卡介苗灌注對預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)長期療效的觀察

1、    卡介苗灌注對預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)長期療效的觀察  卡介苗灌注對預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)長期療效的觀察 摘要 目的:觀察卡介苗(BCG)膀胱內(nèi)灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的長期療效。方法：28例膀胱移行細(xì)胞癌患者行膀胱部分切除術(shù)后分為兩組，一組采用BCG80mg加生理鹽水50ml膀胱內(nèi)灌注，每周1次，8次后改每月1次，持續(xù)2年。對照組為拒絕行BCG灌注或僅灌注12次者。結(jié)果：隨訪27例，1例失訪，隨訪時間18個月8年，平均57個月。28例中堅持灌注治療2年者18例，術(shù)后3、5、7年復(fù)發(fā)率分別為6.56、21.31、31.15；對照組10例，隨訪9例，3、5

2、、7年復(fù)發(fā)率分別為46.15、61.54和69.23。維持灌注組首次復(fù)發(fā)時間平均為52個月，而對照組平均復(fù)發(fā)時間為37個月。結(jié)論：BCG膀胱內(nèi)維持灌注可有效降低膀胱癌的近期及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。 關(guān)鍵詞膀胱腫瘤卡介苗外科手術(shù)    卡介苗(bacillus of calmette guerin vacine BCG)膀胱內(nèi)灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的近期療效確切，但關(guān)于其長期療效報道不多。1993年1月2003年12月，我們對28例膀胱癌患者術(shù)后行BCG膀胱內(nèi)灌注治療27例獲長期隨訪，治療結(jié)果分析如下。 1資料與方法 1.  1 一般資料本組28例，男25例，女3例

3、；年齡2265歲，平均43.5歲。入院后均先行膀胱部分切除術(shù)，術(shù)后病理報告均為移行細(xì)胞癌。腫瘤單發(fā)26例，多發(fā)2例。初發(fā)25例，復(fù)發(fā)3例。腫瘤分期：TA期15例，Tl期10例，T2期3例，均不伴原位癌。病理分級：G117例，G29例，G32例。 1.2 治療方法術(shù)后1周開始卡介苗膀胱內(nèi)灌注治療，灌注前常規(guī)行血、尿常規(guī)及血生化檢查，BCG疫苗為上海生物制品研究所生產(chǎn)，劑量80mg加生理鹽水50ml經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)，按仰臥、左側(cè)臥、俯臥、右側(cè)臥位每15分鐘更換體位1次，保留2小時，每周1次，連續(xù)8次后改每月1次，維持2年，灌注期間3個月檢查血生化、血尿常規(guī)、尿脫落細(xì)胞1次，第1年每3個月檢查膀胱

4、鏡1次，第2年改為半年1次，2年后為每年1次。 2 結(jié)果  本組28例中10例拒絕灌注或灌注12次后自行停止，余18例均按要求堅持灌注2年。不能堅持灌注的10例中，1例失訪，9例中3年內(nèi)復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為33.33，5年內(nèi)復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率為55.56,7年內(nèi)復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率88.89。能堅持灌注的18例中，3年內(nèi)復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為5.06%,5年內(nèi)復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為16.67,7年內(nèi)復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為33.33。復(fù)發(fā)時間：維持灌注組首次復(fù)發(fā)時間平均為52個月，而對照組平均復(fù)發(fā)時間為37個月。3例復(fù)發(fā)病例中，l例再次行膀胱部分切除術(shù)，術(shù)后仍按以上方案進(jìn)行BCG灌注治療，2例因年老體弱，

5、患者家屬放棄治療，均在復(fù)發(fā)后1年內(nèi)死亡，其中1例死于腦出血，1例死于腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。堅持灌注的18例在灌注期間有7例(38.89)發(fā)生程度不等的膀胱刺激癥狀，經(jīng)對癥處理或暫停灌注后緩解，改為每月一次灌注后膀胱刺激癥狀明顯減輕，一般可耐受不必特殊處理。2例出現(xiàn)不同程度的血尿，一般于1周內(nèi)消失。2例發(fā)生低熱、全身不適，均經(jīng)對癥處理后緩解。有1例體溫達(dá)3839之間，經(jīng)應(yīng)用異煙肼、鏈霉素及廣譜抗生素治療，3天內(nèi)體溫降至正常。 3討論  膀胱移行細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，淺表性癌經(jīng)尿道完全電切后5年復(fù)發(fā)率為66,15年復(fù)發(fā)率高達(dá)88，而1020淺表癌復(fù)發(fā)時轉(zhuǎn)為浸潤性癌，這是由于膀胱癌常呈現(xiàn)多中心性或多

6、灶性生長，引發(fā)新的腫瘤生長，術(shù)中腫瘤細(xì)胞殘留或脫落種植導(dǎo)致復(fù)發(fā)。術(shù)后膀胱內(nèi)藥物灌注治療可以消滅手術(shù)殘留的腫瘤細(xì)胞，治療潛在的癌前病灶以及原位癌，因而能預(yù)防或減少腫瘤的復(fù)發(fā)。目前用于術(shù)后膀胱內(nèi)灌注治療的藥物主要分為兩類，一類為具有細(xì)胞毒性的化療藥物，另一類為免疫制劑，其中應(yīng)用最廣、療效最佳者為BCG。BCG灌注后產(chǎn)生的粘膜炎癥及其誘導(dǎo)的局部及全身免疫反應(yīng)可持續(xù)至少半年，因此療效遠(yuǎn)較化療藥物持久，且BCG可穿透深層到達(dá)并作用于膀胱逼尿肌。因此，大多數(shù)文獻(xiàn)報告BCG預(yù)防膀胱淺表癌復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于化療藥物，而且它是目前證實(shí)的唯一能夠減少淺表癌向浸潤性進(jìn)展的灌注藥物，因而BCG能夠減少全膀胱切除率，提高患

7、者的長期存活率及生活質(zhì)量。目前BCG膀胱灌注被公認(rèn)為是高危淺表性膀胱癌和原位癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，而且適用于化療藥物灌注失敗的病例，BCG治療失敗后再使用BCG部分患者仍然有效。國內(nèi)權(quán)威專家論述綜合分析國內(nèi)17篇文獻(xiàn)應(yīng)用BCG的療效，使用BCG組復(fù)發(fā)率為17.32，化療藥物組為34.01，而對照組(單純手術(shù))為60.90,總結(jié)國外30篇資料，BCG組、化療藥物組及對照組膀胱癌復(fù)發(fā)率分別為32.91、60.61及87.67，國內(nèi)報告BCG療效均好于國外，可能與國內(nèi)隨訪時間較短以及國內(nèi)多采用較長療程有關(guān)。   本組資料顯示BCG維持灌注組，3、5及7年的復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組，且平均復(fù)發(fā)時間明顯

8、遲于對照組。3例復(fù)發(fā)病例經(jīng)再次手術(shù)及術(shù)后再應(yīng)用BCG治療，沒有再復(fù)發(fā)。本組BCG灌注預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，短期及長期效果均較為滿意，尤其是淺表性膀胱癌，TA及T1期7年復(fù)發(fā)率分別為27.30%及8.75，其中Tl期的療效最好，提示BCG膀胱灌注最適合于高?；颊?，如Tl期、G3或伴有原位癌、腫瘤多發(fā)或多次復(fù)發(fā)者，對于低級低期乳頭狀癌效果并不一定優(yōu)于化療藥物。對于T2期(浸潤肌層)患者是否應(yīng)用BCG治療目前尚無定論，Vo1kmer等報告22例T2A期（浸潤淺肌層)患者采用經(jīng)尿道電切，術(shù)后以BCG灌注治療，隨訪11119個月，平均45個月，8例復(fù)發(fā)，其中5例復(fù)發(fā)為淺表性，2例復(fù)發(fā)為T3A期，1例發(fā)生

9、腎盂癌(T3期)，22例僅1例死于腫瘤轉(zhuǎn)移。本組BCG灌注組18例中3例復(fù)發(fā)，2例復(fù)發(fā)為淺表癌，1例復(fù)發(fā)仍然為T2期，其中2例行膀胱部分切除術(shù)，另2例因年老體弱，患者家屬放棄治療，于復(fù)發(fā)后1年內(nèi)死亡，其中1例死于腦出血。因此，BCG對于浸潤肌層的膀胱癌有一定療效，但局部復(fù)發(fā)率較高，且部分患者可出現(xiàn)進(jìn)一步浸潤、轉(zhuǎn)移。因此，最好適用于全膀胱切除有禁忌癥或拒絕手術(shù)者。BCG對T 2期膀胱癌的療效可能與BCG可穿透粘膜下層到達(dá)并作用于膀胱肌層以及BCG誘導(dǎo)的全身抗腫瘤作用有關(guān)。本組平均復(fù)發(fā)時間較一般文獻(xiàn)報告長，可能因全部患者均行部分膀胱切除術(shù)，因此，避免了術(shù)后腫瘤殘留導(dǎo)致的早期復(fù)發(fā)。關(guān)于卡介苗膀胱灌注

10、的劑量及療程，目前多數(shù)仍然采用Morales于1976年確立的方案，即BCGl20mg加生理鹽水50ml膀胱灌注，保留2小時，每周1次，6次稱為誘導(dǎo)期(in duction course)，若無效或復(fù)發(fā)，可再重復(fù)上述療程1次，稱為“6+6”方案。國內(nèi)外文獻(xiàn)報告的BCG所用劑量從0.5mg到300mg不等，由于各家采用的菌系、菌株的毒力、活菌濃度各不相同，因此難以進(jìn)行相互比較，目前認(rèn)為至少需要1千萬活菌才有治療效果。劑量太小可能無效，但盲目加大劑量反而可導(dǎo)致免疫抑制從而降低療效，并且明顯增加副作用。Lamm認(rèn)為BCG最佳劑量不僅與所用的菌株有關(guān)，而且與患者的免疫狀態(tài)，OT試驗(yàn)結(jié)果，距上次BCG治

11、療時間以及某些未知因素有關(guān)，主張應(yīng)根據(jù)患者出現(xiàn)副作用情況調(diào)整劑量。關(guān)于是否需維持治療，因BCG誘導(dǎo)的局部及全身免疫反應(yīng)可隨時間推移而減弱，因而需定期給藥刺激以維持其抗癌效力，但關(guān)于維持期的長短以及灌注間隔時間目前尚無定論。Lamm等采用的“6+3”維持治療方案，即每周1次共6次的誘導(dǎo)期后，在第3、6個月及以后每6個月行每周1次共3次的維持灌注，持續(xù)3年，復(fù)發(fā)率及平均復(fù)發(fā)時間均明顯優(yōu)于單純行誘導(dǎo)期灌注組，被認(rèn)為是目前最佳的維持治療方案，但該方案副作用較大，僅16患者完成全部療程。本組采用較低劑量維持灌注2年18例都堅持完成，效果良好，采用每月1次維持治療，副作用較“6+3”方案小，但目前尚無這兩

12、種方案療效的比較研究。   綜上所述，卡介苗膀胱內(nèi)灌注不良反應(yīng)較化療藥物大，但一般均可耐受，最常見為膀胱刺激癥狀、低熱、全身不適、惡心、嘔吐、血尿等，停止灌注及對癥處理后可緩解，也可減低劑量，但一般不主張預(yù)防性應(yīng)用異煙肼以減輕癥狀。也有報告灌注BCG后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如高熱、卡介苗肺炎、卡介苗肝炎等，多與術(shù)后過早灌注或灌注時插尿管損傷有關(guān)，目前國外已有約10例BCG灌注引起死亡的報告，應(yīng)引起警惕。因此，應(yīng)詳細(xì)詢問病史，以排除免疫缺陷(原發(fā)或繼發(fā))、懷孕或哺乳、H I V陽性、活動性結(jié)核等禁忌癥。我們主張至少應(yīng)在術(shù)后1周才開始灌注，嚴(yán)格無菌操作，動作輕柔，充分潤滑尿道防止尿道粘膜損傷，經(jīng)導(dǎo)尿管灌注藥液，先用30ml生理鹽水稀釋的卡介苗溶液，再用生理鹽水20m1沖洗尿管，保留2小時后，待灌注液流凈后，再拔除導(dǎo)尿管，這樣