第十章 自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征

1、第十章 自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征第一節(jié) 多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型臨床表現(xiàn)分型診斷病因與發(fā)病機(jī)制鑒別診斷臨床表現(xiàn)治療診斷與鑒別診斷第三節(jié) 自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征治療自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征I型第二節(jié) 多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征2型自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征型病因與發(fā)病機(jī)制第一節(jié) 多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征（multiple endocrine neoplasia syndrome，MEN）是指在一個(gè)人先后或同時(shí)發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上的內(nèi)分泌腺腫瘤（或增生）。根據(jù)病因及腫瘤的組合不同，MEN綜合征可分為MEN-1型和MEN-2型，后者再分為兩個(gè)亞型，即MEN

2、-2A和MEN-2B。以前曾把MEN-2B型稱為MEN-3型，后來發(fā)現(xiàn)其致病基因與MEN-2A相同，故仍歸入MEN-2型中。MEN綜合征均為基因缺陷所致的較為罕見的遺傳性疾病，故均呈家族性聚集，且兩型外顯率均高，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。兩型雖然致病的基因和表型不同，但也有一些共同點(diǎn)，表現(xiàn)在1：除少數(shù)腫瘤外，大多數(shù)內(nèi)分泌腺腫瘤均屬于來源于胚胎神經(jīng)嵴的APUD細(xì)胞，具有分泌多種肽類激素和生物源性胺的潛能；表型極不均一，臨床診斷較為困難；兩型均為常染色體顯性遺傳，外顯率均高；腫瘤往往是從增生逐漸衍變?yōu)槟[瘤（癌）；大多數(shù)兩型內(nèi)分泌腫瘤都需采用手術(shù)治療。為方便起見，下面將兩型內(nèi)分泌腺腫瘤分別介紹。1

3、954年，Wermer首先報(bào)告，又稱Wermer綜合征，或3P（parathyroidism，pituitary tumor，pancreatic tumor）綜合征，因?yàn)槠渫怙@率（penetration）高，故又稱4P綜合征。國(guó)外有報(bào)告估計(jì)這型發(fā)病率約為1/20200萬2。國(guó)外有些專門收集和登記這一綜合征的機(jī)構(gòu)或醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)先證者后，對(duì)其家庭成員進(jìn)行DNA分析篩選，找出有患此綜合征風(fēng)險(xiǎn)的人和缺陷基因的攜帶者，并對(duì)這些家庭成員作長(zhǎng)期隨訪。國(guó)內(nèi)尚無MEN-1型綜合征的家系報(bào)告。【分型】典型的MEN-1綜合征主要包括甲狀旁腺、胰島和垂體腫瘤，但臨床表現(xiàn)極不均一。有的患者只有其中一種腫瘤。除前述3種主

4、要腫瘤外，還可伴有其他內(nèi)分泌腺或非內(nèi)分泌組織腫瘤1，37。見表2-8-1。在上述腫瘤中有些為惡性，如胃泌素瘤、胰高糖素瘤、類癌、異位ACTH或CRH綜合征、血管活性腸肽瘤，其余的腫瘤多屬良性。除上述典型的MEN-1綜合征外，還有一些變異型。一、頻發(fā)肢端肥大癥的MEN-1家族Stock等8報(bào)告一個(gè)家系中有4個(gè)成員患病。第1代人中，患甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，第2代有2人患肢端肥大癥，第3代1人患高泌乳素血癥，同時(shí)有垂體腫瘤。另外在篩選該家系26個(gè)成員中，在第2代中有1人可能患有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，第3代成員中有2人為早期肢端肥大癥，他們血清中有類胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）及其結(jié)合蛋白（IGFBP

5、-3）濃度升高，但生長(zhǎng)激素脈沖性釋放正常。根據(jù)單倍型分析不與MEN-1區(qū)連鎖。該學(xué)者認(rèn)為此家族是MEN-1綜合征的一種變異型。但其基因位點(diǎn)不在11q13，缺陷基因有待進(jìn)一步定位。二、家族性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（FIHPT）9FIPHT有3種遺傳型，其中一種可能為MEN-1綜合征中的變異型，其胰腺和垂體腫瘤的外顯率低，但遺傳連鎖分析提示在11q13區(qū)有多態(tài)性標(biāo)志，長(zhǎng)期隨訪有極少數(shù)FIPHT患者在以后發(fā)生垂體和胰腺腫瘤。【病因與發(fā)病機(jī)制】MEN-1綜合征是遺傳性疾病，呈家族性發(fā)病，故其病因與基因異常有關(guān)，但致病基因迄今尚未克隆出來。通過遺傳連鎖分析已知MEN-1綜合征致病基因定位在11號(hào)常染色體的長(zhǎng)

6、臂上，即11q13附近911。對(duì)85個(gè)MEN-1綜合征家族以MEN-1基因附近的DNA多態(tài)性為標(biāo)志進(jìn)行連鎖分析的結(jié)果表明：MEN-1基因與編碼人肌肉糖原磷酸化酶的PYGM基因位點(diǎn)靠得很近，并認(rèn)為MEN-1基因在11號(hào)常染色體長(zhǎng)臂的D11s480和D11s913之間8。對(duì)MEN-1綜合征中的胰腺腫瘤細(xì)胞進(jìn)行染色體DNA分析，發(fā)現(xiàn)有11號(hào)常染色體長(zhǎng)臂區(qū)有雜合子丟失（loss of heterozygosity）。以后在MEN-1綜合征中的甲狀旁腺和垂體腫瘤和類癌中也有相同的發(fā)現(xiàn)9。在丟失的等位基因上有腫瘤抑制基因，命名為menin1, 11，其功能為抑制腫瘤的形成，故屬腫瘤抑制基因中的一種。men

7、in蛋白有610個(gè)氨基酸殘基，其分區(qū)和各區(qū)功能目前尚不清楚。研究表明它可與AP-1轉(zhuǎn)錄因子中的Jun D結(jié)合，抑制Jun D轉(zhuǎn)錄激活，大多數(shù)menin基因突變均使menin被截短而喪失功能12。Wang等11用無放射性單鏈構(gòu)象多態(tài)性（SSCP）分析了31例散發(fā)性胰腺腫瘤的menin，58%在11q13有雜合子丟失的胰腺腫瘤中有menin突變，在11q13有雜合子丟失的腫瘤中有截短突變、錯(cuò)義和無義突變，RNA剪接異常和框架移動(dòng)（移碼突變）。突變分布于外顯子2，3，7，10和內(nèi)含子712，以外顯子的突變較多13。表2-8-1 MEN-1型綜合征可發(fā)生的各種腫瘤組織、腫瘤名稱及引起的臨床疾病發(fā)生率腫

8、瘤名稱臨床疾病甲狀旁腺83.7%97%腺瘤或增生甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥胰 島30%80%胰島素瘤(或增生)低血糖癥胃泌素瘤多發(fā)性頑固性胃、十二指 腸、空腸上段潰瘍病胰高糖素瘤移行性壞死性皮炎,糖尿病血管活性腸肽瘤水瀉、低鉀綜合征胰多肽瘤無特殊臨床表現(xiàn)垂 體15%38.4%泌乳素瘤閉經(jīng)溢乳綜合征生長(zhǎng)素瘤肢端肥大癥無功能瘤無臨床表現(xiàn)或有壓迫癥狀促腎上腺皮質(zhì)素瘤柯興綜合征腎上腺9.6%無功能腎上腺皮質(zhì)瘤無臨床表現(xiàn)非腎上腺組織異位ACTH或CRH綜合征柯興綜合征甲狀腺甲狀腺腺瘤無癥狀十二指腸、胰腺、胸腺、支氣管類癌類癌綜合征神經(jīng)內(nèi)分泌5.8%神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)腫瘤分泌的激素而定松果體松果體瘤性早熟與壓迫癥

9、狀脂肪組織多發(fā)性脂肪瘤無特殊癥狀關(guān)于MEN-1綜合征的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了。Knudson提出的“兩擊”（two hit）學(xué)說9, 14, 15能夠解析MEN-1綜合征中的內(nèi)分泌腫瘤為什么多為雙側(cè)和發(fā)病率為什么低的現(xiàn)象?！皟蓳簟睂W(xué)說認(rèn)為：遺傳性腫瘤中第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，MEN-1綜合征患者的父親或母親將腫瘤易感基因傳給患者，患者某些體細(xì)胞在某種條件下發(fā)生第二次突變，使這些體細(xì)胞形成腫瘤。在胚胎發(fā)育過程中，由遺傳而來并帶有腫瘤易感基因的體細(xì)胞，在第二次“擊中”后使腫瘤抑制基因完全失活而致各種腫瘤形成。MEN-1綜合征中的大多數(shù)內(nèi)分泌腺腫瘤均由胚胎的神經(jīng)嵴衍生而來，屬同源細(xì)胞，體細(xì)胞發(fā)生

10、突變后即形成MEN-1綜合征中的各種內(nèi)分泌腺腫瘤，且均為雙側(cè)。但是個(gè)體在接受由父母遺傳而來的種系突變后，體細(xì)胞不一定發(fā)生第二次突變，或突變基因不一定外顯，故MEN-1綜合征發(fā)病率比較低。Knukson這一理論已為其他遺傳性腫瘤綜合征所證實(shí)。在MEN-1綜合征中這一理論的證實(shí)，有待于MEN-1基因的克隆和發(fā)病機(jī)制的更深入的了解。除了腫瘤抑制基因的失活而導(dǎo)致MEN-1綜合征發(fā)生的發(fā)病機(jī)制外，還有兩種學(xué)說：癌基因激活假說15，16。在MEN-1病人血漿中存在著一種可使甲狀旁腺細(xì)胞分裂增多的蛋白質(zhì)，而且這種具有致分裂活性的蛋白質(zhì)對(duì)胰腺和垂體細(xì)胞也有致分裂作用。刺激性G蛋白（Gs）的亞基基因突變，結(jié)果使

11、gsp突變，使腺苷環(huán)化酶激活，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。但Sukural等17從13例患MEN-1病人所得到的18個(gè)腫瘤標(biāo)本中均未發(fā)現(xiàn)有刺激性G蛋白(gsp)基因突變。gsp突變與MEN-1發(fā)病之間的因果關(guān)系，還需進(jìn)一步研究。染色體不穩(wěn)定假說9，15。從MEN-1病人所得的淋巴細(xì)胞有g(shù)sp和染色質(zhì)型異常，且姐妹染色質(zhì)交換頻率增加，染色體的裂解比正常對(duì)照者增多。這些現(xiàn)象常見于有惡變傾向的常染色體隱性遺傳性疾病中。但是MEN-1為常染色體顯性遺傳性疾病，因此，這一假說是否適用MEN-1的發(fā)病機(jī)制未能確定?！九R床表現(xiàn)】MEN-1綜合征中各種內(nèi)分泌腺和非內(nèi)分泌腺腫瘤的臨床表現(xiàn)與散發(fā)性相應(yīng)名稱的腫瘤相同（參考有

12、關(guān)章節(jié)），這里只介紹MEN-1綜合征中主要內(nèi)分泌腫瘤的臨床特點(diǎn)。MEN-1綜合征發(fā)病年齡多在3040歲，但血鈣升高可早在14歲15。注意收集組成MEN-1綜合征中的內(nèi)分泌腺腫瘤有關(guān)癥狀，特別應(yīng)收集骨骼痛、骨折、肌肉軟弱、尿路結(jié)石、精神和神智障礙、潰瘍病有關(guān)病病史，頭痛、視力障礙及女性月經(jīng)史。家庭史包括直系親屬中有無同樣疾病或MEN-1綜合征中3種主要的內(nèi)分泌腫瘤中之一的成員。一般MEN-1綜合征家族中至少有一個(gè)成員患有與患者相同的疾病，即患有MEN-1綜合征三個(gè)主要內(nèi)分泌腫瘤中的兩種，或者家族中的一級(jí)親屬中有3人患有MEN-1三個(gè)主要內(nèi)分泌腫瘤中的一個(gè)。如果家族中無任何人患有MEN-1綜合征中

13、任何腫瘤，則需對(duì)患者進(jìn)行遺傳連鎖分析以確定患者是否為MEN-1綜合征新家族的先證者，對(duì)這種患者的家族應(yīng)長(zhǎng)期進(jìn)行隨訪。一、甲狀旁腺腺瘤甲狀旁腺腺瘤是MEN-1綜合征最常見、也是首發(fā)的內(nèi)分泌腺腺瘤，臨床表現(xiàn)與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)無異，但與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥相比，本綜合征中的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥具有后述特點(diǎn)1，6：雖然多數(shù)病人發(fā)病年齡在3040歲，但高鈣血癥可早在17歲時(shí)即可出現(xiàn)；4個(gè)甲狀旁腺均受累；開始為甲狀旁腺細(xì)胞增生，逐漸形成腺瘤；反饋抑制甲狀旁腺激素分泌減少：50%所需血鈣濃度要比生理濃度高1.21.4mmol/l（甲狀旁腺腺瘤）；甲狀旁腺增生者高1mmol/l；切除一個(gè)甲狀旁腺腺瘤后

14、容易復(fù)發(fā)血鈣升高，這可能是由于患者血中有纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激甲狀旁腺的內(nèi)皮細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)；甲狀旁腺細(xì)胞增多是多克隆細(xì)胞擴(kuò)增；一般不發(fā)生癌變。二、胰島細(xì)胞瘤胰島內(nèi)A、B、D、PP細(xì)胞都可發(fā)生腫瘤，分泌胰多肽和血管活性腸肽細(xì)胞也可發(fā)生腫瘤，還可發(fā)生類癌，但以胃泌素瘤最為常見，胰島素瘤次之，其他細(xì)胞腫瘤比較少見。胃泌素瘤1/3發(fā)生于胰島，2/3發(fā)生于十二指腸壁，大多數(shù)為多灶性，臨床上引起Zollinger-Ellison綜合征，血清胃泌素水平常高于171pmol/l(300pg/ml)。常為惡性，易發(fā)生淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移1, 6。胰島素瘤的特點(diǎn)6：多為多灶性，偶有單個(gè)腺瘤，切除一個(gè)腺瘤后易復(fù)發(fā)；85%為

15、良性，惡變者可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；90%病人可獲治愈；臨床表現(xiàn)為發(fā)作性低血糖癥。胰高糖素瘤、類癌和血管活性腸肽瘤，這些腫瘤通常為惡性，臨床表現(xiàn)與單個(gè)相應(yīng)腫瘤相同。三、垂體腫瘤75%為泌乳素瘤，生長(zhǎng)素瘤和促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞腫瘤少見，也可為無功能垂體腫瘤。這些腫瘤的特點(diǎn)為多中心性，可為微腺瘤，也可為巨大腺瘤，術(shù)后易復(fù)發(fā)，但多為良性。不過MEN-1中的肢端肥大癥除垂體生長(zhǎng)素瘤引起外，還可由于胰島腫瘤（如類癌）分泌生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）或由于Gs亞基基因發(fā)生突變而引起1。垂體腫瘤可為單一性激素分泌也可為混合性分泌多種激素。個(gè)別病人臨床上早期癥狀為繼發(fā)性不育、性欲減退和陽萎，以后才有肢端肥大癥表現(xiàn)。切除垂體

16、微腺瘤后，精子濃度持續(xù)升高到5.6106/ml。DNA分析有menin蛋白被截短4。四、類癌在MEN-1綜合征中類癌可發(fā)生于胰腺、十二指腸和胸腺。Teh等4報(bào)告10例MEN-1綜合征病人發(fā)生類癌。這些病人的特點(diǎn)為：平均年齡47歲；10例均為男性，9例有大量吸煙史；3例無癥狀，主要癥狀為呼吸困難、胸頸部不適、發(fā)育不良、食欲減退；多為惡性，8例病人出現(xiàn)癥狀時(shí)已有轉(zhuǎn)移；無1例發(fā)生Cushing綜合征。【診斷與鑒別診斷】MEN-1綜合征診斷比較困難，其原因?yàn)椋航M成MEN-1綜合征的三種主要腫瘤不是同時(shí)發(fā)生，當(dāng)臨床上只有其中一種腫瘤表現(xiàn)時(shí)易誤診為散發(fā)性腫瘤；有些腫瘤無功能；本病呈家族性，確診有賴于對(duì)患者

17、家族成員進(jìn)行遺傳連鎖分析篩選，有些病人的家族成員由于各種原因而不能進(jìn)行。一、實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)根據(jù)臨床懷疑患者患何種內(nèi)分泌腫瘤而選擇；如果患者患有MEN-1綜合征中三種主要腫瘤中的兩種，即使臨床上無MEN-1中另外一種主要內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)，也應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查1719。（一）甲狀旁腺腺瘤 測(cè)血清鈣、磷和血漿蛋白，并用血漿白蛋白所測(cè)結(jié)果以糾正血鈣水平。按血漿白蛋白每增減1g/dl，血鈣增減1mg/dl。本綜合征血鈣常大于2.7mmol/l，血磷小于0.85mmol/l。24小時(shí)尿鈣磷排泄增多，特別是尿磷，磷清率也增高，血清PTH水平升高，腺瘤比增生升高更明顯，但兩者無截然分界點(diǎn)，其他檢查可參閱原

18、發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥章。99m锝-過氯酸鉀/99m锝-sestamibi雙重顯影，可使93%的甲狀旁腺腺瘤得到定位18。（二）胃泌素瘤 鋇餐檢查可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性胃、十二指腸和/或空腸上段潰瘍，胃酸增高，血清胃泌素水平常大于500ng/l（正常小于150ng/l）。如果基礎(chǔ)值未達(dá)此水平，則可作胰泌素試驗(yàn)或滴鈣試驗(yàn)。1胰泌素試驗(yàn)1 此試驗(yàn)診斷胃泌素瘤最有價(jià)值，且無副作用。此試驗(yàn)的原理是胃泌素瘤細(xì)胞膜上有胰泌素受體，胰泌素與其受體結(jié)合，則可激發(fā)胃泌素釋放。方法為靜脈推注胰泌素2U/kg體重，于注射前及注射后每隔5分鐘采血一次，共30分鐘。如果于注射胰泌素后510分鐘的峰值達(dá)到200ng/l（114pm

19、ol/l）則有診斷意義。2滴鈣試驗(yàn)1 此試驗(yàn)的原理為鈣離子可刺激胃泌素釋放。方法為靜脈滴注4mgkg-1h-1元素鈣，連續(xù)3小時(shí),于注射前和注射后1、2、3小時(shí)各取血標(biāo)本一次測(cè)定血清胃泌素。如果滴鈣后胃泌素水平比滴鈣前升高228pmol/l（400ng/l）即有診斷意義。胃泌素瘤的定位可經(jīng)肝從門靜脈分支采血測(cè)胃泌素,但不是100%的病人可得到定位。（三）胰島素瘤 測(cè)定發(fā)作時(shí)血糖和胰島素水平或基礎(chǔ)胰島素或C肽和血糖水平，或作胰島素釋放試驗(yàn)并計(jì)算胰島素釋放指數(shù)，胰島素瘤者此指數(shù)大于0.3。血漿胰島素原水平也升高，其他試驗(yàn)參閱胰島素瘤章。定位檢查以經(jīng)肝從門靜脈采血測(cè)胰島素水平可靠，CT、MRI和選擇

20、性胰動(dòng)脈造影均有幫助。（四）胰高糖素瘤20 常有正常細(xì)胞、正常血色素性貧血?？诜悄土繙p低和低氨基酸血癥，這些實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)診斷無特異性。對(duì)診斷有幫助的特異性實(shí)驗(yàn)室檢查包括：血清胰高糖素測(cè)定，患者常明顯升高(正常值50100ng/L)，患者一般在3006750ng/L之間；胰泌素試驗(yàn)，靜脈推注胰泌素2 U/kg體重，注后高峰值比基礎(chǔ)值升高2倍以上；精氨酸靜脈輸注試驗(yàn)。即在30分鐘內(nèi)靜滴精氨酸30g，于輸注前及輸注后30、60、90、120分鐘采血一次測(cè)血清中胰高糖素。輸注后血清中胰高糖素水平比基礎(chǔ)值升高30%以上具有診斷意義。胰高糖素瘤的定位與胰島素瘤相同。（五）血管活性腸肽瘤21 診斷有賴于測(cè)

21、定血清中的血管活性腸肽。正常人小于50pg/ml，患者可高達(dá)1 359pg/ml。動(dòng)脈血管造影可見異常的血管刷。其余定位方法與胰島素瘤相同。（六）胰多肽瘤 血清胰多肽水平有明顯升高，可高于正常值的201500倍以上，但少數(shù)病人有正常水平。不過在解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)檠逡榷嚯乃降纳卟灰欢ㄊ且榷嚯牧?。餐后，胰島其他細(xì)胞腫瘤(如前述的胃泌素瘤、胰島素、胰高糖素瘤及血管活性腸肽瘤)、糖尿病、慢性腎功能衰竭、胰腺炎均可有胰多肽分泌增多而使血清胰多肽水平升高18，某些激素如胰泌素、胃泌素、性激素和膽囊收縮素分泌增多也可使血清胰多肽水平升高。（七）垂體腫瘤 測(cè)定血清中泌乳素或生長(zhǎng)激素可確定診斷。垂體泌

22、乳素瘤患者血清泌乳素水平（基礎(chǔ)值）多大于200g/L，生長(zhǎng)素瘤患者血清生長(zhǎng)素水平明顯升高(正常人空腹水平在5g/L以下)，24小時(shí)尿中生長(zhǎng)激素排出量比正常人增多50100倍。必要時(shí)可測(cè)定血清類胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和刺激或抑制試驗(yàn)（參見泌乳素瘤和生長(zhǎng)素瘤章）。二、遺傳學(xué)檢查確診MEN-1綜合征，遺傳學(xué)檢查是必須的，而且是重要的步驟。利用常染色體11q的DNA多態(tài)性序列作連鎖分析或用單鏈構(gòu)象變異體（single strand comformational variant, SSCV）分析證明在患者的甲狀腺和胰腺腫瘤中有雜合子的丟失1,911,18,19,22和突變的性質(zhì)。為了證明為家族

23、性遺傳性疾病，還必須對(duì)患者父母親及家族成員進(jìn)行篩查，因?yàn)橥蛔兊哪[瘤抑制基因來源于患者父母。篩查家族成員一方面是證明本綜合征的家族性，另一方面的目的是發(fā)現(xiàn)突變基因的攜帶者。篩查方法用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)是最簡(jiǎn)單的方法1，或用11q13區(qū)的多態(tài)性DNA探針以證明雜合子丟失22，對(duì)突變基因攜帶者99%可確定9。對(duì)篩查出來的突變基因攜帶者還應(yīng)每35年監(jiān)測(cè)在以后是否有MEN-1綜合征中主要的三種腫瘤的發(fā)生。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括血鈣或離子鈣、泌乳素GH、IGF-1、血皮質(zhì)醇和胃泌素以及垂體MRI或CT。在不能作遺傳學(xué)篩查的情況下，前述監(jiān)測(cè)內(nèi)容也可作為確定突變基因攜帶者的非遺傳性篩查試驗(yàn)。三、鑒別診斷MEN-1綜合征

24、中3種主要腫瘤不是同時(shí)發(fā)生，而是先后發(fā)生。當(dāng)臨床上只出現(xiàn)3種主要腫瘤之一時(shí)，則應(yīng)與散發(fā)性原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、胃泌素瘤、胰島素瘤和垂體腫瘤進(jìn)行鑒別。（一）散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤 可根據(jù)：MEN-1綜合征中的甲狀旁腺腫瘤都是多發(fā)性或多灶性，而散發(fā)性者則多為單個(gè)；前者切除一個(gè)有病變的腺體后易復(fù)發(fā)，而后者可獲治愈；20%40%散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤的致病基因可能在甲狀旁腺瘤基因-1（PRAD-1）8或與基因無關(guān)；追蹤觀察無MEN-1其他內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生。（二）家族性單一性甲狀旁腺腺瘤(familial isolated hyperthyroidism)9 此病也呈家族性發(fā)病，大多數(shù)為常染色體顯性遺傳。甲狀

25、旁腺病變可為增生，也可為腺瘤，但不伴有MEN-1綜合征中的其他內(nèi)分泌腫瘤。有3種不同的遺傳型：代表MEN-1綜合征一種變異型（前已提及）；為具有惡變危險(xiǎn)的、在臨床上和遺傳方面證明為一種獨(dú)特的疾??；甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥-頜部腫瘤，是一種極為罕見的疾病。頜部腫瘤可發(fā)生于上頜或下頜，病變性質(zhì)為纖維性骨腫瘤。切除甲狀旁腺腺瘤對(duì)頜部骨腫瘤無影響。連鎖分析排除了與MEN-1基因有關(guān)。其遺傳位點(diǎn)可能在1q21-31，但在腫瘤DNA中用缺失定位研究則在1p35-36，最近研究認(rèn)為在3q靠近家族性低尿鈣性高血鈣癥基因附近。確切的基因位點(diǎn)，尚待更多病人進(jìn)行研究。（三）家族性肢端肥大癥9 多數(shù)患者在1030歲發(fā)病，為

26、常染色體顯性遺傳，從臨床、生化和遺傳分析排除了MEN-1綜合征，提示為一種獨(dú)立的遺傳性疾病。另外肢端肥大癥可作為Carney綜合征和McCune-Albright綜合征的組成成份，前者為遺傳性疾病，其基因定位在2號(hào)染色體。臨床表現(xiàn)除肢端肥大癥外，還有粘液瘤、皮膚色素沉著、腎上腺皮質(zhì)增生和雙側(cè)睪丸細(xì)胞或支持細(xì)胞腫瘤；后者為散發(fā)性，臨床表現(xiàn)除肢端肥大癥外還有多骨性纖維性增生不良、皮膚色素沉著和各種內(nèi)分泌腫瘤，其病因?yàn)镚蛋白有激活突變，據(jù)此可與MEN-1綜合征鑒別。（四）家族性泌乳素瘤9 有些家族性泌乳素腫瘤伴隨有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，遺傳分析與11q13位點(diǎn)相連鎖，此種疾病可能為MEN-1綜合征中的

27、一種變異型，即MEN-1 Burin型，但另外一些家族只有泌乳素瘤，是泌乳素瘤中一種極為罕見的類型，其遺傳位點(diǎn)與MEN-1遺傳位點(diǎn)11q13無關(guān)，目前尚未確定其基因位點(diǎn)。（五）家族性胰島細(xì)胞瘤或類癌9 在MEN-1綜合征中有胰島細(xì)胞瘤和類癌同時(shí)存在，而在Von-Hippel-Liudan（VHL）病和神經(jīng)纖維瘤樣增生?。∟F1, 又稱Rechlinghausen?。┲幸部砂l(fā)生。不過VHL病主要還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜血管瘤增生、嗜鉻細(xì)胞瘤和腎細(xì)胞癌，其遺傳基因已被克隆，為一種轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子（transcription elongation regulation factor），而

28、與MEN-1基因位點(diǎn)無關(guān)。NF1除胰島內(nèi)分泌腫瘤外，其特征為皮膚有咖啡色斑，其發(fā)病與G蛋白基因激活突變有關(guān)?！局委煛?,3,6,7,18MEN-1綜合征的治療應(yīng)根據(jù)患者患有那種內(nèi)分泌腺腫瘤及腫瘤的特性而選擇適當(dāng)?shù)闹委煛?duì)其中個(gè)別腫瘤的治療選擇目前仍有爭(zhēng)論，總的原則是手術(shù)治療為主，內(nèi)科治療為輔，有些腫瘤可采用其他治療，如放療等。一、甲狀旁腺增生或腫瘤MEN-1綜合征中甲狀旁腺4個(gè)腺體均受累，切除其中13個(gè)，術(shù)后仍可復(fù)發(fā)，對(duì)于采取何種手術(shù)方式、什么時(shí)候應(yīng)做手術(shù)目前仍有不同意見。一般認(rèn)為手術(shù)指征為：當(dāng)血鈣3mmol/l；有骨骼病變或腎結(jié)石者。手術(shù)方式目前傾向于切除3個(gè)半甲狀旁腺，將半個(gè)甲狀旁腺組織自

29、身移植到非優(yōu)勢(shì)手前臂的組織中并作好標(biāo)記，以便復(fù)發(fā)后再手術(shù)時(shí)易于尋找。臨床隨訪觀察表明，即使采取這種比較徹底的治療手術(shù)方式，仍有2/3的病人術(shù)后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的原因可以是移植的甲狀旁腺組織，也有可能是在原甲狀旁腺的位置有殘余的甲狀旁腺組織，因此再手術(shù)前必須確定。最簡(jiǎn)單的方式是用血壓計(jì)的袖袋套在作了甲狀旁腺移植的上臂上，將袖袋中充氣以阻斷前臂的靜脈回流。如果在幾分鐘內(nèi)血液中的PTH水平下降50%，則可肯定復(fù)發(fā)部位為移植的甲狀旁腺組織，手術(shù)時(shí)再將移植的甲狀腺組織切除大部分。如果袖袋充氣后，血中PTH水平不變，提示原甲狀旁腺部位有殘余的甲狀旁腺組織，此時(shí)在術(shù)前先作99mTc過氯酸鉀/99mTc sesta

30、mibi甲狀旁腺掃描以定位，然后再作手術(shù)完全切除?？傊谞钆韵僭錾蛳倭鲆淮问中g(shù)獲得治愈者少。如果患者同時(shí)有胃泌素瘤，血鈣雖不很高也是手術(shù)的指征，因?yàn)榍谐谞钆韵傧倭龊笱}降低，血鈣降低可使胃泌素分泌減少，同時(shí)可使胰腺和垂體腫瘤組織減慢發(fā)展。對(duì)暫不宜作手術(shù)者，如果血鈣在3.5mmol/l（14mg/dl），則應(yīng)按高鈣危象處理（參見原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥）。血鈣不太高者則可采用藥物治療，如口服磷酸鹽緩沖液以減少腸道鈣的吸收或肌肉注射降鈣素等（參見高鈣血癥）。二、胰腺腫瘤（一）胃泌素瘤 本病的臨床表現(xiàn)與診斷詳見本篇第七章第四節(jié)。胃泌素瘤常為惡性，故主張盡早手術(shù)切除，但用藥物治療抑或手術(shù)治療仍有

31、爭(zhēng)論。因其常為多灶性，位置多在十二指腸壁，呈彌散性分布，少數(shù)（1/3）在胰島，故定位比較困難。切除十二指腸會(huì)影響膽汁和胰腺消化酶等的分泌而嚴(yán)重影響消化功能，給患者帶來不良后果。因此胃泌素瘤治愈的機(jī)會(huì)也少，即使手術(shù)治療也是如此。因?yàn)樵谧魇中g(shù)時(shí)50%病人已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6，有肝轉(zhuǎn)移者預(yù)后差。有些學(xué)者認(rèn)為胃泌素瘤處理主要是用強(qiáng)效的質(zhì)子泵抑制劑18，即奧美拉唑（洛賽克），劑量范圍60120mg/天，可抑制胃泌素和胃酸分泌，有效地治療胃泌素瘤引起的頑固性潰瘍病，但對(duì)胃泌素瘤無任何作用。與H2受體阻滯劑合用可增強(qiáng)療效，也可用阿侖膦酸鹽（alendronate或pamidronate）18。要提高胃泌素瘤手術(shù)

32、的療效，第一是對(duì)胃泌素瘤要能準(zhǔn)確定位；第二是手術(shù)應(yīng)在轉(zhuǎn)移前進(jìn)行。目前這兩點(diǎn)均難于做到。美國(guó)國(guó)家健康部建議7：胃泌素瘤直徑大于3cm者采用手術(shù)治療；小于3cm者采用內(nèi)科治療。其根據(jù)是直徑小于1cm者，只4%有轉(zhuǎn)移，大于3cm則61%有轉(zhuǎn)移。96%的胃泌素瘤在十二指腸，瘤直徑均小于3cm，77%小于1cm。位于胰腺中者77%瘤徑大于3cm，易發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，故主張發(fā)生在胰腺中的胃泌素瘤主張手術(shù)切除。目前尚無監(jiān)測(cè)胃泌素瘤癌變的方法。所幸的是，盡管胃泌素瘤為惡性，但預(yù)后比散發(fā)性胃泌素瘤好。文獻(xiàn)中有報(bào)告，34例MEN-1綜合征中的胃泌素瘤患者，20年存活率達(dá)100%，治愈率達(dá)58%；而散發(fā)性胃泌素瘤只68

33、%，治愈率為31%7。（二）胰島素瘤 85%為良性6，多為多灶性，少數(shù)為單個(gè)。治療方法為手術(shù)切除。如果術(shù)前定位檢查和術(shù)中探查確為單個(gè)腺瘤，則可作腫瘤剜出術(shù)，病人即可獲得治愈，但術(shù)后也可復(fù)發(fā)?？紤]到此種腫瘤多為多灶性，故有人主張采用胰腺遠(yuǎn)端胰腺次全切除，冀以多切除潛在病灶，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)。此種腫瘤90%可獲治愈7。對(duì)不能手術(shù)者可采用二氮嗪、苯妥因鈉、鈣通道阻滯劑和生長(zhǎng)抑素以抑制胰島素釋放18。（三）內(nèi)分泌胰腺的其他腫瘤 包括胰高糖素瘤、血管活性腸肽瘤和類癌，這些腫瘤均為惡性腫瘤，故宜盡早切除。對(duì)暫不能手術(shù)或不能耐受手術(shù)者可用奧曲肽（octreotide）以抑制腫瘤分泌激素，以達(dá)到改善臨床癥狀的目

34、的。奧曲肽劑量范圍為50200g，皮下注射，每8小時(shí)一次。副作用有腹痛、腹脹，排便增多。因其能抑制體內(nèi)多種激素的分泌，故不宜久用。三、垂體腫瘤不管垂體前葉為何種細(xì)胞腫瘤，瘤徑大于1cm或有壓迫癥狀者均應(yīng)手術(shù)切除，術(shù)后加用放療。瘤徑小于1cm者，則可采用刀。對(duì)無功能的垂體腫瘤者，只要沒有壓迫癥狀，可定期隨訪。對(duì)暫不作手術(shù)者可用溴隱亭以減少腫瘤的激素分泌，從而達(dá)到改善臨床癥狀的目的，但劑量要大，副作用大，不宜長(zhǎng)久應(yīng)用。四、其他腫瘤包括腎上腺皮質(zhì)腫瘤、類癌、松果體瘤和脂肪瘤等，原則上都宜采取手術(shù)治療，但也要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性和腫瘤的功能來決定。藥物治療腎上腺皮質(zhì)有功能的腫瘤，可用腎上腺皮質(zhì)類

35、固醇激素合成抑制劑，如美替拉酮（甲吡酮）、氨魯米特（氨基導(dǎo)眠能）、酮康唑等。對(duì)胸腺類癌患者，有人主張?jiān)谧骷谞钆韵偾谐g(shù)時(shí)即將胸腺切除，以防后患；對(duì)已發(fā)生的胸腺瘤者則應(yīng)手術(shù)切除?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1. Gagel RF. Multiple endocrine neoplasia. in Williams Texbook of Endocrinology. Wilson JD et al. Philadelphia: WB Saunders Co 1998; 1627-1644.2. Eng C. The ret proto-oncogene in multiple endocrine neoplasi

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48、為兩種亞型：MEN-2A和MEN-2B。過去曾將MNE-2B稱為MEN-3型。但從其病因而言，應(yīng)屬于MEN-2中的一種亞型。在MEN-2A中還有兩種變異型14，各型名稱及臨床表型見表2-8-2。表2-8-2 MEN-2各型的表型 分型名稱 臨床表型MEN-2A甲狀腺髓樣癌(100%)、嗜鉻細(xì)胞瘤(50%)、甲狀旁腺增生 或腺瘤(20%)MEN-2B甲狀腺髓樣癌(100%)、嗜鉻細(xì)胞瘤(50%)、多發(fā)性粘膜 神經(jīng)瘤、馬凡體形家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)只有甲狀腺髓樣癌，呈家族性發(fā)病，無其他內(nèi)分泌腺腫瘤MEN-2A變異型MEN-2A/Hirsprung病MEN-2A/先天性巨結(jié)腸癥MENA2/皮

49、膚苔癬樣淀粉樣沉著癥MEN-2A皮膚苔蘚樣淀粉沉著癥(CLA)國(guó)際RET原癌基因突變合作研究（international RET Mutation Consoritium）將MEN-2表型和手術(shù)結(jié)果進(jìn)行分型5，見表2-8-3。表2-8-3 國(guó)際RET突變MEN-2表現(xiàn)與手術(shù)分型 分 型 臨床表型的手術(shù)結(jié)果MEN-2A(1)有家族性甲狀腺髓樣癌，嗜鉻細(xì)胞瘤，甲狀旁腺增生或腺癌MEN-2A(2)家族性甲狀腺髓樣癌至少家族中有1人有嗜鉻細(xì)胞瘤，在所有有MEN-2風(fēng)險(xiǎn)的家族成員中，客觀證據(jù)不支持有甲狀旁腺增生或腺瘤MEN-2A(3)家族性甲狀腺髓樣癌，至少有1人患有甲狀旁腺增生或腺瘤，在所有有發(fā)生ME

50、N-2風(fēng)險(xiǎn)的家族成員中客觀證據(jù)不支持有嗜鉻細(xì)胞瘤MEN-2B家族性甲狀髓樣癌，有或無嗜鉻細(xì)胞瘤，無甲狀旁腺增生或腺瘤家族性甲狀腺髓樣癌家族中至少有4個(gè)成員患有甲狀腺髓樣癌，沒有嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生或腺瘤的證據(jù)，包括有發(fā)生甲狀腺髓樣癌的家族成員在內(nèi)其他 (a) (b)家族中患甲狀腺髓樣癌者少于4人，生化篩查無1人有嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生或腺瘤的證據(jù)。篩查結(jié)果不能得到實(shí)驗(yàn)室證實(shí)。有些學(xué)者把FIMTC作為MEN-2中的一種類型，有些人則把它作為變異型的一種。前者是根據(jù)病因，后者是根據(jù)表型。【病因與發(fā)病機(jī)制】根據(jù)對(duì)MEN-2多個(gè)家族進(jìn)行連鎖分析，1993年已確定MEN-2綜合征的突變基因在10號(hào)

51、常染色體的長(zhǎng)臂上，即10q11.24。為RET原癌基因（RET proto-oncogene），其表達(dá)產(chǎn)物為ret蛋白。RET原癌基因主要在胚胎神經(jīng)嵴的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤中表達(dá)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化和腎臟的生成起作用。RET原癌基因組有55kb，由21個(gè)外顯子和18個(gè)內(nèi)含子組成3，6。外顯子110負(fù)責(zé)編碼ret蛋白的細(xì)胞外區(qū)，其余的外顯子則負(fù)責(zé)編碼ret蛋白的細(xì)胞內(nèi)區(qū)和尾部3。ret蛋白存在于細(xì)胞膜表面，屬于酪氨酸激酶家族中的成員。沒有糖基化的ret蛋白分子量為120kD，糖基化的為170kD。ret蛋白的結(jié)構(gòu)已研究清楚，像其它酪氨酸激酶一樣在細(xì)胞外區(qū)有一類粘附蛋白區(qū)（cadher

52、in），接著為一富含半胱氨酸的細(xì)胞外區(qū)，細(xì)胞內(nèi)區(qū)為酪氨激酶1和2區(qū)。在富含半胱氨酸的細(xì)胞外區(qū)有5個(gè)半胱氨酸，其中4個(gè)由外顯子10編碼，它們的位點(diǎn)分別為609、611、618和628。另一個(gè)半氨酸由外顯子11編碼，位點(diǎn)在6343。98%的MEN-2的發(fā)病都是由于RET原癌基因有種系(germ-line)突變引起。在MEN-2A中最常見的突變?yōu)?34位的半胱氨酸被其它氨基酸取代，在FIMTC中以634的突變居多（占79%），其他少見的部位為外顯子13的768位、外顯子14的804位和630位和外顯子15的883位的突變2。在MEN-2B中則只有外顯子16的918位點(diǎn)有突變。所有引起MEN-2綜合征

53、的RET原癌基因的突變均為單個(gè)堿基被取代的點(diǎn)突變，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他類型突變。迄今所發(fā)現(xiàn)在MEN-2中的突變見表2-8-43,7,8。在Hirschsprung?。ㄏ忍煨跃藿Y(jié)腸）中發(fā)現(xiàn)有密碼子10 TGC609TAC及TGC620CGC兩種突變，使在ret蛋白中的半胱氨酸分別被酪氨酸和精氨酸取代；而在MEN-2A/Hirschsprung表型中則有密碼子10、609位點(diǎn)有與Hirschsprung相同的突變，另外還有外顯子10 TGC618AGC突變，使ret蛋白在相應(yīng)位置的半胱氨酸被絲氨酸取代5。在國(guó)際RET突變合作分析中5，477個(gè)MEN-2家族中有6個(gè)家族為MEN-2A/Hirschspr

54、ung，其中在620（5個(gè)家族）和618位點(diǎn)（1個(gè)家族）有突變，而且都是TGCCGC，ret中相應(yīng)位置上原有半胱氨酸被精氨酸取代，有18個(gè)家族中為MEN-2A/CLA，且CLA可發(fā)生于MEN-2A確定前24年。在MEN-2B中未發(fā)現(xiàn)有CLA患者5。在MEN-2綜合征中，以外顯子634位點(diǎn)的突變最為常見，約占MEN-2綜合征總例數(shù)的80%94%，其中CGC和TAC兩種突變占634突變總數(shù)的76%以上。約52.1%的MEN-2A病人的突變?yōu)槊艽a子634半胱氨酸變?yōu)榫彼幔═GCCGC）5，而MEN-2B則只有密碼子918和883的突變。這些突變?yōu)樾律蛔儯╠e novo mutation）9。表2

55、-8-4 MEN-2A、2B及FIMTC中已發(fā)現(xiàn)的突變 RET原癌基因突變 外顯子 密碼子位點(diǎn) 核苷酸突變 RET蛋白氨基酸的突變 原來氨基酸 取代氨基酸MEN-2A/FMTC10609TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸10611TGCCAC半胱氨酸酪氨酸TGCTGG半胱氨酸色氨酸10618TGCGGC半胱氨酸谷氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCAGC半胱氨酸絲氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸TGCTCC半胱氨酸絲氨酸TGCTGA半胱氨酸終止10620TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCTCC半胱氨酸絲氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸MEN-2A116

56、34TGCGGC半胱氨酸谷氨酸TGCAGC半胱氨酸絲氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCTCC半胱氨酸絲氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸TGCTGG半胱氨酸色氨酸FMTC13768GAGGAC谷氨酸門冬氨酸14804TTGGTC亮氨酸纈氨酸SMTC15883GTCTTC丙氨酸苯丙氨酸MEN-2B16918ATGAGG蛋氨酸蘇氨酸15883丙氨酸脯氨酸注：SMTC散發(fā)性甲狀腺髓樣癌，F(xiàn)MTC家族性甲狀腺髓樣癌一些研究表明：某些密碼子突變與表型之間存在相關(guān)關(guān)系。國(guó)際RET突變合作研究5發(fā)現(xiàn)，186個(gè)家族中160例患有MTC和嗜鉻細(xì)胞瘤，均有634位點(diǎn)突變，而43例未患嗜鉻細(xì)胞瘤的家