阿司匹林抵抗的產(chǎn)生機(jī)制與防治策略

1、阿司匹林抵抗的產(chǎn)生機(jī)制與防治策略    【摘要】  阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，盡管被廣泛應(yīng)用于臨床已有百余年，但有關(guān)其作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究一直在進(jìn)行。阿司匹林由最初的被用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等逐漸轉(zhuǎn)變到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二級預(yù)防中應(yīng)用最廣，減少了大約25%的心血管事件的發(fā)生。臨床上有5%60%的患者雖常規(guī)服用阿司匹林，卻不能有效地抑制血小板的活性，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的確切原因還不明確，可能與藥物間的相互作用、劑量不足等有關(guān)。但到目前為止，仍無法用同一機(jī)制解釋所有的阿司匹林抵抗，并且，很多研究所得出的結(jié)果是矛

2、盾的。因此，認(rèn)為在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群體特征性，也正因如此導(dǎo)致了阿司匹林抵抗的復(fù)雜性。期望用同一機(jī)制解釋所有的阿司匹林抵抗現(xiàn)象是不可行的，應(yīng)當(dāng)針對不同群體做更多的研究工作。按照傳統(tǒng)中醫(yī)理論，結(jié)合心血管疾病多病程較長，且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反復(fù)發(fā)作等特點，應(yīng)將其歸屬于絡(luò)病的范疇。聯(lián)合應(yīng)用具有扶正化濁，活血解毒通絡(luò)功效的中藥，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，也許可以解決具有不同群體特征性的阿司匹林抵抗的問題，從而更有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。 【關(guān)鍵詞】  阿司匹林阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）是指阿司匹林不能預(yù)防血栓形成事

3、件的發(fā)生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一種現(xiàn)象1。目前，用來評價阿司匹林及其他抗血小板藥物的實驗技術(shù)雖然較多，但尚未形成規(guī)范，達(dá)成共識的檢測方法和技術(shù)更少。據(jù)統(tǒng)計，5%60%的病人會產(chǎn)生阿司匹林抵抗，從而導(dǎo)致重大血管事件發(fā)生的危險性相應(yīng)增高1。1 AR產(chǎn)生的可能機(jī)制AR可能與血小板激活的替代途徑、阿司匹林對血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用以及阿司匹林劑量過低等因素相關(guān)。到目前為止，很難用某一種機(jī)制解釋清楚所有的AR現(xiàn)象，但不可否認(rèn)的是AR存在一定的群體特征，也就是在不同的人群當(dāng)中，不同的原因可能導(dǎo)致相同的特征結(jié)果。1.1 與環(huán)氧化酶的關(guān)系 環(huán)氧化酶（cyclooxygen-a

4、se， COX）存在兩種異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶1（COX-1）和環(huán)氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應(yīng)，主要是通過使COX-1失活而達(dá)到抑制血栓素A2合成的目的。對于AR的研究，許多學(xué)者將眼光投向COX-224。COX-2主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及血小板中。COX-2為誘導(dǎo)酶，可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活，在多種病理情況下作用增強(qiáng)，是PGH2生成的另一條途徑。即使接受阿司匹林治療，COX-2產(chǎn)生的PGH2亦可恢復(fù)血

5、小板生成TXA2的能力，并促進(jìn)TXA2合成，從而誘導(dǎo)血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達(dá)程度不同，而且COX-2也存在于動脈粥樣硬化斑塊中的炎性細(xì)胞，如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。當(dāng)有炎癥刺激時，COX-2在有核細(xì)胞中的表達(dá)可增強(qiáng)10到20倍。阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能發(fā)揮其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度COX-2的患者發(fā)生AR的一個機(jī)制。對于此類患者群，祛除導(dǎo)致COX-2表達(dá)增強(qiáng)的誘因是較為理想的治療措施，單純增加阿司匹林的劑量是不可行的。理論上講，可加用選擇性COX-2抑制劑，如塞來考昔、羅非考昔 等，但由

6、于兩藥合用的不良反應(yīng)加大，且選擇性COX-2抑制劑對心腦血管疾病的影響一直存在爭議5，6，故對選擇性COX-2抑制劑還需謹(jǐn)慎使用。鑒于此種情況，可以選用一些能有效抑制血小板活性的中藥及其有效單體與阿司匹林同用，以達(dá)到增效的目的，或作為阿司匹林的替代藥，用于心腦血管疾病的二級預(yù)防。已有研究證實生姜中的提取物 非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考慮作為阿司匹林的替代藥7，但這方面還需要做更多的研究和探索。1.2 藥物間的相互作用 在心血管事件的二級預(yù)防中，除服用阿司匹林外，病人常需同時服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對于諸如非甾

7、體類藥物布洛芬是否會對阿司匹林抑制血小板活性構(gòu)成拮抗作用，研究發(fā)現(xiàn)布洛芬可以競爭性地阻滯COX-1，從而導(dǎo)致AR的發(fā)生8。但是新近研究又否認(rèn)了這一指控9，在健康受試者中，服用阿司匹林81 mg/次，1次/d，連續(xù)8 d，然后，隨機(jī)分為兩組，一組加服布洛芬400 mg/次，3次/d，連續(xù) 10 d ，另一組加服安慰劑，結(jié)果表明，布洛芬治療組在對血栓素B2的抑制作用方面與安慰劑組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此必須認(rèn)真去思考如下問題:（1）在心血管事件的二級預(yù)防中，單用阿司匹林是不現(xiàn)實的，多種藥物共用是客觀存在的;（2）相同的研究出現(xiàn)不同的結(jié)果，除了進(jìn)一步考察研究方法和手段之外，群體之間的差異性、特征

8、性是不可忽視的根本問題。1.3 與劑量的關(guān)系 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個體差異10，11，現(xiàn)在尚無充分證據(jù)說明阿司匹林抗血栓效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。在對心梗、中風(fēng)等疾病的二級預(yù)防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量為75160 mg/d，對于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能12。由于個體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個最佳劑量。對于那些對阿司匹林敏感的群體，只需小劑量（5075 mg/d）就可以達(dá)到防治目的，對于不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。況且由于其胃腸道的副作用，單純靠增加劑量是不可行的。另有研究發(fā)現(xiàn)，與普通的阿司匹林片相比，相

9、同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導(dǎo)致個體之間有效劑量不一致的原因之一13。此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。如有研究發(fā)現(xiàn)AR患者的血小板對腺苷二磷酸（adeno-sine diphosphate， ADP）極為敏感，并可被其激活，這可能是對AR的另一種解釋14。1.4 其他因素 除上述導(dǎo)致AR的因素之外，還存在著許多其他因素。如在疾病過程中，機(jī)體對藥物反應(yīng)性的影響，包括年齡、遺傳等因素。在穩(wěn)定的冠心病人群中，22%的患者在休息狀態(tài)時對阿司匹林敏感，而運(yùn)動試驗后立即變?yōu)锳R15。復(fù)發(fā)中風(fēng)與只發(fā)生過單次中風(fēng)的患者相比，其由ADP誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)明顯增

10、強(qiáng)16。心血管手術(shù)期間，阿司匹林的抗血小板效應(yīng)明顯降低17。吸煙患者中，AR的發(fā)生率明顯增高18。血小板膜上糖蛋白的多態(tài)性與血小板對阿司匹林的敏感性有一定的相關(guān)性，其中血小板純合P1（A1）等位基因與其關(guān)系最為密切19。在發(fā)生AR和對阿司匹林不甚敏感的人群中，年齡有增加的趨勢20。有外周血管病或糖尿病的患者血液循環(huán)中的5-羥色胺水平增高，可以誘導(dǎo)血小板形狀的改變（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表現(xiàn)，發(fā)生于血小板聚集之前21。這些因素所導(dǎo)致的AR    ，可能都有其群體特征性的存在。2 如何正確看待AR阿

11、司匹林作為一種抗血小板藥物，被長期用于心血管等疾病的防治，擁有大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，且價格低廉，小劑量服用副作用較小，特別適合長期服用。但是，隨著阿司匹林抵抗的出現(xiàn)，我們必須認(rèn)識并注意以下幾個問題:（1）血栓形成途徑復(fù)雜，單靠阿司匹林一種藥物預(yù)防所有與血栓形成相關(guān)的心腦血管疾病，本身就是不現(xiàn)實的。而且，由上文的分析已知阿司匹林的藥效還受到劑量的個體差異、藥物間的相互作用以及吸煙等諸多因素的影響，所以不可避免地導(dǎo)致臨床上AR的存在;（2）已經(jīng)服用阿司匹林預(yù)防心腦血管疾病的人群，不可過分依賴阿司匹林的抗血小板作用，在服藥的同時，應(yīng)定期檢測血小板功能，密切觀察臨床癥狀，警惕AR的存在。3 AR的防治策

12、略對于已出現(xiàn)AR的人群，可考慮聯(lián)合其他抗小板藥物或以其他藥物替代。但其他抗血小板聚集藥物，也存在著類似AR的同樣現(xiàn)象，如氯吡格雷抵抗。另一方面，兩種抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，會使嚴(yán)重出血的危險性增高，且氯吡格雷等藥的價格較高， 不適合長期服用，因此，聯(lián)合應(yīng)用其他抗血小板藥物或替代用藥也不是一種理想的方法。在此種情況下，我們可以在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中尋求解決的方法。由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地預(yù)防和控制而反復(fù)發(fā)作，且多病程較長。久病入絡(luò)，屬于中醫(yī)學(xué)絡(luò)病的范疇，總屬本虛標(biāo)實，正虛阻絡(luò)為基本病機(jī)。正虛多為脾腎虧虛，脾腎不足，運(yùn)化失健，痰濁內(nèi)生，血行滯澀，化而為瘀，濁瘀郁久還可化毒，最終痰瘀濁

13、毒阻于絡(luò)脈而致諸多疾病的發(fā)生。鑒于此病機(jī)特點，針對存在阿司匹林抵抗的人群，可以考慮結(jié)合具有扶正化濁，祛瘀解毒通絡(luò)功效的中藥進(jìn)行治療，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，對除血栓外的其他高危因素，如高血壓、高血脂等，也可起到一定的綜合控制作用。這樣也許可以更大程度地解決AR問題，從而更有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。4 展望對于AR，還存在很多未知因素，其復(fù)雜性和群體特征性是并存的，需進(jìn)一步深入研究。在研究AR及臨床防治AR時，應(yīng)在考慮其復(fù)雜性的基礎(chǔ)上，兼顧群體差別性，區(qū)別地辨證地對待這種現(xiàn)象，針對不同的群體制定不同的研究方案，為不同的個體制定更有效的治療策略，使個體化治療得到更高層次的體現(xiàn)。比如

14、，我們可根據(jù)挾雜危險因素的不同來劃分不同的群體，通過研究這些不同群體中AR產(chǎn)生的機(jī)理，相應(yīng)地揭示其可能的群體特征。目前，關(guān)于AR的研究還不夠全面，不夠系統(tǒng)，也存在很多爭議，結(jié)合中醫(yī)中藥，針對不同的群體進(jìn)行AR的產(chǎn)生機(jī)理及防治方面的研究是一條值得探索之路?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Sztriha LK， Sas K， Vecsei L. Aspirin resistance in stroke: 2004. J Neurol Sci. 2005; （229-230）: 163-169. 2 Weber ZZ， Zimmermann KC， Meyer-Kirchrath J， et al.

15、Cyclooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspirin resistance. Lancet. 1999; 353: 900. 3 Weber AA， Przytulski B， Schumacher M， et al. Flow cytometry analysis of platelet cyclooxygenase-2 expression: induction of platelet cyclooxygenase-2 in patients under-going coronary artery bypas

16、s grafting. Br J Haematol. 2002; 117（2）: 424-426. 4 Rocca B， Secchiero P， Ciabattoni G， et al. Cyclooxyge-nase-2 expression is induced during human megakaryo-poiesis and characterizes newly formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 7634-7639. 5 Kimmel SE， Berlin JA， Reilly M， et al. Patien

17、ts exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction. Ann Intern Med. 2005; 142（3）: 157-164. 6 Johnsen SP， Larsson H， Tarone RE， et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib， celecoxib， and other NSAIDs: a population-based c

18、ase-control study. Arch Intern Med. 2005; 165（9）: 978-984. 7 Nurtjahja-Tjendraputra E， Ammit AJ， Roufogalis BD， et al. Effective anti-platelet and COX-1 enzyme inhibi-tors from pungent constituents of ginger. Thromb Res. 2003; 111（4-5）: 259-265. 8 Catella-Lawson F， Reilly MP， Kapoor SC， et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001; 345（25）: 1809-1817. 9 Cryer B， Berlin RG， Cooper SA， et al. Do