治療進(jìn)展(一)

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷治療進(jìn)展(一)    【摘要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一個(gè)以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特點(diǎn)的慢性自身免疫性疾病。本文介紹美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)2009年關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)， EULAR 2009治療RA建議等，并詳細(xì)敘述了非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、生物制劑等的用法用量。 【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;診斷標(biāo)準(zhǔn);藥物治療;免疫凈化療法類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一個(gè)以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特點(diǎn)的慢性自身免疫性疾病，它可以導(dǎo)致骨的侵蝕和關(guān)節(jié)的破壞，最后造成關(guān)節(jié)畸形。1 診斷標(biāo)準(zhǔn)11.1 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)19

2、87分類標(biāo)準(zhǔn)晨僵;3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹(軟組織);手關(guān)節(jié)腫脹(近端指間關(guān)節(jié)，掌指關(guān)節(jié)或腕關(guān)節(jié));對(duì)稱性腫脹(軟組織);皮下結(jié)節(jié);血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性;骨關(guān)節(jié)X線片示手或腕關(guān)節(jié)侵蝕性缺損和(或)關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松。以上14項(xiàng)必須為醫(yī)師所見，持續(xù)6周或以上，具備上列7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)，即可診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。1.2 ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)2009年的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷和早期治療已成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎迫切需要，以往的分類標(biāo)準(zhǔn)不能達(dá)到早期診斷的目的，分類標(biāo)準(zhǔn)不等于診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床工作更需要一個(gè)可靠的疾病緩解標(biāo)準(zhǔn)(包括臨床緩解與結(jié)構(gòu)進(jìn)展等問題)。但實(shí)際上制定一個(gè)早期類風(fēng)

3、濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)很困難，有人提出了炎性關(guān)節(jié)炎的概念，甚至提出了早期炎性關(guān)節(jié)炎的概念，正是因?yàn)檫@部分患者炎性關(guān)節(jié)炎不是全部，而是部分發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在新的分類標(biāo)準(zhǔn)中如果判斷有可能發(fā)展為持續(xù)炎性關(guān)節(jié)炎或破壞性關(guān)節(jié)炎，這類關(guān)節(jié)炎就被認(rèn)為是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。1.2.1 必要條件 至少一個(gè)關(guān)節(jié)腫痛，并有滑膜炎的證據(jù)(臨床或超聲或磁共振成像);在為分化關(guān)節(jié)炎中需要排除其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎癥狀和體征。1.2.2 其他條件 血清學(xué)：抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)和類風(fēng)濕因子(RF);受累關(guān)節(jié)的種類(小或大關(guān)節(jié))和數(shù)量;滑膜炎的病程;急性血象反應(yīng)：紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)。1.3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

4、炎的診斷1.3.1 診斷第一步 滿足2項(xiàng)必要條件，并有常規(guī)典型放射學(xué)RA骨破壞的改變，可明確診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，具體步驟見圖1。圖1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷步驟1.3.2 診斷第二步 如沒有常規(guī)典型放射學(xué)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的改變，需要進(jìn)入以下分類評(píng)分系統(tǒng)，見表1。請(qǐng)記住以下分值表中的得分。不同的關(guān)節(jié)受累情況再加上區(qū)域辨別條件中的任何項(xiàng)目，評(píng)分大于6分提示為確定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。表1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類評(píng)分表1.3.3 診斷第三步 樹枝計(jì)算法，根據(jù)關(guān)節(jié)受累情況：>10個(gè)關(guān)節(jié)(至少1個(gè)小關(guān)節(jié));410個(gè)小關(guān)節(jié);13個(gè)小關(guān)節(jié);210個(gè)中大關(guān)節(jié);按圖2是或否繼續(xù)分類。樹枝計(jì)算法用文字描述：如滿足受累關(guān)節(jié)

5、大于10個(gè)關(guān)節(jié)(至少1個(gè)小關(guān)節(jié))(5分)同時(shí)滿足血清學(xué)陽(yáng)性(或滑膜炎病程6周，或ESR/CRP升高)，評(píng)分6分;如滿足410個(gè)小關(guān)節(jié)受累(3分)同時(shí)需要滿足血清學(xué)高滴度陽(yáng)性，或血清學(xué)低滴度陽(yáng)性+滑膜炎病程6周(或+ESR/CRP升高)，評(píng)分6分;如滿足13個(gè)小關(guān)節(jié)受累(2分)同時(shí)需要滿足血清學(xué)高滴度陽(yáng)性+滑膜炎病程6周(或+ESR/CRP升高)，或血清學(xué)低滴度陽(yáng)性+滑膜炎病程6周+ESR/CRP升高，評(píng)分6分;如滿足210個(gè)中大關(guān)節(jié)受累(1分)同時(shí)需要滿足血清學(xué)高滴度陽(yáng)性+滑膜炎病程6周+ESR/CRP升高，評(píng)分6分。所以只要滿足以上任何一種情況，即提示為確定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的

6、治療全面的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療包括：患者教育、物理治療及藥物治療。對(duì)確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)進(jìn)行疾病教育，并由專業(yè)的理療師進(jìn)行關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練，延緩殘疾的發(fā)生。2.1 藥物治療藥物治療的策略是：早期診斷、早期治療;聯(lián)合用藥;長(zhǎng)期觀察。目的是緩解關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀;控制疾病發(fā)展，防止關(guān)節(jié)骨的破壞，減低致殘率并改善其功能。治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物主要分為4類，即非甾體抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥物、腎上腺糖皮質(zhì)激素及植物藥制劑。確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后，在服用非甾體抗炎藥物同時(shí)，使用慢作用抗風(fēng)濕藥，常首選柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤，亦可選用羥氯喹或來氟米特。單用一種抗風(fēng)濕藥物或進(jìn)展性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及難治性類風(fēng)

7、濕關(guān)節(jié)炎療效不佳，可采用不同作用機(jī)制的抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合治療。常用的治療方案有柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤或羥氯喹+甲氨蝶呤。若對(duì)甲氨蝶呤不能耐受或有禁忌證時(shí)，可用來氟米特替代。也可柳氮磺吡啶+羥氯喹聯(lián)用。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟2009治療RA建議主要包括：早期積極治療，盡可能達(dá)到臨床緩解的目標(biāo);嚴(yán)格控制;甲氨蝶呤是治療的核心藥物;甲氨蝶呤療效不好或有預(yù)后差的因素時(shí)及早使用腫瘤壞死因子(TNF)抑制藥;合理使用糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥或停藥。先減或停用皮質(zhì)激素，其次是生物制劑，最后考慮是否減停甲氨蝶呤或其他傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥。甲氨蝶呤有禁忌圖2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷樹枝計(jì)算法或不能耐受者可選擇柳氮磺吡啶、來

8、氟米特、注射金等。難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并對(duì)生物制劑有禁忌者可選擇上述慢作用抗風(fēng)濕藥聯(lián)合或單用下述藥藥治療：硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等。2.1.1 非甾體抗炎藥物的選擇 非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶活性減少前列腺素合成，可以減少關(guān)節(jié)腫脹及疼痛，但不能改變病程，不應(yīng)單獨(dú)使用2。在該類藥中，以阿司匹林為代表的水楊酸類藥物由于用量大且易致凝血功能障礙，已不用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。吲哚類藥物中的吲哚美辛(25mg，tid，口服)，因胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重已較少應(yīng)用。但吲哚美辛50100mg，qd，肛腸使用。因其消炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，胃腸道不良反應(yīng)小而仍在臨床使用。臨床常用的苯酰酸衍生物-雙氯酚酸鈉(雙氯芬酸，25mg，

9、tid，口服;雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，50mg，bid)。丙酸衍生物-布洛芬緩釋膠囊(0.3g，bid，口服)療效較好。也可選用昔康類藥物-美洛昔康(15mg，qd，口服)。非酸性藥物-萘丁美酮(110g，bid，口服)，胃腸道不良反應(yīng)較輕。昔布類藥物-塞來昔布(200mg，每日12次，口服，依托考昔，120mg，qd)胃腸道安全性較高。非甾體抗炎藥常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，重者可致消化道潰瘍而引起出血、穿孔等;腎臟受累，如水鈉潴留、血尿和蛋白尿及間質(zhì)性腎炎等;還可致血液系統(tǒng)改變，如外周血細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等，還可有肝功能損害。極少數(shù)病人出現(xiàn)過敏反應(yīng)如皮疹、哮喘等。應(yīng)避免同時(shí)使用兩種或兩種

10、以上非甾體抗炎藥物，因其增加不良反應(yīng)的同時(shí)卻不會(huì)增加療效。足量使用一種非甾體抗炎藥物12周后，觀察療效，若仍不緩解再考慮更換另一種非甾體抗炎藥物。經(jīng)治療關(guān)節(jié)腫痛及晨僵消失后，可停用非甾體抗炎藥物。2.1.2 慢作用抗風(fēng)濕藥物的選擇 慢作用抗風(fēng)濕藥起效較慢，臨床癥狀的明顯改善需要13個(gè)月，甚至半年，故又稱為慢作用藥。柳氮磺吡啶其作用機(jī)制是抑制前列腺素合成，并可減少血液循環(huán)中活化的淋巴細(xì)胞，使IgM型類風(fēng)濕因子滴度下降。用法：第1周，250mg，tid;第2周，500mg，tid;第3周，1000mg，bid，口服。用藥48周開始起效，通常服用618個(gè)月。其不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)和皮疹，偶有骨髓抑制

11、?；前奉愡^敏者禁用，但可改用愛迪沙，015g，tid，口服?？汞懰幹饕种瓶乖岢始?xì)胞的提呈功能并阻止炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-21的釋放。磷酸氯喹：250mg，qd，口服。46周后減量至125mg，qd，口服。羥氯喹：200mg，bid，口服，46周后減量至200mg，qd，口服?？汞懰幏煤?4個(gè)月療效達(dá)到高峰，若連用半年仍無效時(shí)，應(yīng)更換另一類抗風(fēng)濕藥?？汞懰幹?，羥氯喹不良反應(yīng)較磷酸氯喹輕，但價(jià)格略高。此類藥物可引起視網(wǎng)膜變性而失明，故服藥過程中，應(yīng)每半年檢查一次眼底。此外，竇房結(jié)功能不全、心動(dòng)過緩及傳導(dǎo)阻滯等病人禁用。金諾芬商品名瑞得，可抑制單核細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素21，并能抑制膠原的合成。

12、用法：3mg，bid，口服。34個(gè)月才起效，6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)最大療效。若服用9個(gè)月時(shí)仍無效，應(yīng)更換另一類抗風(fēng)濕藥。主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)受累及肝腎功能損害。孕婦及哺乳期婦女禁用。由于金諾芬起效慢且對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效不如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤，故應(yīng)用日益減少。甲氨蝶呤抑制二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑制，從而抑制胸腺嘧啶合成;減少中性粒細(xì)胞的趨化作用;抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放。用法為每周7.510mg，頓服。本品起效較快，最早為1個(gè)月，通常為23個(gè)月，且療效較為肯定。常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及皮疹，可有骨髓抑制及肺間質(zhì)改變等。EULAR 2009治療RA建議：甲氨蝶呤為核心藥物(anch

13、or drug)，小劑量(每周7.520mg)每周使用是長(zhǎng)期最有效和安全的藥物。大劑量(每周2030mg)時(shí)有細(xì)胞毒和其他不良反應(yīng)，根據(jù)個(gè)體差異決定是否使用大劑量。初始治療可單用甲氨蝶呤，快加：每周5mg;慢減：每周2.5mg，合并使用葉酸明顯減少胃腸不良反應(yīng)。硫唑嘌呤商品名依木蘭，通過抑制肌苷酸的合成干擾腺嘌呤、鳥嘌呤、核糖核苷酸合成而抑制核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成。用法：50mg，qd，口服。若無不良反應(yīng)，1個(gè)月后加量至50mg，bid，口服。不良反應(yīng)有脫發(fā)、皮疹和胃腸道反應(yīng)等，可有骨髓抑制。來氟米特商品名愛若華，是新型的免疫抑制藥。來氟米特可影響核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成，還可抑制T

14、淋巴細(xì)胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，從而抑制了免疫反應(yīng)。用法：20mg，qd，口服。服藥后36周起效，12周時(shí)達(dá)到穩(wěn)定有效濃度，此時(shí)可減量至10mg，qd，口服。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)，如腹瀉等，還可有脫發(fā)、皮疹等。也可出現(xiàn)肝酶譜增高和白細(xì)胞減少等。上述免疫抑制藥可有性腺抑制，故青少年及未婚女性應(yīng)慎用，但來氟米特目前尚無性腺抑制的報(bào)道。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為免疫抑制有誘發(fā)腫瘤的可能性。嗎替麥考酚酸酯(mycophenolate mofelil，MMF)是由瑞士羅氏公司推出的新一代高效免疫抑制藥，通用名為驍悉。1997年在國(guó)內(nèi)上市，其機(jī)制是選擇性抑制與排斥反應(yīng)有關(guān)的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。臨床觀察服用MMF

15、 3個(gè)月以后，患者關(guān)節(jié)受累數(shù)目減少，關(guān)節(jié)功能顯著改善，且外周血的類風(fēng)濕因子消失，免疫球蛋白以及淋巴細(xì)胞總數(shù)等指標(biāo)都有不同程度降低。不良反應(yīng)主要集中在免疫抑制合并感染。環(huán)孢素(cyclosporin，CS)用于重癥RA，主要優(yōu)點(diǎn)為無骨髓抑制作用，主要不良反應(yīng)為血肌酐和血壓上升等。沙利度胺是谷氨酸衍生物，能有效抑制TNF等多種炎癥因子的表達(dá)，延緩RA 的發(fā)展。用法：沙立度胺，25mg，每晚1次，最大量可至每日100200mg。2.1.3 生物制劑 應(yīng)用于臨床治療RA 的生物制劑包括了抗CD4 單克隆抗體、白細(xì)胞介素1(IL1)抑制藥及TNF抑制藥?？笴D4 單克隆抗體文獻(xiàn)報(bào)道在歐、美等采用抗CD4

16、 單抗治療RA 已達(dá)200 多例，取得了令人滿意的效果，劑量為每日1025mg，每個(gè)療程為10d，如無明顯過敏反應(yīng)，4 周后再進(jìn)行第2 個(gè)療程。白細(xì)胞介素1(IL1)抑制藥對(duì)難治性RA 和早期RA 患者的短期臨床療效顯著，患者臨床改善率達(dá)20%35%，但療效和安全性還有待進(jìn)一步證實(shí)。TNF抑制藥一種為嵌合抗體：利普單抗(infliximab)，另一種為可溶性TNF受體：依那西普(etanercept)。兩種化合物都是通過抑制TNF的下游效應(yīng)阻斷炎癥。TNF抑制藥至今尚無公認(rèn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。依那西普(益賽普)成人推薦劑量為25mg，皮下注射，每周2次，或50mg，皮下注射，每周1次3。對(duì)于生物制劑，EULAR 2009治療RA的建議：TNF抑制藥首選，聯(lián)合甲氨蝶呤使用。甲氨蝶呤和其他傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥治療不理想者應(yīng)加用TNF抑制藥。有預(yù)后不好因素者可初始使用甲氨蝶呤+TN