肝癌合并門靜脈癌栓治療的新進(jìn)展2-21(1)

1、肝癌合并門靜脈癌栓治療的新進(jìn)展摘要原發(fā)性肝癌具有較高的臨床發(fā)病率和死亡率，肝癌合并門靜脈癌栓是肝癌患者治療的主要障礙之一，目前對該類患者的主要治療手段包括外科手術(shù)治療，內(nèi)科維持治療和介入療法。無論通過哪種方法進(jìn)行治療，徹底清除癌栓病情防止癌栓的進(jìn)一步擴(kuò)散是臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓患者的難點，也是治療的關(guān)鍵。在肝癌合并門靜脈癌栓治療的新進(jìn)展方面，分子靶向藥物的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用給肝癌合并門靜脈癌栓患者帶來了福音，另外，在對患者病情進(jìn)行全面評估的基礎(chǔ)上，為患者制定個性化的、序貫性的綜合治療可能使肝癌合并PVTT患者的臨床療效提高和預(yù)后改善。關(guān)鍵詞肝癌，門靜脈癌栓，外科手術(shù)，介入療法原發(fā)性肝癌的臨

2、床發(fā)病率和死亡率均較高，嚴(yán)重危害患者生命健康1，有文獻(xiàn)報道2肝癌門靜脈癌栓疾病的臨床發(fā)病率高達(dá)50%以上，而肝癌患者同時合并門靜脈癌栓時，會使癌栓危害到肝門靜脈的主干支（也可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的肝內(nèi)擴(kuò)散）使患者失去根治治療的機(jī)會3，對合并門靜脈癌栓的肝癌患者即使通過手術(shù)切除，其術(shù)后復(fù)發(fā)率也在20%-60%，手術(shù)意義較小4。另外，合并門靜脈癌栓的肝癌患者由于門靜脈受到阻塞，導(dǎo)致門靜脈壓力不同程度增大，進(jìn)而造成食道胃底部位的靜脈血管破裂出血，最終引起肝功能衰竭5。很多學(xué)者認(rèn)為6肝癌合并門靜脈主干和/或一級分支癌栓患者屬于晚期，外科手術(shù)治療方法已經(jīng)屬于治療禁忌范圍，一般可根據(jù)患者病情給予內(nèi)科維持療法，患者

3、生產(chǎn)期為4個月左右7，因此，肝癌合并門靜脈癌栓是肝癌患者治療的主要障礙之一，為此，筆者在自身學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上查閱相關(guān)文獻(xiàn)，旨在探討肝癌合并門靜脈癌栓治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展情況，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：1肝癌合并門靜脈癌栓概述原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）在臨床上是常見的惡性腫瘤之一，其疾病的形成和發(fā)展過程是多環(huán)節(jié)、多因素共同作用的結(jié)果8，不但與肝門靜脈自身的解剖學(xué)特點有關(guān)，而且與患者體內(nèi)的分子生物學(xué)特點和多種因子的調(diào)控作用有關(guān)9，門靜脈肝癌癌栓極可能是因為腫瘤的直接侵犯而致?。ㄒ话闩c主腫瘤組織相互鏈接），也可能是因為癌細(xì)胞擴(kuò)散至門靜脈壁而致病（一般與

4、主腫瘤組織不鏈接），無論哪種致病原因，腫瘤部位為了獲得生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)，必須以門靜脈壁為支架離心式向門靜脈主干方向生長蔓延，在初始階段并沒有完全堵塞門靜脈的血流，這也給肝癌合并門靜脈癌栓的治療創(chuàng)造的機(jī)會10。Shirai,S,Sato,M,Suwa,K et al在文獻(xiàn)研究中11對原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者提出了分型，根據(jù)腫瘤栓的不同侵犯部位分為以下四種類型：一是癌栓累及二級及二級以上的門靜脈分支的患者為I型；二是癌栓累及一級門靜脈分支的患者為II型；三是癌栓累及門靜脈主干的患者為III型；四是癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈的患者為IV型，在其文獻(xiàn)研究中分別對這四種類型的患者進(jìn)行了手術(shù)切除

5、率的統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著分型的增大，手術(shù)切除率逐漸降低，而患者的平均預(yù)后生存時間也以此降低，這種分型方法比較簡單，同時對原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的治療和預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義，被廣泛接受。2肝癌合并門靜脈癌栓的治療2.1外科治療 由于原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者往往同時合并有肝臟硬化12，因此對該類患者的外科手術(shù)治療是一種較大的挑戰(zhàn)，手術(shù)不當(dāng)不但可能會加重對肝臟功能的損害，甚至還可能引起門靜脈高壓或者頑固性腹水等一系列的繼發(fā)性病變13，因此，手術(shù)前對患者全面的評估并通過影像學(xué)方法進(jìn)行定位，對于提高手術(shù)安全性和手術(shù)預(yù)后效果具有重要的意義，Eom,B.W.,Lee,J.H.,Lee,J.S. e

6、t al的文獻(xiàn)報道指出14：原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術(shù)指征有以下五個：一是患者的門靜脈癌栓和原發(fā)癌病灶經(jīng)過相關(guān)影像學(xué)評估后確認(rèn)具有可切除性，二是患者的肝臟內(nèi)部不存在廣泛性的肝癌病灶轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，三是患者全身狀態(tài)良好，四是患者的child肝臟功能分級為 A級或B級，四是患者的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓類型為I型、II型或者III型。Liu,S.,Guo,W.,Shi,J. et al在文獻(xiàn)中15研究了406例原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術(shù)治療資料，分別在術(shù)后1年時間時和3年時間時對患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，生存率結(jié)果分別為34.4%和13.0%，而無瘤生存率統(tǒng)計結(jié)果分別為13.3%和4.7%，Ya

7、mada K的文獻(xiàn)研究中16報道了一組通過手術(shù)切除治療方法治療的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者資料，隨訪結(jié)果顯示患者的5年生存率為20%，與非手術(shù)治療組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。不同分型的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者，其手術(shù)治療預(yù)后效果也存在較大的差異，Li,C.-X.,He,X.,Hu,B.-S. et al的文獻(xiàn)研究17中對441例原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者進(jìn)行分型后通過手術(shù)切除方法治療，結(jié)果顯示其1年生存率分別為54.8%、36.4%、25.9%和11.1%；2年生存率分別為33.9%、24.9%、12.9%和0；3年生存率分別為26.7%、16.9%、3.7%和0

8、。由此可以看出:I型和II型原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者通過手術(shù)治療后具有滿意的臨床效果，而III型和IV型患者的手術(shù)治療效果較差，但如果謹(jǐn)慎選擇病例并且在充分評估的基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)，患者還是具有收益的可能18。在原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術(shù)并發(fā)癥方面，常見的臨床并發(fā)癥包括肝功能衰竭、術(shù)后出血、腹水、膽瘺和胸水等19，而隨著手術(shù)治療方法和手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，這些并發(fā)癥都可能隨之降低，Shuqun,C,Mengchao,W,Han,C et al在文獻(xiàn)研究中20報道了五種可能降低手術(shù)并發(fā)癥的方法：一是手術(shù)切除位置是原發(fā)灶連同原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓所在的門靜脈段，二是通過氣囊導(dǎo)管取栓法，從肝斷面

9、的門靜脈斷端或肝外門靜脈切開一小口，伸進(jìn)氣囊導(dǎo)管取出癌栓，三是門靜脈端端吻合術(shù)，四是自體血管在臍靜脈和門靜脈主干之間搭橋后，切除PVTT所在門靜脈段，五是行門靜脈開窗取栓術(shù)。無論通過以上哪種方式進(jìn)行原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的治療，關(guān)鍵在于控制門靜脈的血流量，減少出血量能夠顯著性降低取栓時癌細(xì)胞脫落隨血流漂移種植21。另外，肝臟移植的治療方法也是治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的有效手段之一，Peng BG,He Q,Li JP et al的文獻(xiàn)研究中22報道了128例通過外科手術(shù)方法進(jìn)行肝臟移植的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療資料，所有患者在術(shù)后6個月、1年、2年累積存活率分別為78.1%、

10、51.6%和29.7%，患者的平均存活時間為（13.5±4.4）個月，但是，Giorgio A,Di Sarno A,de Stefano G et al的文獻(xiàn)中23又指出了雖然肝移植能有效延長原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存期，但遠(yuǎn)期療效尚不滿意，現(xiàn)階段在供肝嚴(yán)重短缺的情況下應(yīng)謹(jǐn)慎選擇病例。2.2內(nèi)科治療 在肝癌合并門靜脈癌栓的臨床治療的手段中，以藥物治療為特征的內(nèi)科治療具有與外科治療等同等重要的地位24。而對肝癌合并門靜脈癌栓的內(nèi)科治療水平的提高有賴于新的有效藥物的不斷出現(xiàn)，目前應(yīng)用較多的是索拉非尼25（甲苯磺酸索拉非尼片），是世界上第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個多靶點的靶向治療

11、藥物，能選擇性地靶向某些蛋白的受體（在腫瘤生長過程中起著一種分子開關(guān)樣的作用）。臨床前研究顯示26，索拉非尼能同時抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長.與口服溶液相比，索拉非尼片的相對生物利用度為38%49%；高脂飲食可使索拉非

12、尼生物利用度降低29%。索拉非尼達(dá)峰時間約為3小時，平均消除半衰期約為2548小時，血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。索拉非尼主要通過肝臟代謝酶CYP3A4進(jìn)行氧化代謝，以及通過UGT1A9進(jìn)行葡萄糖苷酸化代謝。已知索拉非尼有8種代謝產(chǎn)物，其中5種可在索拉非尼達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的患者血漿中檢測到。索拉非尼主要以原形物（占總劑量51%）和代謝物方式隨糞便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代謝產(chǎn)物（占總劑量19%）隨尿液排泄27。2.3介入治療由于肝癌和門靜脈癌栓的血供主要來自肝動脈和門靜脈，因此經(jīng)肝動脈、門靜脈灌注化療栓塞術(shù)是主要的非手術(shù)治療方法之一，也適用于肝癌無法切除的門靜脈癌栓病人。Shi J,Lai EC,Li

13、 N et al 28對48例肝癌合并PVrT患者經(jīng)皮植入化療泵行TAI治療，具體一個療程的治療方案為：在15天每天給予cis.phtin7mgm21h及5.Fu170mgm25h，每次給藥順序為先cisplatin后5-Fu；所有患者接受4個療程的治療，結(jié)果顯示：4人完全有效，19人部分有效，總有效率為48；1、2、3和5年生存率分別為45、31、25和l1；有效組和無效組的中位生存期分別為31.6個月和5.4個月。羅中華,秦勉,張學(xué)昕等29對40例合并P、，rr的HCC患者進(jìn)行多次化療栓塞治療后，總有效率為67.5，治療后半年、1年及3年生存率分別為75：0、12.5及2.5，平均生存期為

14、9個月。周云鵬,吳力群等30報道182例肝癌合并門靜脈主干癌栓患者按不同介入方法分為TAI組(26例)、LpTACE組(化療加碘油栓塞，42例)和LpGsTACE組(化療加碘油及明膠海綿栓塞，114例)。三組均行二次以上介入治療，結(jié)果顯示：組治療后門靜脈主干癌栓消失率為7.7；不變率為84.6；LpTACE組分別為21.4、54.8；LpGsTACE組為37.7、40.4。半年、1年、2年、3年生存率在TAI組分別為11.5、11.5、0、0；LpTACE組分別為31.0、21.4、4.8、2.4；LpGsTACE組分別為58.8、33.3、12.5、3.6。2.4放療治療肝癌合并門靜脈癌栓的

15、放射治療是利用放射線如放射性同位素產(chǎn)生的、射線和各類x射線治療機(jī)或加速器產(chǎn)生的x射線、電子線、質(zhì)子束及其它粒子束等治療肝癌的一種方法。由于術(shù)中常有肉眼不可見的癌栓殘留、脫落致栓塞及播散的可能，多數(shù)病例手術(shù)取栓后癌栓很快復(fù)發(fā)，部分病例可能反而加快了其病程進(jìn)展,要徹底取盡癌栓一般比較困，因此，針對門靜脈癌栓進(jìn)行局部放療治療，靶區(qū)照射劑量集中，提高了療效，減少了周圍正常組織不必要的損傷，提高了患者耐受力。于湧,朱海,周助明等的文獻(xiàn)研究中31探討了體部伽馬刀治療對原發(fā)性肝癌患者的影響，研究人員應(yīng)用流式細(xì)胞儀測定患者治療前后T細(xì)胞亞群CD_3+細(xì)胞、CD_4+細(xì)胞、CD_8+細(xì)胞及CD_4+/CD_8+

16、比值和NK細(xì)胞的水平數(shù)據(jù)，結(jié)果表明了體部伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌是安全的,同時能增強(qiáng)患者的白細(xì)胞和紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)的功能,提高患者的免疫力。由于部分患者放療后癌栓體積縮小，也會減少癌栓脫落所致的轉(zhuǎn)移和播散，增加了門靜脈血流量，改善肝功能，緩解了靜脈高壓達(dá)到提高肝癌合并門靜脈癌栓患者生存質(zhì)量和延長生存期的目的。袁林,楊建青,潘光棟等的文獻(xiàn)研究中32應(yīng)用肝動脈栓塞化療聯(lián)合射波刀序貫方法治療中晚期肝癌患者，治療過程中使用G3型tomo刀,TPS 3.4.2版本設(shè)計治療計劃,DT 4045 Gy/34 Fraction/34 d，治療后隨診2年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者在6、12、24個月生存率分別為96.0%(48/

17、50)、84.0%(42/50)和40.0%(20/50),治療中、后未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重合并癥，表明肝動脈栓塞化療聯(lián)合tomo刀序貫治療能夠顯著改善患者生存質(zhì)量和延長生存期。3總結(jié)與展望 肝癌合并門靜脈癌栓患者在臨床上是比較常見的惡性腫瘤難題之一，對該類患者的治療總體預(yù)后效果仍處于較低水平，徹底清除癌栓病情防止癌栓的進(jìn)一步擴(kuò)散是臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓患者的難點，單一的治療方法臨床效果并不滿意，以手術(shù)切除為主的綜合治療方法（結(jié)合內(nèi)科療法、介入療法等）對提高肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存期具有重要意義，最近，部分學(xué)者對分子靶向藥物的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用給肝癌合并門靜脈癌栓患者帶來了福音，另外，在對患者病情

18、進(jìn)行全面評估的基礎(chǔ)上，為患者制定個性化的、序貫性的綜合治療可能使肝癌合并PVTT患者的臨床療效提高和預(yù)后改善。參考文獻(xiàn)1詹冬娣,陳黎明,卞麗芳等.1例肝癌合并下腔靜脈及右心房癌栓的術(shù)后護(hù)理J.中國實用護(hù)理雜志,2013,29(z2):149.2吳若林,耿小平,趙紅川等.肝中葉切除術(shù)治療中央?yún)^(qū)大肝癌25例臨床分析J.中華普通外科雜志,2013,28(3):200-204.3Mustafa Aras,Fuat Dede,Faysal Dane et al.FDG PET/CT Appearance of Portal Vein Tumor Thrombus in the Gastric Primi

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