長(zhǎng)春胺生產(chǎn)工藝的研究08

1、長(zhǎng)春胺生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料一、長(zhǎng)春胺的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量及理化性質(zhì)名 稱：長(zhǎng)春胺（vincamine）化學(xué)名：13-乙基-2,3,5,6,12,13,13,13-八氫-12-羥基-1H-吲哚-3,2,1-脫吡啶并3,2,1-ij1,5萘啶-12-羧酸甲酯13-ethyl-2，3，5，6，12，13，13,13-octahydro-12-hydroxy-1H-indolo-3，2，1-depyrido3，2，1-ij1，5naphthyridine-12-carboxylic acid methyl ester結(jié)構(gòu)式：分子式：C21H26N2O3分子量：354.44理化性質(zhì)：

2、本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)味；在氯仿中溶解，在乙醚或乙醇中微溶，在水中幾乎不溶，比旋度為+39.0+43.5°（吡啶，10mg/ml）。二、合成路線選擇依據(jù)長(zhǎng)春胺具有擴(kuò)張腦部小血管，提高腦對(duì)血氧的利用率，改善腦循環(huán)的作用。臨床用于腦栓塞、腦供血不足、腦出血后遺癥等。對(duì)腦動(dòng)脈硬化，前庭血管障礙、視網(wǎng)膜出血、早及中期高血壓等也有一定療效。長(zhǎng)春胺是從小蔓長(zhǎng)春花的莖葉中提取的一種生物堿，也可以通過(guò)化學(xué)合成法來(lái)制備。有報(bào)道可從小蔓長(zhǎng)春花植物的葉子中用正己烷乙醇水(655)體系分離長(zhǎng)春胺和長(zhǎng)春辛，但會(huì)受到藥材產(chǎn)地及采收時(shí)期的影響，例如小蔓長(zhǎng)春花中長(zhǎng)春胺的含量在5月前小于0.5%，9月可達(dá)0.8%。

3、因此提取方法不太適合于大規(guī)模的生產(chǎn)?；瘜W(xué)合成方面的文獻(xiàn)較多，但適合于生產(chǎn)應(yīng)用的并不多，關(guān)于其化學(xué)合成的方法路線主要有以下幾種。1） US3454583反應(yīng)方程式為： 該方法以色胺（）和4-乙基-4-醛基-庚二酸二甲酯（）為原料。其中4-乙基-4-醛基-庚二酸二甲酯（）可以用吡咯烷和正丁醛反應(yīng)先制備1-吡咯烷丁烯，再與丙烯酸甲酯反應(yīng)得到。具體工藝方法為：色胺（）和4-乙基-4-醛基-庚二酸二甲酯（）在冰乙酸中回流反應(yīng)，得到內(nèi)酰胺酯的異構(gòu)體（）；（）與五硫化二磷和1,2-二甲氧基乙烷的混合物在室溫下反應(yīng)，得到硫代酰胺的異構(gòu)體（）；（）用Raney 鎳催化還原得到氨基酯的異構(gòu)體（），氨基酯的異構(gòu)體用

4、中性氧化鋁色譜法分離，用石油醚（3060）和苯做洗脫劑，先洗脫出的氨基酯異構(gòu)體與無(wú)水乙醚的溶液用過(guò)量的三苯甲基鈉的乙醚溶液處理，再加入對(duì)亞硝基N，N二甲基苯胺，室溫反應(yīng)，完成后反應(yīng)液經(jīng)處理得到一種混合物，該混合物可通過(guò)中性氧化鋁薄層色譜法分離，用0.5的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，最先出來(lái)的成分即為長(zhǎng)春胺。該方法的優(yōu)點(diǎn)是主要起始原料均為易得的化工品，且操作較常規(guī)。但該方法也具有很大缺點(diǎn)，例如：1）步驟較長(zhǎng)，收率很低，用于生產(chǎn)則成本很高；2）用到了乙醚、苯等不適合于工業(yè)生產(chǎn)的試劑；3）最后一步用到三苯甲基鈉，該物質(zhì)未見(jiàn)有售，雖然可用三苯甲烷和氨基鈉在液氨中反應(yīng)制備，但操作困難，比較危險(xiǎn)；另外該步用到

5、的對(duì)亞硝基-N,N-二甲基-苯胺具有較大的危險(xiǎn)性及刺激性。綜合分析，該方法不適合于生產(chǎn)應(yīng)用。2）US3937709反應(yīng)方程式為：烯胺1b 溴甲基丙烯酸 (2) (3) （±）長(zhǎng)春胺該方法的起始原料烯胺1b需要另行制備。關(guān)于其制備方法，未能找到相關(guān)文獻(xiàn)，只查到一篇制備類似化合物的文獻(xiàn)A practical synthesis of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo2,3-aquinolizine（J.Het.Chem.，1966，3，101102），反應(yīng)式如下：色胺 (a) (b) (c) （d） (e)從上述文獻(xiàn)推斷，制備該方法所需要的烯胺1b時(shí)需要3-乙基糠

6、醛，但該物質(zhì)未見(jiàn)有售；而且該方法從色胺開始到終產(chǎn)品長(zhǎng)春胺，步驟較長(zhǎng)，工藝中需要硅膠柱層析、催化加氫、光照反應(yīng)等操作步驟，還用到了苯、過(guò)碘酸等限制使用的物質(zhì)。最重要的是該法所得到的產(chǎn)物為外消旋的長(zhǎng)春胺，最后還需要進(jìn)一步的拆分純化。因此未采用該路線。3）US3884927反應(yīng)方程式如下： （-）-象牙酮寧 （2） （3） 長(zhǎng)春胺該方法以（-）-象牙酮寧為起始原料，先與格氏試劑鹵化乙炔鎂反應(yīng)，得到中間體（2），再在丙酮中在高錳酸鉀存在下氧化成相應(yīng)的羧酸（3），最后與重氮甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到產(chǎn)品長(zhǎng)春胺。該方法的主要操作為較常規(guī)的回流反應(yīng)、萃取、重結(jié)晶、氧化鋁柱層析等，操作較簡(jiǎn)單。缺點(diǎn)是該文獻(xiàn)的實(shí)施例

7、中最后一步成酯使用了很危險(xiǎn)的重氮甲烷，在生產(chǎn)中無(wú)法應(yīng)用。但該文獻(xiàn)也提到成酯反應(yīng)也可用甲醇在無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的存在下實(shí)現(xiàn)，因此采用更常見(jiàn)的硫酸甲醇體系進(jìn)行酯化反應(yīng)，該法相對(duì)于重氮甲烷，反應(yīng)稍為困難，需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，但試驗(yàn)結(jié)果表明該反應(yīng)可以達(dá)到預(yù)期效果。該合成路線步驟較短，收率較高，且起始原料（-）-象牙酮寧目前已經(jīng)可以從市場(chǎng)購(gòu)買到，因此確定采用該方法制備長(zhǎng)春胺。除上述三條路線外，還有其它的路線方法。例如：1）文獻(xiàn)US3892755，該方法以水甘草寧為原料，先在氧化鉑催化下通氫還原得到（-）-異形長(zhǎng)春堿，再與一種名稱為paranitroperbenzoic acid的物質(zhì)在干燥的苯或二氯甲烷中，

8、于黑暗和氮?dú)鈼l件下反應(yīng)，所得中間體和三苯基膦在冰乙酸中室溫反應(yīng)。反應(yīng)液用冰水稀釋，用苯洗滌除去三苯基膦氧化物，溶液用碳酸氫鈉溶液調(diào)至堿性，二氯甲烷提取，蒸干，得到的油狀物溶于苯中，用氧化鋁柱層析，先后用苯、20苯乙醚、乙醚洗脫，從丙酮中結(jié)晶，可分離得到純品長(zhǎng)春胺。該方法所用起始原料水甘草寧未見(jiàn)有售，也未查到合適的制備方法，因此未能采用該方法。 2）文獻(xiàn)GB1325843中則介紹有將長(zhǎng)春胺的構(gòu)型異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)春胺的方法，該方法只是提出了一種制備途徑，并不具備實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。綜上所述，確定采用（-）-象牙酮寧為起始原料，按照US3884927的方法制備長(zhǎng)春胺，經(jīng)試驗(yàn)并進(jìn)行了適當(dāng)?shù)膬?yōu)化改進(jìn)，得到了符合

9、要求的產(chǎn)品。三、反應(yīng)方程式象牙酮寧 四、工藝流程圖1N氯化乙炔鎂/四氫呋喃溶液反應(yīng)液回流反應(yīng) 傾入氯化銨水溶液中（-）-象牙酮寧/四氫呋喃溶液二氯甲烷萃取殘余物二氯甲烷層減壓蒸除溶劑中性氧化鋁柱層析洗脫液減壓蒸干中間體（）殘余物異丙醚重結(jié)晶反應(yīng)液攪拌反應(yīng)高錳酸鉀溶液中間體（）濾液過(guò)濾，乙酸中和丙酮/水洗滌 減壓濃縮至干回流反應(yīng)甲醇/濃硫酸殘余物二氯甲烷層反應(yīng)液倒入水中減壓蒸干二氯甲烷萃取長(zhǎng)春胺純品長(zhǎng)春胺粗品中性氧化鋁柱層析 二氯甲烷重結(jié)晶，干燥洗脫液濃縮析晶五、合成工藝（一）（+）-14,15-二氫-14-乙炔基-14-羥基象牙烯寧（）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向8L 1N的氯化乙炔鎂/四氫呋喃溶液中滴加1

10、00g（-）-象牙酮寧與1L四氫呋喃配成的溶液，加熱，回流反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液冷卻，傾入5L5%的氯化銨水溶液中，用二氯甲烷萃?。?L*3）。合并有機(jī)層，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到晶狀粗品，過(guò)中性氧化鋁柱，用二氯甲烷洗脫，包含產(chǎn)品的洗脫液減壓蒸干，殘余物加入異丙醚約1.1L加熱溶解，冷卻析晶，過(guò)濾，減壓干燥，得中間體（）78g，收率71.7。反應(yīng)終點(diǎn)控制： TLC硅膠GF254板，展開劑為氯仿：甲醇10：1，熒光254nm下顯色，原料點(diǎn)應(yīng)消失（Rf0.75）。產(chǎn)品質(zhì)量控制性狀白色晶體熔點(diǎn)248251（文獻(xiàn)250） TLC硅膠GF254板，展開劑為氯仿：甲醇10：1，熒光

11、254nm下顯色，應(yīng)為單一點(diǎn)（Rf0.7）（二）長(zhǎng)春胺酸（）將192g的（）溶解于15L丙酮，冷卻到0 ，滴加240g高錳酸鉀與6L水配成的溶液。反應(yīng)液于0下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，升至室溫，過(guò)濾除去不溶物，用丙酮和水的混合液（30：12）洗滌。濾液用乙酸中和，減壓濃縮至干，殘余物于50減壓干燥，得到（）182g，收率89.2%。反應(yīng)終點(diǎn)控制： TLC硅膠GF254板，展開劑為氯仿：甲醇10：1，熒光254nm下顯色，原料的點(diǎn)應(yīng)消失（Rf0.7）。產(chǎn)品質(zhì)量控制性狀白色晶體熔點(diǎn)262266 TLC硅膠GF254板，展開劑為氯仿：甲醇2：1（加2滴冰乙酸），碘薰顯色，應(yīng)為單一點(diǎn)（Rf0.3）（三）長(zhǎng)春胺（

12、）將（）185g溶解于10L甲醇中，加入40ml濃硫酸，回流反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)液倒入10L水中，用二氯甲烷萃取（6L*3），有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干。殘余物過(guò)中性氧化鋁柱，用二氯甲烷洗脫，洗脫液減壓蒸干，得長(zhǎng)春胺粗品。粗品加入二氯甲烷750ml，加熱溶解，冷卻析晶，過(guò)濾，減壓干燥，得產(chǎn)品142g，收率73.8。反應(yīng)終點(diǎn)控制： TLC硅膠GF254板，展開劑為氯仿：甲醇2：1（加2滴冰乙酸），碘薰顯色，原料點(diǎn)應(yīng)消失（Rf0.3）。產(chǎn)品質(zhì)量控制性狀白色結(jié)晶性粉末比旋度+39.0+43.5°（吡啶，10mg/ml）TLC硅膠GF254板，展開劑為氯

13、仿：甲醇10：1，熒光254nm下顯色，應(yīng)為單一點(diǎn)（Rf0.6）。含量取本品0.3g，精密稱定，加冰醋酸-醋酐（5：1）的混合液30ml，振搖使溶解，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于35.44mg的C21H26N2O3。按干燥品計(jì)算，含C21H26N2O3應(yīng)為98.5101.5。有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法測(cè)定。色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.005mol/L高氯酸鈉溶液-二乙胺（45：55：0.05，混合后用5高氯酸調(diào)pH至3.0）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm

14、。要求：供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰（扣除溶劑峰），表長(zhǎng)春胺（相對(duì)保留時(shí)間約為0.9）不得大于對(duì)照溶液的峰面積（1.0），單個(gè)最大雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液峰面積的1/2（0.5），總雜質(zhì)不得大于對(duì)照溶液峰面積的2.5倍（2.5）。六、三廢處理1、溶劑二氯甲烷、異丙醚應(yīng)回收利用。2、工藝中廢棄的混合溶劑四氫呋喃/二氯甲烷、丙酮/水、甲醇/二氯甲烷可通過(guò)減壓精餾分別回收有機(jī)溶劑。3、廢水液經(jīng)合并中和后可排放。4、廢棄的干燥劑及有機(jī)物殘?jiān)贌诼裉幚怼?、使用過(guò)的中性氧化鋁用無(wú)水乙醇或者氯仿洗滌除去吸附的物質(zhì)并經(jīng)活化后可回用。七、中試數(shù)據(jù)批 號(hào)050127050216050219投料/象牙酮寧1k

15、g1kg1kg產(chǎn) 量556g559g565g性 狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末比 旋 度+43.23°+43.19°+43.11°含 量99.5099.5399.49表長(zhǎng)春胺0.4990.4970.513其它單個(gè)最大雜質(zhì)0.2760.2750.282總雜質(zhì)1.1141.1101.141八、制備工藝中所用化工原料及試劑的來(lái)源名 稱規(guī) 格來(lái) 源（-）-象牙酮寧98煙臺(tái)市器化玻有限公司原來(lái)是：北京百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司氯化乙炔鎂98凱美德化學(xué)品有限公司四氫呋喃AR臨淄稷下化工公司氯化銨AR濰坊佳信化工有限公司二氯甲烷AR濟(jì)南元池化工有限公司無(wú)水硫酸鈉AR北京亞太龍興化工有限公司異丙醚AR濟(jì)南泰瑞達(dá)藥化有限公司丙酮AR濟(jì)南元池化工有限公司高錳酸鉀AR周村立新化工有限公司乙酸AR淄博勝寶化工有限公司甲醇AR臨淄稷下化工公司濃硫酸AR淄博建龍化工有限公司中性氧化鋁200-300目北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司九、參考文獻(xiàn)1、US34545832、U