美國(guó)肝病防治指南(共18頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙肝防治指南(一)監(jiān)測(cè)高危人群推薦意見(jiàn)1. HBV感染高發(fā)地區(qū)出生的人，男性同性戀者，吸毒者，透析病人，艾滋病感染者，妊娠女性，HBV感染者直系親屬、家族成員，與乙肝病毒感染者有性接觸者，應(yīng)該接受乙肝病毒感染檢測(cè)。應(yīng)檢測(cè)HBsAg和抗-HBs，血清學(xué)陰性者應(yīng)注射疫苗()。預(yù)防乙肝病毒傳播的推薦意見(jiàn)2. 告誡HBsAg攜帶者如何防止乙肝病毒傳播(如性交時(shí)使用安全套，不共用牙刷、剃須刀，覆蓋創(chuàng)面，不捐獻(xiàn)器官，但可共用餐具，可參加非接觸性體育活動(dòng)，入學(xué)無(wú)限制)()。3. HBsAg攜帶者的性伴侶及其家屬如血清學(xué)陰性應(yīng)該注射疫

2、苗()。4. 母親為HBV感染者的新生兒，在出生時(shí)應(yīng)該注射乙肝高價(jià)免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗，并隨后按推薦完成乙肝疫苗連續(xù)接種()。5. 高危人群如母親為HBV感染者的嬰兒、衛(wèi)生保健工作者、透析患者、攜帶者的性伴侶，都應(yīng)該接受疫苗應(yīng)答檢測(cè)()。嬰兒應(yīng)于9-15個(gè)月時(shí)接受疫苗應(yīng)答檢測(cè)，其他人于最后1次接種后1-2個(gè)月時(shí)檢測(cè)疫苗應(yīng)答情況()。長(zhǎng)期血液透析病人應(yīng)每年跟蹤隨訪，監(jiān)測(cè)疫苗應(yīng)答情況()。6. 乙肝病毒攜帶者應(yīng)禁酒或限制飲酒()。7. 僅有抗-HBc陽(yáng)性者和來(lái)自HBV低流行地區(qū)無(wú)HBV危險(xiǎn)因素的人，應(yīng)該接受全程乙肝疫苗注射(-2)。HBV相關(guān)性肝

3、病進(jìn)展的影響因素與肝硬化發(fā)生率高有關(guān)的宿主和病毒危險(xiǎn)因素包括年齡大(長(zhǎng)期感染)，HBV基因C型，HBV DNA水平高，飲酒，合并HCV、HDV或HIV感染；與肝硬化或肝癌發(fā)生危險(xiǎn)高相關(guān)的環(huán)境因素包括重度酗酒，致癌物質(zhì)如黃曲霉毒素和吸煙量大。與肝癌相關(guān)的宿主和病毒危險(xiǎn)因素包括男性，肝癌家族史，老年人，有抗-HBe到HBeAg回復(fù)史，存在肝硬化，HBV基因C型，核心啟動(dòng)子變異，同時(shí)感染HCV。盡管肝硬化是肝癌的重要危險(xiǎn)因素，但是30-50與HBV感染有關(guān)的肝癌患者沒(méi)有肝硬化。最近幾項(xiàng)前瞻性隨訪研究表明，HBeAg陽(yáng)性和HBV DNA水平高是將來(lái)發(fā)展為肝硬化或肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

4、在這些研究中大多數(shù)攜帶者可能在圍產(chǎn)期感染HBV，而且他們的平均年齡在研究入組時(shí)大約40歲，這些資料預(yù)示HBV高復(fù)制持續(xù)超過(guò)40年，與肝癌危險(xiǎn)增加有關(guān)。然而，由于慢性HBV感染自然波動(dòng)，高載量HBV DNA在某一時(shí)間點(diǎn)對(duì)攜帶者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性可能是有限的，HBeAg陽(yáng)性和高載量HBV DNA的年輕攜帶者肝癌發(fā)生危險(xiǎn)明顯低于年齡大的攜帶者。對(duì)慢性HBV感染者的初始評(píng)估8. 對(duì)新近診斷為慢性HBV感染者的初始評(píng)估應(yīng)包括病史，體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查(血小板計(jì)數(shù)、各類肝臟指標(biāo)、凝血酶原時(shí)間、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe、除外混合感染的檢測(cè)、AFP，必要時(shí)超

5、聲或肝活檢)()。 9. 所有慢性HBV感染者而沒(méi)有對(duì)甲肝病毒產(chǎn)生免疫者，應(yīng)該接種甲肝疫苗2次(-3)。監(jiān)測(cè)HBV感染者的推薦意見(jiàn)10. 符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性病人，均應(yīng)評(píng)估其是否需要治療()。11. HBeAg陽(yáng)性患者(圖1)： HBeAg陽(yáng)性HBV DNA1×105 拷貝/ml ALT正常HBeAg陽(yáng)性HBV DNA1×105 拷貝/ml ALT升高HBeAg陽(yáng)性HBV DNA1×105 拷貝/ml ALT正常 不治療 每612月監(jiān)測(cè)1次 有明顯組織學(xué)病變，即使HBV復(fù)制水平低的患者也應(yīng)考慮治療

6、對(duì)所有抗病毒治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低 年輕患者常為免疫耐受 應(yīng)做肝活檢，特別是大于3540歲者；如肝活檢有病變，應(yīng)治療；如不做肝活檢，則觀察ALT升高與否 如治療，用阿德福韋酯、恩替卡韋或pegIFN-2a 阿德福韋酯、恩替卡韋或pegIFN-2a為一線藥物 如HBV DNA水平高，阿德福韋酯、恩替卡韋優(yōu)于pegIFN-2aALT 水平持續(xù)正常的HBeAg陽(yáng)性患者，應(yīng)間隔3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次ALT，當(dāng)ALT水平升高時(shí)，應(yīng)加大ALT和HBV DNA監(jiān)測(cè)次數(shù)。應(yīng)間隔612個(gè)月檢測(cè)1次HBeAg狀態(tài)()。HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA20000IU/ml的患者如ALT

7、升高處于1-2×ULN持續(xù)3-6個(gè)月，或HBeAg陽(yáng)性且HBV DNA20，000 IU/ml ，年齡在40歲以上者，應(yīng)該考慮肝活檢，肝活檢顯示中/重度炎癥或重度纖維化應(yīng)該考慮治療()。HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA20000IU/ml的患者如ALT升高2×ULN持續(xù)3-6個(gè)月后，應(yīng)考慮治療()。12. HBeAg陰性患者(圖2)：HBeAg陰性HBV DNA1×104 拷貝/ml ALT正常HBeAg陰性HBV DNA1×104 拷貝/ml ALT升高HBeAg陰性HBV DNA1×104 拷

8、貝/ml ALT正常 不治療，多為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 每612月監(jiān)測(cè)1次 有明顯組織學(xué)病變，即使HBV復(fù)制水平低的患者也應(yīng)考慮治療 應(yīng)做肝活檢，特別是大于3540歲者；如肝活檢有病變，應(yīng)治療；如不做肝活檢，則觀察ALT升高與否 如治療，用阿德福韋酯、恩替卡韋或pegIFN-2a 阿德福韋酯、恩替卡韋或pegIFN-2a為一線藥物 長(zhǎng)期治療需用口服抗病毒制劑ALT正常和HBV DNA2000 IU/ml的HBeAg陰性患者，第1年內(nèi)應(yīng)每隔3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次ALT，以確定其是否真正處于非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)，然后每隔612個(gè)月檢測(cè)1次()。如果ALT或AST高于正常上限，應(yīng)檢測(cè)HB

9、V DNA和加大ALT、AST檢測(cè)次數(shù)()。肝癌監(jiān)測(cè)推薦意見(jiàn)13.40歲以上亞洲男性及50歲以上亞洲女性HBV感染者、肝硬化患者、有HCC家族史的患者、20歲以上非洲HBV感染者、40歲以上ALT持續(xù)或間斷升高和(或)HBV DNA2000IU/ml的患者，應(yīng)接受HCC監(jiān)測(cè)，每612個(gè)月接受1次超聲檢查(-2)。14. 如果因條件所限無(wú)法行超聲檢查，可定期檢測(cè)AFP(-2)。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙肝防治指南(二)慢性乙型肝炎的治療慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是持續(xù)抑制HBV 復(fù)制，延緩肝病進(jìn)展。最終目標(biāo)是阻止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：ALT復(fù)常、

10、HBV DNA水平降低、HBeAg消失伴或不伴HBeAb陽(yáng)性，肝臟組織學(xué)改善。目前在美國(guó)，有6種藥物被批準(zhǔn)用于治療成人慢性乙肝。干擾素治療有明確療程，核苷類似物治療通常持續(xù)至達(dá)到一些治療終點(diǎn)，之所以存在這種差異是由于干擾素具有免疫調(diào)節(jié)作用。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，如果采用目前治療方法達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后停止治療，5090的患者能獲得持續(xù)病毒抑制；對(duì)于HBeAg陰性患者，即使HBV DNA被抑制至檢測(cè)水平以下(PCR法)1年以上，仍易復(fù)發(fā)，因此停止治療的終點(diǎn)尚不清楚。關(guān)于聯(lián)合治療，指南認(rèn)為，目前沒(méi)有一種聯(lián)合治療方案取得的持續(xù)應(yīng)答率高于單藥治療。盡管同拉米夫定單藥治療相比，有幾種聯(lián)合方案能降低

11、拉米夫定耐藥率，但尚無(wú)數(shù)據(jù)證實(shí)，耐藥發(fā)生危險(xiǎn)低的藥物聯(lián)合應(yīng)用能使耐藥率降低。15. HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者a.ALT升高兩倍以上或者肝活檢有中重度肝炎，并且HBV DNA20000 IU/ml，這些病人應(yīng)該接受治療。()對(duì)代償性肝硬化患者的治療應(yīng)延遲36個(gè)月，以觀察其間患者是否發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。(-2)伴有黃疸、ALT突然升高的病人應(yīng)該立刻接受治療。()初始治療可以采用目前已被批準(zhǔn)的6種抗病毒藥物，但優(yōu)先推薦聚乙二醇(peg)IFN-、阿德福韋或者恩替卡韋。()b.ALT持續(xù)正?；蜉p微增高(2倍正常值)的病人通常不采取治療。()對(duì)ALT上下波動(dòng)或者輕微升高的病人應(yīng)該考慮肝活檢，尤

12、其是年齡大于40歲者。(-3)如果肝活檢有中重度壞死性炎癥，或重度肝纖維化就應(yīng)開(kāi)始治療。()c.ALT升高超過(guò)正常兩倍以上的兒童，如果ALT持續(xù)升高超過(guò)6個(gè)月，應(yīng)考慮治療。()可采用IFN-或拉米夫定。()16.HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA20000 IU/ml，并且ALT2倍正常值者，應(yīng)考慮治療。()HBeAg陰性伴HBV DNA處于200020000 IU/ml水平，且ALT在正常邊界或者輕微升高的患者，應(yīng)該考慮肝活檢。(-2)如果肝活檢有中度或者重度炎癥，或重度肝纖維化應(yīng)開(kāi)始治療。()初始治療可以采用已被批準(zhǔn)的6種抗病毒藥物，但是由于長(zhǎng)期治療的需要，最好用聚乙二醇IF

13、N-、阿德福韋或者恩替卡韋(pegIFN-、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定類推薦， IFN-和拉米夫定-1類推薦)。17.既往對(duì)干擾素(IFN或pegIFN-)治療無(wú)應(yīng)答的患者，如符合以上條件，可采用核苷類似物治療。()18.核苷類藥物治療至少6個(gè)月后，血清HBV DNA下降2log，證明病人初始治療失敗，應(yīng)采用其他治療選擇。()附表 抗病毒治療人群和抗病毒藥物推薦意見(jiàn)HBeAgHBV DNA(PCR)ALT治療策略+20000 IU/ml2×ULN采用當(dāng)前治療療效不佳   觀察；當(dāng)ALT出現(xiàn)進(jìn)一步升高考慮治療   如果患者4

14、0歲，ALT持續(xù)處于12×ULN或有HCC家族史，考慮肝活檢   如果HBV DNA20000 IU/ml并且肝活檢顯示中重度炎癥或嚴(yán)重纖維化，考慮治療+20000 IU/ml2×ULN觀察36個(gè)月，如果無(wú)HBeAg自發(fā)轉(zhuǎn)陰，給予治療   如果處于代償期，考慮治療前行肝活檢   如果出現(xiàn)黃疸或臨床失代償表現(xiàn)，立即治療   初始治療可供選擇的藥物有：IFN-/pegIFN-、 LAM、ADV、ETV或LdT，   LAM和LdT

15、由于病毒耐藥發(fā)生率高不做優(yōu)先推薦   治療終點(diǎn)：HBeAg血清轉(zhuǎn)換   療程   IFN-：16周   pegIFN-：48周   LAM/ADV/ETV/LdT：1年   對(duì)IFN-無(wú)應(yīng)答或有IFN-應(yīng)用禁忌證者可應(yīng)用ADV或ETV-20000 IU/ml2×ULN治療終點(diǎn)：不確定   療程   IFN-/pegIFN-：1年 

16、0; LAM/ADV/ETV/LdT：1年   對(duì)IFN-無(wú)應(yīng)答或有IFN-應(yīng)用禁忌證者可應(yīng)用ADV或ETV-2000 IU/ml12×ULN考慮肝活檢，如果肝活檢結(jié)果顯示中重度壞死炎癥或嚴(yán)重纖維化，給予治療-2000 IU/mlULN觀察，如果HBV DNA或ALT開(kāi)始升高給予治療+/-可檢測(cè)到肝硬化肝臟代償：   HBV DNA2000 IU/ml給予治療，LAM/ADV/ETV/LdT可用于初始治療，LAM和LdT由于病毒耐藥發(fā)生率高不做優(yōu)先推薦   HBV DNA2000 IU

17、/ml，如果ALT升高考慮治療   肝臟失代償：   與移植中心配合治療，優(yōu)先推薦LAM(或LdT)+ADV或ETV   行肝臟移植+/-未檢測(cè)到肝硬化肝臟代償：觀察   肝臟失代償：肝臟移植ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ULN：正常上限；IFN-：干擾素；pegIFN-：聚乙二醇干擾素；LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韋；ETV：恩替卡韋；LdT：替比夫定美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙肝防治指南(三)19.正接受核苷類藥物治療的病人，如出現(xiàn)反跳了解病人的依從性，已長(zhǎng)期停止藥物治療的病人

18、應(yīng)重新開(kāi)始治療。()如果為了鑒別是初始無(wú)應(yīng)答還是反彈以及明確是否有多藥耐藥證據(jù)(對(duì)于曾經(jīng)應(yīng)用一種以上核苷類藥物的患者)，應(yīng)進(jìn)行抗病毒耐藥突變檢測(cè)。()所有發(fā)生病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮補(bǔ)救治療。(-2)對(duì)于沒(méi)有明確乙肝治療適應(yīng)證的患者和代償性肝病患者，可以考慮停藥，但是對(duì)這些患者必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，如果他們有嚴(yán)重肝炎反彈，立刻重新開(kāi)始治療。()20.對(duì)拉米夫定(或替比夫定)耐藥患者的治療a. 如果采用阿德福韋，可以無(wú)限期地繼續(xù)服用拉米夫定(或替比夫定)，以降低過(guò)渡期肝炎復(fù)發(fā)危險(xiǎn)以及以后阿德福韋耐藥的危險(xiǎn)性(對(duì)拉米夫定耐藥的乙肝病毒-3類推薦，對(duì)替比夫定耐藥的乙肝病毒類推薦)。b. 如果采用恩替卡韋，

19、就應(yīng)該停止服用拉米夫定或替比夫定，因?yàn)槔追蚨?或者替比夫定)耐藥變異會(huì)增加恩替卡韋耐藥的危險(xiǎn)性 (對(duì)拉米夫定耐藥的乙肝病毒-3類推薦，對(duì)替比夫定耐藥的乙肝病毒類推薦) 。21.對(duì)阿德福韋耐藥患者的治療a. 以前沒(méi)有用過(guò)其他核苷類藥物治療的病人，可以加用拉米夫定或恩替卡韋。()b. 以前因拉米夫定耐藥已停止使用拉米夫定而改用阿德福韋治療的患者，可以再加用拉米夫定，但是其應(yīng)答的持久性不明確，已有報(bào)告治療后再次出現(xiàn)拉米夫定耐藥變異株。(-2)22.對(duì)恩替卡韋耐藥患者的治療a. 體外研究已顯示，阿德福韋對(duì)恩替卡韋耐藥的乙肝病毒仍有抗病毒活性，故可采用阿德福韋，但缺乏臨床資料。(-3)23.代償性肝硬

20、化病人，如果ALT2倍正常值應(yīng)該考慮治療，如果血清HBV DNA升高(2000IU/ml)伴ALT正?；蜉p微升高，也考慮治療。(-2)a. 代償性肝硬化病人最好采用核苷類藥物治療，因?yàn)楦闻K失代償?shù)陌l(fā)生與干擾素-引起的肝炎復(fù)發(fā)相關(guān)。由于長(zhǎng)期治療的需要，最好用阿德福韋或恩替卡韋。(-3)24.失代償性肝硬化病人，應(yīng)迅速采用能夠迅速抑制病毒復(fù)制同時(shí)耐藥發(fā)生危險(xiǎn)低的核苷類藥物。(-1)a. 可以使用拉米夫定或阿德福韋，因?yàn)槁?lián)合治療可以更好地降低耐藥性和迅速達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用。(-2)，替比夫定可以替代拉米夫定，但是缺乏其用于失代償性肝硬化病人的安全性和有效性臨床資料。b. 這種情況下適合用恩替卡韋

21、治療，但是缺乏其用于失代償性肝硬化病人的安全性和有效性臨床資料。()c. 聯(lián)合肝移植中心治療。()d. 失代償性肝硬化病人不應(yīng)該使用干擾素-/聚乙二醇干擾素-(PegIFN-)。(-3)25、非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，不應(yīng)該接受抗病毒治療，但是這些病人應(yīng)該接受監(jiān)測(cè)(見(jiàn)推薦意見(jiàn)12)。(-2)藥物劑量原則26.皮下注射干擾素-和聚乙二醇干擾素-：a. 成人應(yīng)用普通IFN-的推薦劑量為5 MU/d或10 MU 3次/周。聚乙二醇IFN-2a推薦劑量為180 mcg/w。()b. 兒童應(yīng)用IFN-的推薦劑量為6MU/m2 ，3次/周，最大劑量為10MU。()PegIFN-尚未被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝

22、炎兒童。c. 治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-的推薦治療時(shí)間為16周，聚乙二醇IFN-為48周。()d. 治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-和聚乙二醇IFN-的推薦治療時(shí)間均為48周。(-3)27.口服拉米夫定a. 對(duì)腎功能正常的且無(wú)HIV協(xié)同感染的成人患者，拉米夫定的口服推薦劑量為100 mg/d()。對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率50 ml/min的病人需要調(diào)整劑量。()b. 對(duì)于兒童，拉米夫定口服推薦劑量為3mg/(kg.d)，最大劑量為100 mg/d。()c. 對(duì)于協(xié)同感染HIV的患者，拉米夫定口服推薦劑量為150 mg，2次/天。拉米夫定必須與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合

23、應(yīng)用。()28.口服阿德福韋a. 對(duì)于腎功能正常的成人患者，阿德福韋推薦劑量為10 mg/d。()對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率50 ml/min的病人需要調(diào)整劑量。29.口服恩替卡韋a. 對(duì)于無(wú)拉米夫定治療史且腎功能正常的成人患者，恩替卡韋推薦劑量為0.5 mg/d，對(duì)于難治性/拉米夫定耐藥的患者，推薦口服劑量為1.0 mg/d。()腎小球?yàn)V過(guò)率50 ml/min的患者需要調(diào)整劑量。30.口服替比夫定a. 對(duì)于腎功能正常的成人患者，替比夫定推薦劑量為600 mg/d。()腎小球?yàn)V過(guò)率50 ml/min的患者需要調(diào)整劑量。31.核苷類藥物治療期限a. HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者：治療應(yīng)該持續(xù)至HBeAg

24、發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，并且出現(xiàn)抗-HBe后再至少持續(xù)治療6個(gè)月。()停止治療后需要密切監(jiān)視是否復(fù)發(fā)。()b. HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者：治療應(yīng)該持續(xù)至HBsAg表面抗原消失。()c. 代償性肝硬化病人：患者應(yīng)接受長(zhǎng)期治療，HBeAg陽(yáng)性患者如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少6個(gè)月后可以停止治療；HBeAg陰性患者如果HBsAg確實(shí)被清除可以停止治療。(-3)停止治療后必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病毒復(fù)發(fā)和肝衰竭。(-3)d. 失代償性肝硬化和肝移植后肝炎復(fù)發(fā)患者：推薦進(jìn)行終生治療。(-3)附表已被批準(zhǔn)治療乙肝的幾類藥物比較 IFN-拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定適應(yīng)證  

25、;   HBeAg陽(yáng)性，ALT正常無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)HBeAg陽(yáng)性，慢性乙肝有有$有有有$HbeAg陰性，慢性乙肝有有$有有有$療程     HBeAg陽(yáng)性，慢性乙肝412個(gè)月#1年*1年*1年*1年*HbeAg陰性，慢性乙肝1年1年1年1年1年給藥途徑皮下口服口服口服口服副作用較多可忽略潛在腎毒性可忽略可忽略耐藥1年：201年：無(wú)2年：12年：25  5年：705年：29  費(fèi)用*高低中等高中等*以治療1年計(jì)算# pegIFN被批準(zhǔn)應(yīng)用12個(gè)月*至少治療12個(gè)月，達(dá)到HBeAg血清

26、轉(zhuǎn)換后再繼續(xù)6個(gè)月 在以往接受過(guò)拉米夫定治療的患者中1年內(nèi)有報(bào)告發(fā)生恩替卡韋耐藥$ 由于耐藥發(fā)生率高不優(yōu)先推薦 (李志群譯)美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙肝防治指南(四)2007版AASLD指南抗乙肝病毒治療新策略 鄭歡偉隨著慢性乙型肝炎抗病毒治療經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富以及許多新的、有效的抗病毒藥物應(yīng)用于臨床，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南(2004)(簡(jiǎn)稱指南2004)中有關(guān)慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略亟待更新和完善。為此，2007年AASLD對(duì)慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南(以下簡(jiǎn)稱指南)再次進(jìn)行了更新。有意思的是，慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南(2007)(以下簡(jiǎn)稱指南2007)增

27、加了對(duì)預(yù)防部分的描述，并特別指出，HBV感染者可以參加各種體育運(yùn)動(dòng)、可以分享食品、共用炊具物品、親吻別人，感染乙肝的兒童不應(yīng)被排除在托幼機(jī)構(gòu)及學(xué)校之外，也不應(yīng)與其他兒童隔離。這與2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與感染病學(xué)分會(huì)發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南中有關(guān)預(yù)防部分的描述有異曲同工之妙。慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略是指南2007的核心部分，許多內(nèi)容得到了更新，因而更具靈活性和實(shí)用性。本文對(duì)指南2007與指南2004進(jìn)行比對(duì)，供我國(guó)臨床醫(yī)師在充分結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況的前提下進(jìn)行參考。請(qǐng)注意新版指南病毒定量單位采用IU/ml(1 IU/ml5 copies/ml)。關(guān)于慢性乙型肝炎治療指征和用藥原則一.

28、HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的治療1. ALT升高2×ULN或肝活檢顯示中/重度肝炎，且HBV DNA20000 IU/ml的患者應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療()。此與指南2004相同。指南2004推薦使用當(dāng)時(shí)已有的干擾素、拉米夫定或阿德福韋酯中的任何一種，認(rèn)為三者具有相似的抗病毒效果。鑒于抗病毒治療的長(zhǎng)期性，指南2007推薦優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素、阿德福韋酯或恩替卡韋()。2. ALT持續(xù)正?；蜉p微升高(2×ULN)的患者，一般不實(shí)施抗病毒治療()。但對(duì)于一過(guò)性或輕微ALT升高患者，應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢。指南2007特別強(qiáng)調(diào)，對(duì)40歲以上患者更應(yīng)該重視肝活檢(-3)。2004指南中

29、，肝活檢證實(shí)有中或重度炎癥壞死者可實(shí)施抗病毒治療。在此基礎(chǔ)上，2007指南指出，肝活檢證實(shí)有顯著肝纖維化者，也應(yīng)實(shí)施抗病毒治療()。3. ALT2×ULN的兒童患者，若ALT持續(xù)升高6個(gè)月以上，應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療()，可以選用普通干擾素或拉米夫定()。這一點(diǎn)與指南2004一致。二. HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療1. HBV DNA20000 IU/ml和ALT2×ULN者應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療()。與指南2004相比，指南2007強(qiáng)調(diào)，對(duì)于HBV DNA水平較低(200020000 IU/ml)、且ALT處于正常臨界或輕微升高的患者可考慮進(jìn)行肝活檢(-2)。2. 指南2

30、004中，肝活檢證實(shí)有中或重度炎癥壞死者，可以實(shí)施抗病毒治療，指南2007同樣增加了肝活檢證實(shí)有顯著肝纖維化者，也需抗病毒治療的內(nèi)容()。3. 治療藥物的選擇方面，鑒于治療的長(zhǎng)期性，指南2004推薦使用干擾素或阿德福韋酯。指南2007認(rèn)為，可選用已獲批準(zhǔn)的6種抗病毒藥物中的任何一種藥物治療，包括普通干擾素(-1)、聚乙二醇化干擾素()、拉米夫定(-1)、阿德福韋酯()、恩替卡韋()或替比夫定()，應(yīng)優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素、阿德福韋酯或恩替卡韋。三.代償期肝硬化患者的治療指南2004中推薦使用拉米夫定或阿德福韋酯治療代償期肝硬化患者。指南2007中指出，無(wú)論患者ALT2×ULN還是A

31、LT正常或輕微升高，若血清HBV DNA水平2000 IU/ml，都應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療(-2)。治療藥最好選用核苷(酸)類似物治療，因?yàn)楦蓴_素治療導(dǎo)致的肝炎發(fā)作(flares)可能增加肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)?？紤]到這些患者需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選用阿德福韋酯或恩替卡韋(-3)。四.失代償性肝硬化患者的治療指南2004推薦拉米夫定、阿德福韋酯可做為第二選擇， 如果選用阿德福韋酯治療要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。指南2007建議立即選用能快速抑制病毒、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的核苷(酸)類似物治療(-1)。1. 初始治療可選用拉米夫定或阿德福韋酯，但優(yōu)先考慮兩者聯(lián)合應(yīng)用以快速抑制病毒并減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)(-2)。2. 也可選替比夫定

32、或恩替卡韋治療，但目前此二藥治療失代償性肝硬化患者的安全性和有效性的臨床資料也缺乏()。3. 兩版指南均不選用普通干擾素或聚乙二醇化干擾素治療(-3)。指南2007關(guān)于對(duì)核苷(酸)類似物無(wú)初始應(yīng)答者及耐藥者的處理1. 對(duì)核苷(酸)類似物治療無(wú)初始應(yīng)答的患者，即已治療至少6個(gè)月而血清HBV DNA下降幅度不足2 log10者，應(yīng)選擇其他治療方案()。2. 對(duì)于拉米夫定或替比夫定耐藥患者，可加用阿德福韋酯治療，用藥期限不確定；若決定使用恩替卡韋，應(yīng)當(dāng)停用拉米夫定(-3)或替比夫定()。3. 對(duì)于阿德福韋酯耐藥患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韋(前提是原來(lái)未用過(guò)其他核苷/酸類似物)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐

33、藥后改用阿德福韋酯治療者，出現(xiàn)阿德福韋耐藥后可以再加用拉米夫定治療(-2)。4. 對(duì)于恩替卡韋耐藥患者，使用阿德福韋酯可能有效(-3)。5. 耐藥的預(yù)防和監(jiān)測(cè)方法。為預(yù)防和減少耐藥，應(yīng)避免不必要的治療。首次治療選用抗病毒活性強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低的藥物或聯(lián)合治療。對(duì)初始治療無(wú)效的患者，應(yīng)改用其他藥物治療?？共《局委熎陂g應(yīng)每36月檢測(cè)1次HBV DNA (PCR法)， 對(duì)發(fā)生病毒學(xué)突破(達(dá)到初始應(yīng)答后，繼續(xù)治療期間血清HBV DNA比治療最低值上升1log10)的患者，要明確其用藥依從性，同時(shí)行基因檢測(cè)證實(shí)是否發(fā)生病毒耐藥。指南2007關(guān)于療程和治療終點(diǎn)的描述有關(guān)干擾素類的治療方案及療程無(wú)明顯變化。關(guān)

34、于核苷(酸)類似物的療程，指南2007沒(méi)有對(duì)每個(gè)藥物作具體說(shuō)明， 但需要把握以下基本原則：1. 對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，治療應(yīng)持續(xù)到發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并在出現(xiàn)抗-HBe抗體后再繼續(xù)治療至少6個(gè)月()。停藥后需要密切監(jiān)測(cè)是否復(fù)發(fā)()。2. 對(duì)于HBeAg陰性患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直至HBsAg清除()。這比指南2004更加強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)療程。3. 對(duì)于代償性肝硬化患者，原則上應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期治療，但如果HBeAg陽(yáng)性患者治療達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換并鞏固治療至少6個(gè)月后，或者HBeAg陰性患者治療達(dá)到HBsAg清除，則可以停藥(-3)。停藥后必須密切監(jiān)測(cè)是否復(fù)發(fā)和肝炎發(fā)作。4. 對(duì)于失代償性肝硬化患者和肝移植后

35、乙型肝炎復(fù)發(fā)患者，推薦終生治療。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙肝防治指南解讀(五)從新版AASLD指南談對(duì)核苷類似物耐藥新認(rèn)識(shí)廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科 候金林 孫劍核苷類似物長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎，面臨的最重要問(wèn)題就是治療過(guò)程中耐藥性的產(chǎn)生，耐藥性相關(guān)的一些問(wèn)題已引起臨床醫(yī)生的高度關(guān)注和學(xué)術(shù)界的激烈爭(zhēng)論，目前已取得了一些共識(shí)性意見(jiàn)。最近美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)發(fā)布了2007年慢性乙型肝炎防治指南，本文就其中有關(guān)HBV耐藥性相關(guān)的問(wèn)題作一闡述。HBV核苷類似物耐藥的幾個(gè)相關(guān)概念基因型耐藥(Genotypic resistance)：乙肝病毒基因(通常位于P基因)出現(xiàn)某種特定的突變，這些突變點(diǎn)

36、已通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)與耐藥密切相關(guān)。表型耐藥(Phenotypic resistance)：通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)某變異毒株對(duì)藥物的敏感性明顯下降。病毒突發(fā)：治療過(guò)程中曾取得病毒學(xué)應(yīng)答，但繼續(xù)治療過(guò)程中HBV DNA較最低點(diǎn)反彈上升超過(guò)1 log10。病毒反彈：治療過(guò)程中曾取得病毒學(xué)應(yīng)答，但繼續(xù)治療過(guò)程中HBV DNA水平上升超過(guò)20000 IU/ml或超過(guò)治療前HBV DNA水平。    生化學(xué)突發(fā)：繼續(xù)抗病毒治療過(guò)程中ALT水平穩(wěn)定正常后又重新上升超過(guò)正常。耐藥毒株的主要變異形式大量臨床研究已發(fā)現(xiàn)各種不同藥物的耐藥變異株。根據(jù)核苷類藥物耐藥變異株的不同形式

37、，可將現(xiàn)有的藥物分為三組：L-核苷類似物組包括拉米夫定、恩曲他濱(FTC)、替比夫定(L-dT)、克來(lái)夫定(clevudine)；無(wú)環(huán)磷酸酯組包括阿德福韋和替諾福韋(tenofovir，TFV)；環(huán)戊烯組包括恩替卡韋、abacavir等。L-核苷類似物組：與拉米夫定有關(guān)的主要耐藥變異位點(diǎn)為rtM204I/V，目前研究已發(fā)現(xiàn)與耐藥有關(guān)的不同類型的突變形式包括：(1)rtM204I/V+rtL180M，(2)rtM204I，(3)rtV173L+rtL180M+rtM204V，(4)rtL80I+rtM204I，(5)rtQ215S+rtM204I/V±rtL180M，(6)rtI169

38、T+rtV173L+rtL180M+rtM204V，(7)rtA181T，(8)rtT184S+rtM204I/V±rtL180M，(9)rtM204S+rtL180M，其中一部分變異是作為補(bǔ)償突變可增強(qiáng)病毒的復(fù)制活性或耐藥性，一部分變異會(huì)影響到隨后的治療選擇。其他L-核苷類似物的耐藥特點(diǎn)與拉米夫定相似，主要變異位點(diǎn)集中于rtM204I/V，伴隨有一些其他位點(diǎn)變異。無(wú)環(huán)磷酸酯組：阿德福韋耐藥變異位點(diǎn)集中于P基因D區(qū)rtN236T位點(diǎn)和(或)B區(qū)rtA181V/T，與拉米夫定耐藥主要集中于rtM204位點(diǎn)不同，阿德福韋耐藥變異位點(diǎn)較為分散，除了上述兩個(gè)位點(diǎn)變異之外，還發(fā)現(xiàn)有rtP237

39、H、rtN238T/D、rtV84M、rtS85A、rtQ215S及rtV214A等。由于阿德福韋耐藥突變形式與拉米夫定不同，因此阿德福韋耐藥患者可應(yīng)用拉米夫定或其他L-核苷類似物治療，拉米夫定耐藥也可采用阿德福韋治療。TFV對(duì)拉米夫定耐藥毒株有效，但在同時(shí)感染HIV和HBV的患者中發(fā)現(xiàn)有對(duì)TFV及拉米夫定同時(shí)耐藥的變異株，該變異點(diǎn)位于B區(qū)和C區(qū)結(jié)合位點(diǎn)rtA194T，同時(shí)出現(xiàn)有rtL180M+rtM204V突變。這種聯(lián)合突變株導(dǎo)致對(duì)TFV藥物敏感性下降10倍以上。環(huán)戊烯組：恩替卡韋耐藥的突變形式主要有兩種：(1)rtM250V±rtI169T+rtM204V+rtL180M，(2)

40、rtT184G+rtS202I+rtM204V+rtL180M。臨床耐藥發(fā)生情況拉米夫定耐藥：拉米夫定治療1年時(shí)，耐藥發(fā)生率約為1432，治療時(shí)間延長(zhǎng)耐藥發(fā)生率升高，治療5年時(shí)耐藥發(fā)生率達(dá)到6070。最近陸續(xù)有報(bào)告認(rèn)為，一些因素可作為預(yù)測(cè)YMDD變異產(chǎn)生的指標(biāo)。例如國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，治療前ALT超過(guò)3倍正常值、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA水平高于1495Meq/ml以及接受過(guò)泛昔洛韋治療的病人容易發(fā)生拉米夫定耐藥。在香港進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，如果患者接受拉米夫定治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA水平仍高于103拷貝/ml，隨訪結(jié)束時(shí)發(fā)生YMDD變異的可能性為62.3，而治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA水平低于1

41、03拷貝/ml者，隨訪結(jié)束時(shí)發(fā)生YMDD變異的可能性僅為13。阿德福韋耐藥：阿德福韋耐藥發(fā)生率相對(duì)拉米夫定耐藥要低得多，阿德福韋治療HBeAg陰性慢性乙肝的期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療1、2、3、4、5年時(shí)累積的基因型耐藥發(fā)生率約為0、3、11、18和29。阿德福韋治療1年時(shí)HBV DNA水平可以預(yù)測(cè)3年時(shí)阿德福韋耐藥發(fā)生的情況。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受阿德福韋治療1年時(shí)70病人HBV DNA水平小于3 log10，30患者大于103copies/ml。分析阿德福韋治療144周阿德福韋耐藥情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1年時(shí)病人HBV DNA水平小于3 log10者僅4例 (5)發(fā)生耐藥，HBV DNA水平大于3

42、 log10者中34例(30)病人發(fā)生阿德福韋耐藥。恩替卡韋耐藥：在核苷類藥物初治患者中恩替卡韋耐藥發(fā)生率較低，在兩項(xiàng)恩替卡韋的期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋治療96周只有3病人出現(xiàn)病毒突發(fā)，發(fā)生恩替卡韋耐藥的比例小于1。但在拉米夫定治療失敗患者中，恩替卡韋治療48周和96周時(shí)發(fā)生病毒學(xué)突發(fā)的比例分別達(dá)到7和16。   替比夫定耐藥：替比夫定耐藥與rtM204I變異有關(guān)，在期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，治療1年和2年時(shí)基因型耐藥發(fā)生率在HBeAg陽(yáng)性患者中分別為4.4和21.6，在HBeAg陰性患者中分別為2.7和8.6，而對(duì)照組拉米夫定的耐藥發(fā)生率分別為9.1和35及9.8和21.9。&

43、#160;   病毒耐藥的預(yù)防    避免不合理抗病毒治療：這是預(yù)防耐藥最有效的辦法。對(duì)于肝臟病變輕微、取得持續(xù)應(yīng)答可能性較小的病人，特別是年齡小于30歲的病人，使用核苷類藥物要十分謹(jǐn)慎。這樣做可以提高病人依從性，同時(shí)可減少由于耐藥毒株產(chǎn)生引起毒株擴(kuò)散帶來(lái)的影響。    使用抗病毒作用強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低的藥物或聯(lián)合治療：不同核苷類藥物耐藥發(fā)生率不同，目前批準(zhǔn)治療乙肝的抗病毒藥物中，拉米夫定耐藥發(fā)生率最高，而恩替卡韋耐藥發(fā)生率最低。聯(lián)合治療理論上可提高抗病毒治療效果，降低耐藥發(fā)生率，但目前為止還沒(méi)有找到最佳的聯(lián)合治療方

44、案。    初始無(wú)應(yīng)答者改換其他治療方案：初始治療無(wú)應(yīng)答定義為經(jīng)過(guò)3個(gè)月的抗病毒治療病毒水平未下降1 log10。在臨床用藥過(guò)程中的確有少部分病人對(duì)治療無(wú)應(yīng)答，這類病人繼續(xù)治療產(chǎn)生耐藥的可能性較大，因此盡早轉(zhuǎn)換治療方案是合理的選擇。    病毒耐藥的監(jiān)控    抗病毒治療過(guò)程中應(yīng)每隔36個(gè)月檢測(cè)HBV DNA水平，如果出現(xiàn)病毒學(xué)突發(fā)，應(yīng)首先了解病人用藥的依從性，如果依從性得到確定，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)基因型耐藥。    病毒耐藥的處理對(duì)于拉米夫定耐藥，建議處理方法：  &#

45、160; 加用阿德福韋或TFV治療；    停用拉米夫定，改用Truvada(TFV/FTC)治療；    停用拉米夫定，改用恩替卡韋治療。    由于在國(guó)內(nèi)上市的藥物有限，目前只能選擇加用阿德福韋或改用恩替卡韋來(lái)治療。需要指出的是，改用恩替卡韋需加大劑量至1 mg，1次/日。但由于患者已存在有拉米夫定耐藥毒株，因此恩替卡韋耐藥的發(fā)生率明顯增加。Truvada是一種復(fù)合藥物，包含有200 mg 的FTC和300 mg 的TFV，該藥目前只有HIV-HBV混合感染者中

46、治療療效數(shù)據(jù)，在無(wú)HIV感染者中數(shù)據(jù)較少。    對(duì)于阿德福韋耐藥，建議處理方法：    加用拉米夫定；    停用阿德福韋，改用Truvada治療；    改用或加用恩替卡韋。     對(duì)于恩替卡韋耐藥，建議處理方法：    改用或加用阿德福韋或TFV。     對(duì)于替比夫定耐藥，建議處理方法：   

47、60;加用阿德福韋或TFV；    停用替比夫定，改用Truvada；    停用替比夫定，改用恩替卡韋。    總之，隨著核苷類藥物的不斷增多，使用該類藥物治療的病人數(shù)量激增，耐藥、交*耐藥及多重耐藥將成為重要問(wèn)題，我們要盡量規(guī)范乙肝抗病毒藥物的使用，以免重蹈細(xì)菌耐藥的覆轍。 美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙肝防治指南解讀(六)如何理解AASLD新版指南中對(duì)療程的推薦意見(jiàn)北京大學(xué)第一人民醫(yī)院感染疾病科 王貴強(qiáng)美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)于2001年發(fā)布了首部乙型肝炎指南，并于200

48、4年進(jìn)行了推薦意見(jiàn)更新，最近又公布了2007年新修訂的乙型肝炎指南。該指南中，對(duì)抗病毒治療的療程有專門(mén)建議，與既往有關(guān)指南比較有了較大變化。     抗病毒治療療程的確定主要是根據(jù)治療終點(diǎn)、停藥后持續(xù)應(yīng)答情況以及是否發(fā)生耐藥、副作用等。目前HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎主要治療終點(diǎn)為HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBeAg陰性乙型肝炎治療終點(diǎn)尚不明確，此次美國(guó)AASLD指南將其定為HBsAg消失，因此，其治療的療程也是以HBsAg消失作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。此外，新的指南增加了代償性肝硬化和失代償性肝硬化治療療程以及接受化療或免疫抑制劑人群應(yīng)用抗病毒治療的療程等內(nèi)容。HBeAg陽(yáng)性

49、乙型肝炎建議普通干擾素治療療程為 16周，聚乙二醇化干擾素為48周。核苷(酸)類似物療程為，出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后鞏固治療至少6個(gè)月。有資料顯示，鞏固治療的時(shí)間與治療后持久應(yīng)答有關(guān)。如臺(tái)灣Chien等的研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定治療達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，基因B型、年齡小于36歲以及鞏固治療8個(gè)月以上，與停藥后高持久應(yīng)答率有關(guān)(Hepatology 2003，381267)。Janssen等進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)普通干擾素療程至32周，與16周相比可顯著提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(24對(duì)12) (Hepatology 1999，30238)。我國(guó)也有多項(xiàng)報(bào)告提示，延長(zhǎng)普通干擾素療程可提高療效。因此，我

50、國(guó)制訂的乙型肝炎指南中，普通干擾素建議療程為6個(gè)月，并且“如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)”。我國(guó)指南對(duì)核苷(酸)類似物治療HBeAg陽(yáng)性慢療程的建議是：“治療1年時(shí)，如HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次至少間隔6個(gè)月)，仍保持不變者可以停藥，總療程最少2年”。有關(guān)干擾素的給藥途徑，新指南中無(wú)論是普通干擾素還是聚乙二醇干擾素，給藥途徑均為皮下注射，而沒(méi)有提到肌肉注射給藥。我國(guó)指南建議普通干擾素皮下或肌肉注射。有研究表明，依據(jù)不同的給藥途徑，細(xì)胞因子等的吸收和利用效

51、率依次為：皮內(nèi)皮下肌肉。因此使用干擾素時(shí)皮下注射給藥是合理的。HBeAg陰性乙型肝炎與既往指南相同，指南對(duì)普通干擾素和聚乙二醇化干擾素治療HBeAg陰性乙型肝炎的推薦療程均為48周，我國(guó)、歐洲和亞太地區(qū)指南也如此。指南對(duì)核苷(酸)類似物治療HBeAg陰性慢的療程建議是“直至出現(xiàn)HBsAg消失”，而2004年指南更新中是“超過(guò)1年，但理想療程尚待研究確定”，我國(guó)指南建議“療程至少1年。當(dāng)監(jiān)測(cè)3次 (每次至少間隔6個(gè)月) HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥，總療程最少2年半”。以HBsAg消失做為HBeAg陰性乙型肝炎的治療終點(diǎn)也是此次指南的一個(gè)重大變化，有

52、其積極意義，可以減少停藥后病情的復(fù)發(fā)，最大限度地控制病情進(jìn)展。目前使用核苷(酸)類似物出現(xiàn)HBsAg消失的比例和時(shí)間尚缺少研究資料，該停藥建議是否合理還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證，但有大量文獻(xiàn)支持核苷(酸)類似物長(zhǎng)期治療，因此該建議有積極意義，只是還需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進(jìn)一步支持。代償性肝硬化新指南建議對(duì)代償性肝硬化患者應(yīng)長(zhǎng)期治療，具體療程又參考了HBeAg陽(yáng)性和陰性慢的療程。我國(guó)指南中對(duì)核苷(酸)類似物治療療程的建議是“需長(zhǎng)期應(yīng)用”。但“長(zhǎng)期”有“多長(zhǎng)”，國(guó)內(nèi)外指南均沒(méi)有具體化，因?yàn)槟壳斑€缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)明確其具體療程。由于肝硬化患者一旦出現(xiàn)因停藥所致的病情反彈，常常導(dǎo)致病情急劇惡化，發(fā)展為失代償性肝

53、硬化甚至肝衰竭而危及生命，因此，盡管對(duì)代償性肝硬化患者沒(méi)有強(qiáng)調(diào)終生用藥，但也不宜過(guò)早停藥。失代償性肝硬化和肝移植后再發(fā)新的指南建議對(duì)失代償性肝硬化和肝移植后再發(fā)這兩種情形需“終生治療(life-long treatment)”。2004年美國(guó)AASLD指南更新中提到，“失代償性肝硬化和移植后感染需要長(zhǎng)期治療(long-term treatment)”。我國(guó)2005年12月發(fā)布的指南建議“不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物”。由于失代償性肝硬化患者常常因病情進(jìn)展和并發(fā)癥而死亡，有資料表明拉米夫定治療可使部分患者延緩進(jìn)展和不需要肝移植而生存，因此

54、，抗病毒治療有可能延緩疾病的進(jìn)展，甚至使病情穩(wěn)定。由于失代償性肝硬化患者預(yù)期生存時(shí)間短，同時(shí)停藥會(huì)導(dǎo)致致命性病情惡化，因此長(zhǎng)期治療是明智的選擇，但需要密切監(jiān)測(cè)病情變化，及時(shí)處理耐藥性變異等問(wèn)題。特殊人群的治療療程建議合并HIV感染者：當(dāng)改變高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)方案時(shí)，不能停用對(duì)HBV 有效的核苷(酸)類似物，除非患者已經(jīng)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間(6個(gè)月)。接受腫瘤化療或免疫抑制劑治療的HBV感染高危人群(如高流行區(qū)出生者、男性同性性接觸者、有注射毒品史者、接受透析治療者、HIV感染者、妊娠女性、HBV感染者的家庭成員、同居或性接觸者)：在啟動(dòng)治療前應(yīng)當(dāng)檢

55、測(cè)HBsAg，若為陽(yáng)性則需要同時(shí)給予核苷(酸)類似物預(yù)防性抗病毒治療。對(duì)基線HBV DNA水平小于2000 IU/ml(1×105 copies/ml)的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應(yīng)繼續(xù)鞏固治療6個(gè)月。對(duì)基線HBV DNA水平大于2000 IU/ml的患者，按前面建議的乙型肝炎治療的療程使用。我國(guó)指南沒(méi)有具體療程建議，但建議“應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間。對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意?！?。美國(guó)指

56、南的建議可以作為治療的參考，以減少停藥復(fù)發(fā)和病情的惡化。急性暴發(fā)性和病程遷延的急性重度乙型肝炎患者：建議應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療，并持續(xù)治療直至出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，但對(duì)暴發(fā)性急性乙型肝炎接受肝移植患者，抗病毒治療的療程根據(jù)具體情況決定。美國(guó)AASLD新的指南沒(méi)有對(duì)“肝移植HBV再發(fā)”的預(yù)防和治療給予建議。我國(guó)指南中建議“對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前13個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，但理想的療程有待進(jìn)一步確定”。結(jié)語(yǔ)關(guān)于乙型肝炎抗病毒治療的療程，干擾素相對(duì)有其固定療程，但核苷(酸)類似物目前的療程仍有待于進(jìn)一步探索，尤其是新的核苷(酸)類似物

57、，還沒(méi)有太多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持現(xiàn)在對(duì)其療程的推薦意見(jiàn)，所有推薦意見(jiàn)均是根據(jù)拉米夫定的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)推導(dǎo)出的，因此僅作為臨床實(shí)踐中的參考。指南對(duì)失代償性肝硬化的長(zhǎng)期治療或終生治療等建議則可作為臨床實(shí)踐的依據(jù)，有利于控制病死率。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙肝防治指南解讀(七)ALT水平與慢性乙型肝炎的抗病毒治療北京地壇醫(yī)院傳染病研究所 成軍血清中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶簡(jiǎn)稱ALT，是目前臨床上肝病患者肝臟損傷的最重要的生物化學(xué)指標(biāo)之一。雖然血清中的ALT水平可以很好地反映肝臟損傷的程度，在抗病毒治療中，也是一項(xiàng)判斷療效的重要生化指標(biāo)，但是，對(duì)于ALT水平的臨床意義還需要進(jìn)一步的深入認(rèn)識(shí)，以便能夠在肝臟疾病，特別是慢

58、性乙型肝炎的抗病毒治療中，能夠正確認(rèn)識(shí)、正確判斷ALT生化指標(biāo)的價(jià)值，并能正確使用這一指標(biāo)。ALT水平升高的臨床意義在正常的肝細(xì)胞中存在著多種多樣的氨基轉(zhuǎn)移酶，這些氨基轉(zhuǎn)移酶在肝臟的生理學(xué)功能中都具有十分重要的作用。人體內(nèi)約有22種氨基酸可以進(jìn)行轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)，各種氨基酸轉(zhuǎn)氨反應(yīng)時(shí)，都需要特殊的轉(zhuǎn)氨酶。因此，身體內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶不止一種。生理?xiàng)l件下，轉(zhuǎn)氨酶的功能包括將-氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移到-丙酮酸的酮基上，促進(jìn)氨基酸的生物代謝及轉(zhuǎn)化等。臨床上ALT、AST在肝臟疾病的臨床研究中具有特殊的重要意義。在人體內(nèi)，ALT在各種器官內(nèi)的分布：肝腎心肌肉，AST在體內(nèi)的分布：心肝肌肉腎。ALT在肝組織的活性較血清中高

59、100倍，只要有1肝細(xì)胞壞死，即可使血清中的ALT增加1倍。由于ALT主要分布在細(xì)胞漿中，AST主要分布在線粒體等細(xì)胞器中，因此，ALT、AST 升高的臨床意義有所不同。ALT升高反映肝細(xì)胞膜的損傷，AST水平升高，反映肝臟損傷程度較重，涉及到了線粒體等細(xì)胞器水平。但ALT、AST 不能可靠反映肝組織學(xué)病變程度，ALT或AST正常也不能保證肝病靜止。HBV感染者ALT水平的演變過(guò)程母嬰傳播的乙型肝炎病毒感染者、相當(dāng)比例的HBeAg陽(yáng)性患者，盡管血清中的HBV DNA 水平很高，但是ALT水平正常，一般認(rèn)為這些病人處于免疫耐受期。隨著HBV感染時(shí)間的延長(zhǎng)，這類病人大多數(shù)都會(huì)出現(xiàn)ALT水平升高。ALT水平高的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，每年HB