肝門部膽管癌的診治進展

1、肝門部膽管癌的診治進展肝門部膽管癌約占肝外膽管癌的60%-70%，發(fā)病較隱匿，因其特殊的解剖部位及早期侵犯周圍血管、神經(jīng)、淋巴組織鄰近肝組織的特性，出現(xiàn)明顯黃疸癥狀且臨床確診時，病變多發(fā)展為中晚期。手術(shù)切除是其根治的唯一方法，但手術(shù)難度大、根治切除率低、手術(shù)并發(fā)癥和死亡率高且臨床預(yù)后差。近年來，隨著人們對本病更深的認識和影像診斷技術(shù)及外科切除技術(shù)的進步，肝門部膽管癌的治療效果有了較明顯的改善，然而，遠期療效仍使人失望。如何通過術(shù)前肝門部膽管癌分期評估腫瘤的可切除性和合理的治療方式選擇是目前國內(nèi)外許多學(xué)者研究的內(nèi)容，本文就相關(guān)問題結(jié)合近年來文獻報道作如下綜述。 術(shù)前腫瘤可切除性的評估 肝門部膽管

2、癌手術(shù)切除是目前最有效的治療方法，因此，在評估患者總體狀況能否耐受手術(shù)的基礎(chǔ)上，術(shù)前評估腫瘤的可切除性，不僅對制定有效的治療方案極為重要，而且可避免因盲目實施根治性手術(shù)所導(dǎo)致的并發(fā)癥和死亡率增加。Bismuth 和Corlette在1975提出肝門部膽管癌臨床分期，1988年進行了補充修改，改良Bismuth分型是目前臨床最為常用的分型方法，該分型對術(shù)前了解腫瘤生長的部位和侵犯膽管的范圍有很好的定位價值，但不能反應(yīng)腫瘤與周圍血管和肝臟組織的關(guān)系，無法了解腫瘤是否侵犯門靜脈和肝組織及范圍，目前臨床上術(shù)前手術(shù)方案的制定，大多依據(jù)改良Bismuth分型決定，有一定的局限性，該分型系統(tǒng)中腫瘤分級程度與

3、腫瘤可切除性和術(shù)后生存期長短之間無相關(guān)性。研究亦發(fā)現(xiàn)，改良Bismuth分型與術(shù)中探查和術(shù)后檢查結(jié)果差異較大，常需對改良Bismuth分型進行術(shù)后調(diào)整，調(diào)整率有報道達35%。1997年美國癌癥聯(lián)合會（AJCC在肝門部膽管癌病理學(xué)特性的基礎(chǔ)上提出AJCC分期系統(tǒng)，盡管分期中從病理角度考慮到了腫瘤肝臟侵犯和遠處轉(zhuǎn)移病變，但此病理分期標準不適宜于術(shù)前臨床分期和腫瘤可切除性評估。肝門部膽管癌與 門靜脈系統(tǒng)和周圍肝臟組織關(guān)系密切，腫瘤是否累及血管和肝組織及其程度與肝門部膽管癌手術(shù)的可切除性相關(guān)。但改良Bismuth分型和AJCC分期系統(tǒng)均沒有考慮到門靜脈受侵及肝葉萎縮情況，這也可能是以上兩個分期系統(tǒng)中術(shù)

4、前腫瘤分級程度與根治切除率相關(guān)性較差的因素之一。1998年美國紐約紀念Sloan-Kettering腫瘤中心的Burke和Jarnagin等提出一個肝門部膽管癌T-分期系統(tǒng)，并于2001年進一步修改，改良T-分期系統(tǒng)具體內(nèi)容詳見表1。該分期系統(tǒng)應(yīng)用術(shù)前各種影像學(xué)資料，在充分考慮到腫瘤侵犯膽管范圍、門靜脈受侵程度和有無肝葉萎縮基礎(chǔ)上，術(shù)前進行腫瘤分期，判斷腫瘤的可切除性和預(yù)后。該中心225例肝門部膽管癌患者臨床資料顯示，T1期腫瘤可切除率達59%，T2期為31%, T3期為0，腫瘤的可切除性與T-分期存在相關(guān)性。術(shù)后生存時間隨著臨床T-分期增加而下降，腫瘤T-分期越高其遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越高，肝葉

5、迅速嚴重萎縮常預(yù)示著門靜脈已受侵，同時也發(fā)現(xiàn)AJCC分期與術(shù)后生存期長短之間無相關(guān)關(guān)系。國內(nèi)彭承洪等應(yīng)用T-分期系統(tǒng)回顧性分析了47例肝門部膽管癌診治資料，其結(jié)果與Jarnagin等報道相近，并且發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣的陰性率與T-分期有關(guān)，T2期明顯低于T1期；同時認為該分期系統(tǒng)中尚缺乏有關(guān)局部肝動脈受累及影像學(xué)上可見的淋巴結(jié)受累、轉(zhuǎn)移等情況。在前述的幾種分期中，T-分期較充分考慮了腫瘤的局部情況并能相對準確地術(shù)前估計腫瘤的可切除率，對臨床治療措施的選擇和預(yù)后的評估有一定的指導(dǎo)意義。但目前所有的分期系統(tǒng)仍存在有不足之處，還有待于進一步完善，并需用前瞻性的方法來評估。 表1. 肝門部膽管癌T-分期 分期

6、 標 準 T1 腫瘤累及肝管匯合部+/-擴展到單側(cè)二級膽管 T2 腫瘤累及肝管匯合部+/-擴展到單側(cè)二級膽管合并同側(cè)門靜脈受侵+/-同側(cè)肝葉萎縮 T3 腫瘤累及肝管匯合部并擴展到雙側(cè)二級膽管；或擴展到單側(cè)二級膽管合并對側(cè)門靜脈受侵；或擴展到單側(cè)二級膽管合并對側(cè)肝葉萎縮；或門靜脈主干受侵手術(shù)方式的合理選擇 肝門部膽管癌是一區(qū)域性疾病，其重要特性是沿膽管壁上下浸潤及向周圍神經(jīng)、淋巴間隙播散，肝門部血管極易受到侵犯，只有根治性切除才能獲得滿意的結(jié)果。根據(jù)手術(shù)切緣有無癌細胞，手術(shù)切除可分為：R0切除（切緣無癌細胞）；R1切除（切緣鏡下可見癌細胞）；R2切除（切緣肉眼可見癌組織）。肝門部膽管癌手術(shù)方式的

7、選擇取決于腫瘤的生長部位及侵犯范圍。根據(jù)腫瘤生長的部位，目前多采用改良-Bismuth分型方法對腫瘤進行臨床分型，結(jié)合術(shù)前各種影像學(xué)檢查結(jié)果了解血管和肝臟受侵情況，綜合評估以決定手術(shù)方案。(1)腫瘤局部切除：僅適用于少數(shù)Bismuth I型患者。由于多數(shù)患者確診時多為進展期肝門部膽管癌，單純局部切除很難達到R0切除，切緣腫瘤陽性率高達44%-75%。Parikh 等認為，局部切除僅適宜于中段膽管癌的治療，由于肝十二指腸韌帶結(jié)締組織內(nèi)癌細胞殘留是引起術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，因此強調(diào)在手術(shù)過程中應(yīng)進行徹底的肝十二指腸韌帶骨骼化。(2)腫瘤局部切除聯(lián)合肝部分切除術(shù)：主要適合Bismuth III型和部分

8、II型患者。自20世紀90年代以來，越來越多的臨床資料顯示，腫瘤切緣陰性對預(yù)后有明顯的影響，肝門部膽管癌聯(lián)合切除術(shù)可提高R0切除率和術(shù)后生存率，隨著手術(shù)范圍的擴大，術(shù)后并發(fā)癥和死亡率亦隨之增加，近年來由于手術(shù)技術(shù)的改進和規(guī)范，在減少手術(shù)并發(fā)癥和降低死亡率方面有很大的改善。Nishio等報道日本單一中心1977-2004年400例肝門部膽管癌治療結(jié)果，其中301例通過手術(shù)治療，包括16例腫瘤局部切除和285例實施了腫瘤局部切除聯(lián)合肝部分切除手術(shù)，總住院死亡率為7.6%，但近5年死亡率降低到2.5%。術(shù)后5、10和15年總生存率分別為22%、13%和10%；233例R0切除患者其術(shù)后生存率分別為2

9、7%、16%和13%；R1和R2切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和門靜脈受侵明顯影響預(yù)后。Jarnagin等手術(shù)治療80例肝門部膽管癌腫瘤，其中62例（78%）聯(lián)合肝部分切除，R0切除率為78%，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和住院死亡率分別為64%和10%。R0切除術(shù)后5年生存率為30%。針對日本和西方國家對肝門部膽管癌外科治療結(jié)果上存在差異，Tsao等對美國和日本兩家醫(yī)療中心共255例肝門部膽管癌治療的效果進行比較，日本方面手術(shù)切除率為78.7%，其中實施連同尾狀葉的整塊切除的病例達89%, R0切除者的比例為79%，住院死亡率8%，總的5年存活率為16%, R0切除者5年和10年存活率分別為25%和18%。而美國La

10、hey醫(yī)院手術(shù)切除率只為25%，聯(lián)合尾狀葉切除的病例只占8%，R0切除的比例只占28%，住院死亡率為4%，總的5年生存率為7%，R0切除患者術(shù)后5和10年生存率分別為43%和0。對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合膽管和肝葉切除可明顯減低切緣癌細胞殘留率，R0切除率的增加可明顯提高5年和10年生存率。(3). 腫瘤局部切除聯(lián)合肝尾狀葉切除：適合Bismuth II型和部分III型患者。肝尾狀葉膽管開口于左右肝管匯合部，肝門部膽管癌的局部浸潤生長的生物學(xué)特性導(dǎo)致尾狀葉膽管和尾狀葉易于受侵，因此，尾狀葉是肝門部膽管癌殘留和復(fù)發(fā)的常見部位。盡管在是否常規(guī)和有選擇性地采用聯(lián)合肝尾狀葉切除治療肝門部膽管癌的問題上有爭議，尚待

11、進一步的前瞻性研究，但目前許多報道認為，聯(lián)合肝尾狀葉切除可提高肝門部膽管癌切緣陰性率、R0切除率和生存率。Dinant 等總結(jié)1993-2003十年間54例肝門部膽管癌治療經(jīng)驗，將前后5年間所治患者分為兩組，后5年間15例患者除聯(lián)合肝尾狀葉切除外，在年齡、性別、其他聯(lián)合手術(shù)方式、腫瘤病理類型、受侵部位和淋巴轉(zhuǎn)移方面與前5年均無差異。結(jié)果顯示，總手術(shù)并發(fā)癥為59%，兩組并發(fā)癥分別為52% 和66%（P>0.05），住院死亡率分別為12%和10%（P>0.05），R0切除率分別為32%和59%（P<0.05），生存曲線示后5年間治療組患者生存率明顯較前組高。因此，作者認為，聯(lián)合肝

12、尾狀葉切除不增加并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，并能明顯提高R0切除率和生存率。Gazzaniga 等也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合肝尾狀葉切除的肝門部膽管癌患5年生存率達25%, 而非聯(lián)合尾狀葉切除者5年生存率為0。(4).聯(lián)合門靜脈切除和重建的肝門部膽管癌根治術(shù)：由于肝門部膽管癌解剖位置的特殊性，腫瘤易于侵犯肝門部門靜脈，而腫瘤浸潤門靜脈是限制腫瘤切除的主要因素之一，手術(shù)能否根治與患者預(yù)后相關(guān)。一般而言，只有在聯(lián)合肝切除術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤嚴重侵犯門靜脈或術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)門靜脈受侵時，才實施聯(lián)合門靜脈切除和重建19。Ebata 等報告160例肝門部膽管癌R0切除結(jié)果，其中52例聯(lián)合門靜脈切除，108例未行門靜脈切除，手術(shù)死亡

13、率分別為9.6%和9.3%；門靜脈切除患者腫瘤均屬晚期且與門靜脈致密粘連，術(shù)后門靜脈病理檢查卻發(fā)現(xiàn)16例（30.8%）無瘤侵犯，5年存活率門靜脈切除和非切除分別為9.9% 和 36.8%（P < 0.0001)；門靜脈切除組患者存活率低可能與腫瘤分期晚有關(guān)。多變量分析表明腫瘤門靜脈侵犯、腫瘤組織學(xué)類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是獨立影響預(yù)后的因素。Neuhaus 等報道的結(jié)果為聯(lián)合門靜脈切除與非聯(lián)合門靜脈切除其術(shù)后60天內(nèi)死亡率分別為17%和5%，病理確定腫瘤侵犯門靜脈只占切除門靜脈的22%。國內(nèi)11例聯(lián)合門靜脈切除治療肝門部膽管癌的結(jié)果提示肝門膽管癌浸潤門靜脈不是腫瘤切除的禁忌癥，掌握適應(yīng)癥，熟悉肝

14、門解剖關(guān)系，術(shù)中仔細耐心的解剖，能提高手術(shù)切除率。由于聯(lián)合門靜脈切除其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，切除門靜脈標本中多數(shù)發(fā)現(xiàn)無腫瘤浸潤，門靜脈切除應(yīng)有選擇性10。 門靜脈栓塞在聯(lián)合肝切除術(shù)前的應(yīng)用 隨著肝門部膽管癌聯(lián)合肝切除根治術(shù)的廣泛開展和療效的肯定，術(shù)后肝功能衰竭成為常見并發(fā)癥之一，此類患者術(shù)前均有阻塞性黃疸和不同程度的肝功能損害，肝臟的代償能力受限，大范圍肝切除術(shù)后肝衰發(fā)生率較高。文獻報道肝門部膽管癌聯(lián)合肝切除術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率超過32%。術(shù)前膽道引流減黃，改善肝臟功能后再行根治術(shù)在許多醫(yī)學(xué)中心作為減少術(shù)后并發(fā)癥的常用措施，但是否作為術(shù)前常規(guī)需要和血清膽紅素水平降低到何種程度再行根治手術(shù)，仍然是

15、目前有爭議的問題；術(shù)前PTCD可導(dǎo)致或加重膽道感染，增加術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生率也是臨床所面臨的一個問題。近年來，人們發(fā)現(xiàn)術(shù)前通過選擇性門靜脈栓塞（PVE），使門靜脈血流和各種肝細胞營養(yǎng)因子的重新分布，使患側(cè)肝臟細胞凋亡和肝葉萎縮，健側(cè)肝組織代償增生，從而可達到增加剩余肝臟體積和代償功能的作用。臨床應(yīng)用也證實術(shù)前PVE安全，能有效地使栓塞肝葉萎縮而其余肝臟組織增生。Hemming 等報道53例肝門部膽管癌聯(lián)合肝切除根治術(shù)治療結(jié)果，其中術(shù)前PVE且肝臟增生的患者術(shù)后死亡率（3%）明顯較非PVE患者（21%）低。Shimada 等報道9例PVE后行左三肝切除治療肝門部膽管癌，術(shù)后均無肝功能衰竭和死亡

16、發(fā)生。Liem 等26報告92例擴大右肝切除術(shù)，其中15例術(shù)前行患側(cè)PVE，結(jié)果顯示PVE術(shù)后未栓塞肝體積明顯增大，PVE組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（20%）低于非PVE組（30%），PVE組術(shù)后無住院死亡而非PVE組術(shù)后住院死亡率為6.49%。眾多研究結(jié)果表明，術(shù)前PVE既安全又能有效減少肝切除術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率和死亡率，當(dāng)肝門部膽管癌患者需擴大肝切除達到根治目的而預(yù)計保留肝臟體積少于總體積的20%時，術(shù)前PVE非常有必要。 肝移植在治療肝門部膽管癌中的作用 肝門部膽管癌具有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、生長緩慢和肝外轉(zhuǎn)移較晚的特點。早期有學(xué)者提出針對無法切除的肝門部膽管癌，可采用原位肝移植（LTx）治療，但臨床結(jié)果

17、顯示，盡管術(shù)后早期臨床預(yù)后較好，但84%的患者術(shù)后2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)，近半數(shù)的復(fù)發(fā)腫瘤位于移植肝內(nèi)，復(fù)發(fā)后中位死亡時間為2個月，1、3、5年生存率分別為72%、48%和23%。由于長期存活率低，早期許多移植中心放棄了LTx 治療肝門部膽管癌，將有限的供肝用于預(yù)后較好的肝臟良性疾病。通過對肝門部膽管癌LTx后復(fù)發(fā)的危險因素分析，腫瘤浸潤血管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)周圍侵犯和Bismuth III-IVa期具有獨立的意義；而多因素分析發(fā)現(xiàn)血管受侵和腫瘤TNM分期有意義。但術(shù)前檢查很難判斷病變有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤在膽管的浸潤深度，有學(xué)者提出移植前可通過兩種方式了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，一是LTx前剖腹探查和肝門部淋

18、巴結(jié)清掃，通過淋巴結(jié)病理檢測更精確地了解腫瘤T-分期，其缺點是LTx前增加手術(shù)痛苦；二是LTx術(shù)中首先進行全面淋巴結(jié)清掃，冰凍快速病理檢查；如果淋巴結(jié)檢測為陽性，替換患者，但缺點是其供肝的冷缺血時間進一步延長。即使移植前剖腹探查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性，患者在隨后等待肝源的時間段內(nèi)有可能發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。因此，Robles認為，無肝外轉(zhuǎn)移的早期肝門部膽管癌LTx治療可能更好地改善患者的預(yù)后和延長生存時間。近幾年來，越來越多的臨床資料顯示肝門部膽管癌LTx前進行新輔助治療（放療和化療）可得到較理想的治療結(jié)果。Rea 等2005年報道美國Mayo醫(yī)院器官移植中心38例肝門部膽管癌移植前進行新輔助放

19、射化療加內(nèi)照射治療3周，所有病人LTx前經(jīng)剖腹探查和病理檢查后腫瘤分期為I和II期，移植后1、3和5年的存活率分別為92%、82%和82%，而同期腫瘤切除患者術(shù)后分別為82%、48%和21%（P=0.022），移植患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率（13%）明顯較切除患者（27%）低。作者認為，針對腫瘤局限而淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移患者，新輔助放化療加LTx無疑為一種提高肝門部膽管癌患者生存率和降低腫瘤復(fù)發(fā)率治療選擇。Sudan等報道應(yīng)用相似措施治療11例肝門部膽管癌，其中3例圍手術(shù)期死亡，2例腫瘤復(fù)發(fā)，5例仍存活患者中位隨訪期7.5年無腫瘤復(fù)發(fā)。Sotiropoulos等還報道了一例肝門部膽管癌移植前6周在探查分期術(shù)中

20、進行放療，患者無瘤存活10年的經(jīng)驗。盡管有限的報道顯示了新輔助放射化療加LTx治療肝門部膽管癌令人振奮的結(jié)果，但LTx前新輔助放射化療是否起關(guān)鍵的作用還是與嚴格的病例選擇有關(guān)，還需前瞻性隨機分組對比研究進一步來評估，同時，輔助性放化療的副作用仍然是值得關(guān)注的問題。 肝門部膽管癌新輔助放化療 目前手術(shù)切除依然是根治肝門部膽管癌的唯一方法。盡管放射和其它影像檢查技術(shù)的發(fā)展使臨床診斷率的不斷提高，但仍然有>50%的患者手術(shù)探查時發(fā)現(xiàn)無法根治，根治術(shù)后患者腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是死亡的主要原因。針對無法根治切除、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤，放療、化療和聯(lián)合放化療可作為其治療手段之一，但單一的治療在延長患者生存期方面還是令人失望。近年來，隨著人們對肝門部膽管癌的認識和放療設(shè)備更新、技術(shù)方法改進和化療方案及藥物的發(fā)展，許多報道認為放化療可作為手術(shù)輔助性治療