帕金森病藥物治療現(xiàn)狀

1、編輯ppt編輯ppt六十年代后期左旋多巴引入六十年代后期左旋多巴引入PD的的治療治療l大大改善癥狀大大改善癥狀l延長患者壽命，降低死亡率延長患者壽命，降低死亡率編輯pptl運動波動運動波動 劑末現(xiàn)象劑末現(xiàn)象 開關(guān)現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象l異動癥異動癥 峰劑量異動癥峰劑量異動癥 雙相異動癥雙相異動癥 肌張力障礙肌張力障礙編輯ppt2000545%異動Rascol等30%異動1996250%劑末DATATOP56%異動1994540%劑末Montastruc等55%異動1994541%劑末Hely等54%異動1986652%劑末Roewe等25%異動1984510%波動Rajout等年代觀察

2、時間（年）發(fā)病率研究編輯ppt 問題問題1: 左旋多巴存在神經(jīng)毒左旋多巴存在神經(jīng)毒性性氧自由基對神經(jīng)元的損害？氧自由基對神經(jīng)元的損害？l爭論爭論1 有毒性：實驗室：有毒性：實驗室：LD對培養(yǎng)的對培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。 無毒性：左旋多巴治療的病人無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體其紋狀體L-dopa濃度遠低于實驗室濃度遠低于實驗室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護。經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護。編輯ppt 爭論爭論2 有毒性：有毒性： 部分研究顯示，部分研究顯示，L - dopa 增加了對增加了對MPTP和和6-O

3、HDA 處理的動物模型的神經(jīng)處理的動物模型的神經(jīng)元損害。元損害。 無毒性無毒性： 部分研究結(jié)果相部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。編輯ppt 爭論爭論3 無毒性：在正常人和正常無毒性：在正常人和正常嚙齒類動物中，給予大劑量嚙齒類動物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。害。 有毒性：這不代表有毒性：這不代表PD的情的情況，況，PD時黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀時黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機制受損，而正常的態(tài)，防御機制受損，而正常的防御機制完好。防御機制完好。編輯ppt 目前的結(jié)論：沒有確切的目前的結(jié)論：沒有確切的證據(jù)表明證據(jù)表明LD 對對 PD

4、患者的黑質(zhì)患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用，神經(jīng)元具有毒性作用， 從臨床從臨床看，增加左旋多巴治療改善了看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長了患者壽命，因此殘障，延長了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可盡管還不能排除存在毒性的可能，能， 但還不能單純但還不能單純 因為這個原因為這個原因而限制該藥的使用。因而限制該藥的使用。編輯pptl問題問題2：左旋多巴使用的原則：左旋多巴使用的原則 細水長流，不求全效細水長流，不求全效 體外實驗證據(jù)：體外實驗證據(jù)： 高劑量高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。的多巴胺神經(jīng)元死亡。 低劑量低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的

5、減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。編輯pptl使用大劑量使用大劑量LDl長期使用長期使用LDl發(fā)病年齡輕者，發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)歲以上發(fā)病者很少發(fā)生病者很少發(fā)生編輯pptl紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退l間歇性給予短半衰期的多巴胺能間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物藥物編輯ppt自然自然在突觸內(nèi)濃度在突觸內(nèi)濃度恒定恒定對受體的刺激是對受體的刺激是持續(xù)持續(xù)的的生理性的生理性的非自然非自然在突觸內(nèi)濃度呈在突觸內(nèi)濃度呈脈沖脈沖樣樣受體受到的刺激是受體受到的刺激是間間歇性歇性的的非生理

6、性的非生理性的編輯ppt0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療常規(guī)的治療時間時間 (min)血漿中的左旋多巴血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常編輯pptl間歇性給予靈長類間歇性給予靈長類PD模型模型L-dopa，引起了療效減退。引起了療效減退。lL-dopa和短效的多巴胺激動劑比長和短效的多巴胺激動劑比長效多巴胺激動劑在效多巴胺激動劑在MPTP處理的猴處理的猴

7、模型中更易引起異動癥。模型中更易引起異動癥。l同樣短效的多巴胺激動劑，當按持同樣短效的多巴胺激動劑，當按持續(xù)方式給藥時，異動癥消失。續(xù)方式給藥時，異動癥消失。編輯pptl在猴在猴 PD PD 模型中，模型中， 脈沖樣給脈沖樣給予予 L - dopaL - dopa， 使得與異動使得與異動癥癥 的的 發(fā)發(fā) 生有關(guān)的基因（如生有關(guān)的基因（如PreproenkephalinPreproenkephalin和和FosB) FosB) 上調(diào)。上調(diào)。編輯pptl尋找交叉點：取得較好療效又尋找交叉點：取得較好療效又 不引起異動不引起異動l增加服用次數(shù)，每日劑量不變增加服用次數(shù)，每日劑量不變l改用控釋劑型改用

8、控釋劑型 l加用其他藥物，減少多巴用量加用其他藥物，減少多巴用量l加用加用COMT-I編輯pptl問題問題3：在起用：在起用LD時是否一開始時是否一開始就給予控釋劑型？就給予控釋劑型？ 緣由：臨床證實：在長期服緣由：臨床證實：在長期服用用LD后出現(xiàn)運動波動，后出現(xiàn)運動波動， 改用長改用長效的控釋劑型可以控制或改善運效的控釋劑型可以控制或改善運動波動的癥狀。動波動的癥狀。編輯pptl不應(yīng)一開始就用控釋劑型不應(yīng)一開始就用控釋劑型（Sinemet CR；Madopar HBS） 理由：理由： 1.改用控釋劑型改用控釋劑型,需增加劑量的需增加劑量的30%。 2. 2.價格昂貴。價格昂貴。 3. 3.沒

9、有提供額外的臨床改善沒有提供額外的臨床改善。編輯ppt 一項前瞻雙盲對照研究顯示，一項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在早期病人單用控釋片和普通片在運動并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時間上運動并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時間上沒有差異。沒有差異。編輯pptl問題問題4：早期：早期PD病人在出病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選：首選： 1. LD? 2.多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑?編輯ppt 多巴胺激動劑多巴胺激動劑l多巴胺激動劑多巴胺激動劑能夠直接刺能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為胺

10、相似。最初作為 LD 的輔的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的患者發(fā)癥的患者。編輯pptl直接作用于受體直接作用于受體l循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)。爭性吸收，及轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)。l上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭，溴隱亭 48h)l不進行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基不進行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基l目前推薦在臨床診為目前推薦在臨床診為 PD 后首先使后首先使用激動劑用激動劑編輯ppt可以減少并發(fā)癥的發(fā)生?？梢詼p少并發(fā)癥的發(fā)生。 一項研一項研究顯示，運動并發(fā)癥發(fā)生

11、率：究顯示，運動并發(fā)癥發(fā)生率： l 培高利特組治療一年后為培高利特組治療一年后為6.1%， 3年后為年后為16.3%l LD組治療一年后為組治療一年后為18.5%，3年后為年后為32.9%編輯pptlRopinirole起始治療者不管是否起始治療者不管是否加用加用LD，異動癥的發(fā)生率異動癥的發(fā)生率（20%）明顯低于）明顯低于LD（45%）起始治療者。起始治療者。l單用單用Ropinirole者異動癥的發(fā)生者異動癥的發(fā)生率（率（5%）明顯低于單用）明顯低于單用LD組組（36%）編輯pptl非麥角類非麥角類D2和和D3受體激素受體激素l一項對比研究（一項對比研究（2年，雙盲隨機）年，雙盲隨機） P

12、ramipexole組最終平均劑量組最終平均劑量2.78mg/d 48%加用開放性加用開放性LD劑量劑量264mg/d LD組組 平均劑量平均劑量509mg/d （36%加用開放性加用開放性LD）l試驗終點時運動波動發(fā)生率試驗終點時運動波動發(fā)生率 Pramipexole組組 28% LD組組 51%l試驗終點時異動癥發(fā)生率試驗終點時異動癥發(fā)生率 Pramipexole組組 10% LD組組 31%編輯ppt長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激刺激l長效的激動劑如溴隱亭、長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發(fā)癥的發(fā)生率減少運動并發(fā)癥的發(fā)生率l間歇給

13、予短效激動劑如間歇給予短效激動劑如quinpirole或或CY208能迅速引起異動癥與能迅速引起異動癥與LD類似類似l短效激動劑持續(xù)給藥時運動并發(fā)癥短效激動劑持續(xù)給藥時運動并發(fā)癥減少減少編輯ppt實驗室證據(jù)實驗室證據(jù)l與與LD相比，溴隱亭和相比，溴隱亭和Ropinirole明明顯降低顯降低MPTP處理的猴模型異動癥處理的猴模型異動癥 的發(fā)生率和嚴重程度。的發(fā)生率和嚴重程度。l激動劑能保護培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)激動劑能保護培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性的毒性作用作用lRopinirole 能保護黑質(zhì)神經(jīng)元增加能保護黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率轉(zhuǎn)基因鼠的

14、存活率編輯pptl減少了減少了LD用量，使用量，使LD介導(dǎo)的氧化代介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度謝產(chǎn)物減少到最小程度l刺激刺激D2自身受體，減少了多巴胺合自身受體，減少了多巴胺合成和代謝成和代謝l抗毒性作用和自由基清除作用抗毒性作用和自由基清除作用l提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用l恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性性毒性編輯pptl多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始 逐漸確定到適宜劑量，以避逐漸確定到適宜劑量，以避 免各種近期副作用免各種近期副作用。編輯pptl多巴胺激動

15、劑的經(jīng)濟學(xué)問題，多巴胺激動劑的經(jīng)濟學(xué)問題，國內(nèi)有三種國內(nèi)有三種DA激動劑，在激動劑，在北京市除溴隱亭外均為自費北京市除溴隱亭外均為自費藥藥lLD為公費藥。為公費藥。編輯pptl問題問題5 安坦的濫用安坦的濫用編輯pptl確切的機制尚不清楚，一般認為確切的機制尚不清楚，一般認為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物癥狀，抗膽堿藥物則減輕則減輕PD癥狀，支持這個觀點。癥狀，支持這個觀點。編輯pptl記憶障礙記憶障礙l精神錯亂精神錯亂l幻覺

16、幻覺l鎮(zhèn)靜和焦慮鎮(zhèn)靜和焦慮l異動癥異動癥口面部更易發(fā)生口面部更易發(fā)生編輯pptl口干口干l視力模糊視力模糊青光眼慎用青光眼慎用l便秘便秘l惡心惡心l尿儲留尿儲留前列腺肥大者慎用前列腺肥大者慎用l出汗障礙出汗障礙l心動過緩心動過緩編輯pptl多用于較年輕的患者（多用于較年輕的患者（ 60歲）歲）l靜止性震顫為主要的癥狀靜止性震顫為主要的癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）勢障礙無明顯療效）l認知功能正常認知功能正常編輯pptl病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制-最為理想最為理想l細胞死亡凋亡過程本身細胞死亡凋亡過程本身編輯pptl住在農(nóng)村住在農(nóng)村l吃井水吃井水l殺蟲劑

17、殺蟲劑l木漿廠木漿廠lMPTPl感染感染l鋤草劑鋤草劑編輯ppt selegiline 機制機制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制抑制MAO-B， 從而從而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。減少，緩解神經(jīng)元變性速率。編輯pptl實驗研究證明其機制可能由實驗研究證明其機制可能由于它的代謝產(chǎn)物于它的代謝產(chǎn)物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗調(diào)亡作用，使抗氧化劑或抗調(diào)亡分子上調(diào)：谷胱甘肽、分子上調(diào)：谷胱甘肽、SODSOD、BCL-2BCL-2編輯pptl推遲殘障發(fā)生，推遲推遲殘障發(fā)生，推遲LD的使的使用。用。l延緩運動癥狀和體征進展。延緩運動癥狀和體征進展。 編輯pptl與與LD合用增加了死亡率合用增加了死亡率l不能阻斷疾病進展不能阻斷疾病進展EducationSupportServicesExerciseNutritionLevodopa(+/- COMT inhibitorPharmacologicTherapyNonpharmacologicTherapyNeuroprotection(? Selegiline)Functional impairmentNo