內(nèi)分泌性眼外肌肌病

1、1 概述：內(nèi)分泌性眼外肌肌病(endocrinic external myopathy),又稱甲狀腺相關(guān)性免疫眼眶病(thyroid-related immune orbitopathy)、甲狀腺毒性眼病(thyrotoxic ophthalmic disease)、突眼性眼外肌麻痹(exophthalmic ophthalmoplegia)等為由于甲狀腺功能異常所致上瞼退縮、眼瞼遲落眼球突出、復(fù)視和眼球運(yùn)動障礙，同時伴有全身浸潤性皮膚病變和甲狀腺腫的一種綜合征。1835年Graves首先以內(nèi)科觀點(diǎn)認(rèn)識了本病的眼癥狀，稱之為Graves病鶒。1840年Basedow以眼科觀點(diǎn)詳加討論故又稱Ba

2、sedow病。本病患者多有明顯鶒的甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺腫大以及眼征，有人把它命名為甲狀腺眼病或甲狀腺毒性眼病、內(nèi)分泌突眼、內(nèi)分泌性眼病、浸潤性眼病突眼性甲狀腺腫、甲狀腺相關(guān)眼眶病，此外還有促甲狀腺性眼病或促甲狀腺性突眼等。大約10%的患者甲狀腺功能正常或輕度異常沒有甲狀腺功能亢進(jìn)病史和表現(xiàn)者則稱為眼型Graves病。一般多采用Graves病作為總名稱，而在眼科學(xué)上常用“Graves眼病”一詞。1991年Weetman提出以甲狀腺相關(guān)眼病取代Graves眼病及眼型Graves病，表明了甲狀腺內(nèi)分泌軸與眼部病變的關(guān)系。19921993年美國眼科基礎(chǔ)與臨床教程一書中將該病稱為甲狀腺相關(guān)性免疫眼眶病

3、。傳統(tǒng)上，臨床醫(yī)生描述本病使用了不同的術(shù)語。本病健康搜索是眼科和內(nèi)科常見疾病，在成年人眼眶病中其發(fā)病率居首位，約占20%。此病不僅影響患者容貌，而且可因突眼、復(fù)視、角膜暴露視神經(jīng)受壓、視力損害甚至失明而嚴(yán)重影響患者的工作和生活，給患者帶來極大痛苦。有關(guān)本病的病因、發(fā)病機(jī)制診斷和治療研究雖有較大進(jìn)展，但仍存在不少問題和困難，已引起許多學(xué)者的極大關(guān)注和深入研究。 流行病學(xué)： 本病的發(fā)病年齡組范圍較大，青年至老年均可發(fā)病，好發(fā)于3050歲女性鶒，甲狀腺功能亢進(jìn)合并眼征者多為中青年女性，男女為14，單純有眼征者男略多于女或性別無差異在甲狀腺亢進(jìn)的患者中40%75%患者眼球前突；甲狀腺功能正常而眼球突出

4、者占25%；鶒在Graves眼病中浸潤性突眼占3%5%。單眼發(fā)病者80%90%，雙眼發(fā)病者10%20%在成人眼眶疾病中，在國內(nèi)外均為第1位，約為20%。發(fā)病時間為10天12年不等就診原因依次為眼球突出、眼瞼腫脹、復(fù)視和視力下降。2 病因：關(guān)于本病的病因目前尚不十分清楚，過去認(rèn)為甲狀腺功能亢進(jìn)的病人下丘腦功能紊亂使腺垂體促甲狀腺素(TSH)分泌過多，刺激甲狀腺素分泌增加，交感神經(jīng)興奮，而使上瞼及眶內(nèi)平滑肌痙攣性收縮。由于下丘腦垂體功能紊亂，甲狀腺素不能同正常一樣對促甲狀腺激素的分泌起反饋性抑制因而TSH和甲狀腺激素的增加引起甲亢的癥狀和體征。但以后又發(fā)現(xiàn)切除垂體后仍可發(fā)生甲亢，因而Megirr認(rèn)

5、為單純垂體過度興奮或促甲狀腺激素產(chǎn)生過多均不是引起甲亢健康搜索的原因。 發(fā)病機(jī)制： 近年來，由于免疫學(xué)和遺傳學(xué)健康搜索的發(fā)展以及一些新技術(shù)包括放射免疫分析和單克隆抗體的應(yīng)用，逐步認(rèn)識到本病屬自身免疫性疾病鶒。Trokel認(rèn)為Graves病人發(fā)生雙眼眶內(nèi)炎癥可能是一種原因不明的器官特異性自身免疫紊亂，淋巴細(xì)胞或免疫球蛋白攻擊自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不論是成纖維細(xì)胞或橫紋肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗體復(fù)合物沉積于眶內(nèi)軟組織健康搜索，并引起淋巴細(xì)胞浸潤。嚴(yán)重的Graves病病人的循環(huán)T淋巴細(xì)胞下降、B淋巴細(xì)胞增生失控，而有免疫球蛋白的產(chǎn)生可以攻擊眼外肌，但自身抗原的性質(zhì)不明，在病人血清

6、中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert認(rèn)為Graves病眼部病變可能與免疫復(fù)合物有關(guān)健康搜索。按照Konishi等的觀點(diǎn)甲狀球蛋白、抗甲狀球蛋白免疫復(fù)合物，對眼外肌肌膜的親和力比對骨骼肌心肌肝、腎和脾臟的親和力強(qiáng)。Kohn在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纖維細(xì)胞形成膠原纖維的作用健康搜索，而且這種作用與臨床上觀察到的眼病程度成正比可能此種IgG是引起病人球后軟組織增生和眼球突出的原因之一。國內(nèi)有人對Graves眼病眼眶組織病理與IgA和IgE表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反應(yīng)中起重要作用，免疫反應(yīng)引起組織間黏多糖的堆積和眼外肌的破壞。臨床上應(yīng)用

7、皮質(zhì)類固醇治療獲得良好效果，也可以說明Graves病眼部病變的發(fā)病機(jī)制。 Graves病引起眼外肌運(yùn)動障礙，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由于動眼神經(jīng)及其神經(jīng)核中毒，引起上轉(zhuǎn)肌組尤其是上直肌麻痹所致，然而大量組織學(xué)和肌電圖結(jié)果以及牽拉試驗(yàn)證明，這些患者眼球不能上轉(zhuǎn)是由于受累的下直肌肌病所引起。組織學(xué)證實(shí)，在有眼球突出和眼球運(yùn)動受限的患者，肌肉間質(zhì)水腫，淋巴細(xì)胞浸潤健康搜索。術(shù)中可見肌肉失去彈性、纖維化。有作者在內(nèi)分泌肌炎術(shù)中發(fā)現(xiàn)下直肌與下斜肌及Lockwood韌帶在交叉處粘連，牽制眼球不能上轉(zhuǎn)，而上直肌本身豐滿并無萎縮及纖維化。術(shù)中分離下直肌后，上轉(zhuǎn)即刻健康搜索不受限。肌電圖進(jìn)一步證實(shí)在明顯上轉(zhuǎn)受限的患者，上

8、直肌的肌電圖基本正常。因此，排除了下直肌攣縮是繼發(fā)于上直肌麻痹的可能性。 通過對眼型Graves病眼外肌的組織病理學(xué)研究證實(shí)，Graves眼病患者的提上瞼肌纖維的最大、最小直徑均較正常者明顯增大，病變組肌纖維最大直徑較正常增大4倍，最小直徑增大1倍，且病變組的肌鞘顯著增厚和少量淋巴細(xì)胞浸潤。組織學(xué)改變?yōu)榧±w維肥大、變性和纖維結(jié)締組織增生。這可能是眼瞼退縮和上瞼下落遲緩的主要原因。眼瞼腫脹及瞬目減少與眼輪匝肌的肌纖維之間的黏多糖類物質(zhì)增多，導(dǎo)致水分潴留、腫脹以及肌纖維肥大變性，而膠原結(jié)締組織增生相對較輕有關(guān)。在受累眼外肌的病理切片中血管擴(kuò)張充血。以下直肌的病理改變最為嚴(yán)重，肌纖維變性萎縮和假性肥

9、大，特別是肌纖維間和肌束間的膠原結(jié)締組織增生顯著以致纖維化。臨床表現(xiàn)為眼球向下移位，上轉(zhuǎn)困難。復(fù)像圖檢查表現(xiàn)為上直肌麻痹。內(nèi)直肌纖維間黏多糖類物質(zhì)沉積較明顯，其臨床表現(xiàn)內(nèi)直肌功能不全、集合差閱讀困難、眼眶脹痛及內(nèi)斜視和眼球內(nèi)轉(zhuǎn)困難眶內(nèi)軟組織增加，眼外肌肥大致使眶內(nèi)容物增加，以及支配眼外肌的神經(jīng)纖維變性和眼外肌健康搜索的功能減弱而表現(xiàn)麻痹，導(dǎo)致眼球突出Graves病引起上瞼退縮的發(fā)病機(jī)制是由于早期Graves病血循環(huán)中甲狀腺素水平增高，肝單胺氧化酶合成受抑制，交感神經(jīng)興奮，Müller肌受到過度刺激；或是由于提上瞼肌受浸潤使其功能受限。 200多年來，很多學(xué)者對本病進(jìn)行了研究，對發(fā)病機(jī)

10、制的探討積累了大量資料。特別是近10年來，隨著免疫組織化學(xué)分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，以及研究方法的更新和一些新技術(shù)的采用，對本病有了新的認(rèn)識。目前研究認(rèn)為它是一種與丘腦下部-垂體-甲狀腺軸相關(guān)的眼部病變。本病與遺傳有關(guān)，也是一種極其復(fù)雜的自身免疫性疾病，即T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)致使B淋巴細(xì)胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多成纖維細(xì)胞激活，產(chǎn)生過多細(xì)胞外物質(zhì)和胺原纖維。綜上所述，本病發(fā)病的特點(diǎn)有以下4點(diǎn)： 1.甲狀腺相關(guān)眼病是甲狀腺病的一部分。 2.甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病健康搜索，不是由甲狀腺病引起，而是免疫系統(tǒng)自身穩(wěn)定機(jī)制紊亂引起異常T細(xì)胞對甲狀腺和眼外肌的反應(yīng)

11、。 3.促甲狀腺激素和局限在眼外肌的異常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。 4.眼外肌膜上結(jié)合的甲狀球蛋白與眼、甲狀腺的共同抗原發(fā)生反應(yīng)而導(dǎo)致本病3 臨床表現(xiàn)：1.Graves眼病的分類 由Rundle和Wilson提出，并由Hall加以修改后分為如下2類： (1)Graves病眼型：為甲狀腺功能亢進(jìn)伴有眼部病變者。 (2)眼型Graves?。簽闊o甲狀腺功能亢進(jìn)，只有眼部病變者。 目前對于Graves病眼型與眼型Graves病的關(guān)系，究竟兩者屬于1種疾病或是2種獨(dú)立的疾病，意見尚不一致。有人認(rèn)為先有眼征，而后有甲狀腺功能亢進(jìn)，二者可相差數(shù)年之久健康搜索，以此來解釋眼型Grayes病。但目前多傾

12、向于Graves眼病與眼型Graves病兩者既有聯(lián)系又有區(qū)別的觀點(diǎn)。 (3)國內(nèi)孫豐源等提出將本病分為3種類型。 型：甲狀腺功能亢進(jìn)伴有眼部病變者。 型：甲狀腺功能正常而有眼部病變者 型：甲狀腺功能低下伴有眼部病變者。 2.Graves病的分級 Werner在美國甲狀腺協(xié)會提出將Graves病眼癥狀分為7級，1977年再次修改van Dyke將每一級的第1個英文字母縮寫成NOSPECS，第12級(0級和1級)眼部改變輕微(NO)，非浸潤性改變；第37級specs眼部浸潤性改變，病變比較重，故每級又分為輕度(1)、中度(2)、重度(3)和無癥狀(0)4度，稱NO-specs(等級的第1個字母)分

13、級法。 0級：無癥狀或體征(Nno signs or symptoms)。 級：只有體征(O，only signs)上瞼退縮，凝視，有或無上瞼滯后及眼球突出。 級：波及軟組織(S，soft-tissue involvement)，表現(xiàn)為眼眶組織及結(jié)膜水腫、眶脂肪前突在下瞼深部可摸到下直肌，淚腺也可摸到。 級：眼球突出(P， proptosis)級到級也都有眼球突出，21.022.0 mm為輕度；24.027.0mm為中度；大于28.0mm為明顯。20.0mm為正常值上界，此數(shù)字高于國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。 級：波及眼外肌(E，extraocular muscle involvement)只在向周邊注視時才有

14、復(fù)視者為輕度；能見運(yùn)動受限者為中度；眼球固定不動為明顯。 級：波及角膜(C ，corneal involvement)點(diǎn)狀混濁為輕度；潰瘍?yōu)橹卸?；壞死或穿孔為明顯。 級：視力喪失(S，sight loss)即波及視神經(jīng)輕度者為視乳頭水腫或蒼白，視野缺損，視力為1.00.3；中度者視力為0.10.3；明顯者為視力低于0.1或盲。 3.臨床分級 國內(nèi)陳莉等提出了臨床分級標(biāo)準(zhǔn)。 級：穩(wěn)定型。眼病半年以上無變化。無水腫，無充血突眼小于4 mm，可有眼球運(yùn)動障礙；無視神經(jīng)受壓征。 級：輕度活動型。眼病半年內(nèi)持續(xù)加重。眼瞼退縮，上瞼遲落輕度眼瞼水腫，無結(jié)膜充血水腫突眼小于4mm，無眼球運(yùn)動障礙無視神經(jīng)壓迫

15、征。 級：中度活動型。眼病半年內(nèi)持續(xù)加重，具有級眼征，中度眼瞼水腫，輕度結(jié)膜充血水腫，突眼可大于4mm眼球運(yùn)動障礙復(fù)視視力下降，角膜上皮剝脫，可有視神經(jīng)壓迫征。 級：重度活動型。眼病半年內(nèi)持續(xù)加重重度眼瞼水腫高度結(jié)膜充血水腫，突出于瞼裂外，暴露性角膜炎，角膜潰瘍突眼大于4mm，眼球固定，視神經(jīng)壓迫征明顯，視力高度下降或失明。 4.上瞼退縮 又稱Dalrymple征是Graves病最早期、最常見、最基本的體征。在眼型Graves病則是始終出現(xiàn)的體征患者呈凝視狀態(tài)。發(fā)生率占90%以上。正常人上瞼緣位于角膜上緣下2.0mm，而本病上瞼退縮表現(xiàn)為角膜上方的鞏膜外露或角膜周圍的鞏膜均暴露。眼瞼水腫眶瞼溝

16、消失健康搜索，上瞼翻轉(zhuǎn)困難 5.視神經(jīng)受累 占眼型Graves病的2%5%。表現(xiàn)為視盤水腫視盤炎或球后視神經(jīng)炎。癥狀為視力下降色覺障礙。 6.牽拉試驗(yàn) 表現(xiàn)為當(dāng)受累肌已發(fā)生纖維化時，牽拉試驗(yàn)陽性，如下直肌受累，患者不能被動上轉(zhuǎn)。 7.Graves眼病多見于中老年雙眼發(fā)病女多于男眼型Graves病以青壯年多見，性別無差異。病程較長或發(fā)病隱匿 并發(fā)癥： 患者肥大的肌腹機(jī)械性壓迫眼球和視神經(jīng)可導(dǎo)致視神經(jīng)供血不足和功能受損以及屈光不正。角膜及視神經(jīng)病變多見。 診斷： 1.定性診斷 (1)眼瞼回縮或遲落。 (2)眼球運(yùn)動障礙或眼位改變，多見下轉(zhuǎn)位 (3)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)多條眼外肌肌腹肥大。 (4)眼球輕度

17、或中度突出。 2.輔助診斷 (1)單眼或雙眼先后發(fā)病。 (2)多見于中青年。 (3)眼瞼輕度腫脹結(jié)膜充血或異物感，干澀感。 (4)早期視力正常，晚期下降。 (5)角膜或視神經(jīng)病變。 3.實(shí)驗(yàn)室檢查 結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，診斷并不困難。 鑒別診斷： 應(yīng)與下列疾病進(jìn)行鑒別。 1.眼眶假瘤 有較多癥狀和體征與Graves眼病相似甚至CT掃描也常易混淆，特別是眼眶假瘤的肌炎型，如表3所示。 2.頸動脈海綿竇瘺或硬腦膜動脈海綿竇短路 二者均因頸動脈或其分支與海綿竇交通，致使上眼靜脈擴(kuò)張，眼部血液回流受阻健康搜索出現(xiàn)眼瞼腫脹、復(fù)視、眼外肌運(yùn)動障礙、突眼呈搏動性，伴有特征性的眼球表面靜脈淤滯和曲張，直達(dá)角膜緣

18、超聲或CT檢查可見眼靜脈擴(kuò)張及其他擴(kuò)張的血管影像輕度對稱性的眼外肌肥大，有別于Graves眼病眼外肌有梭形肥大健康搜索并且頸內(nèi)動脈或頸外動脈造影可證實(shí)動脈、靜脈有交通。 3.眼眶原發(fā)性腫瘤 少數(shù)Graves眼病的眼外肌顯著肥大，其橫斷面可達(dá)2.0cm×1.0cm，與眼眶內(nèi)腫瘤頗相似但其肌腹呈梭形增粗和眶尖部密度增高等是Graves眼病的特異性CT影像特征這是由于多條眼外肌腫脹，健康搜索在眶尖部匯集而成，同時伴有眼外肌和視神經(jīng)腫大鶒不難與眼眶原發(fā)性腫瘤尤其是眶尖部腫瘤鑒別。 4.眼外肌本身病變 眼外肌的囊蟲病或肌內(nèi)血管病等均可使肌肉肥大，但多為單條肌肉且具有各自臨床特征，無眼瞼回縮及遲

19、落征。4 實(shí)驗(yàn)室檢查：對甲狀腺功能亢進(jìn)的Graves眼病患者可以采用同位素測定甲狀腺吸碘率及直接測定血清T3和T4含量。而對眼型Graves病則需做T3抑制試驗(yàn)患者多缺乏抑制或部分抑制。進(jìn)行促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗(yàn)健康搜索，結(jié)果為不興奮有助于診斷。 其它輔助檢查： 1.眼眶CT的掃描 (1)Kennerdell等提出了Graves病眼眶CT掃描的4個基本特征： 眼球突出 眼外肌腫脹(肥大)。 視神經(jīng)增粗 眶隔前移，為眶脂肪和(或)肌肉過分腫脹所致。 (2)Trokel等還發(fā)現(xiàn)淚腺腫大及篩骨紙板壓迫征。宋國祥等還觀察到眶尖密度增高眶上靜脈擴(kuò)張?？糁就该鲄^(qū)的小片密度增高影CT可清楚

20、地顯示1條或數(shù)條眼外肌腫脹，其特點(diǎn)如下： 雙眼眼外肌腫脹，Enzmann等報道占83.3%，宋國祥等報道為37.0%。 多條眼外肌腫脹Enzmann報道為94.8%，宋國祥報道為72.0%。 眼外肌呈一致性(梭形)腫脹。 肌腱和止端正常。 2.眼肌電圖 顯示眼球向眼外肌作用方向運(yùn)動時，運(yùn)動受限越大，肌肉放電越強(qiáng) 3.眼外肌病理學(xué)檢查 顯示為肌纖維增粗，紋理模糊脂肪增多肌細(xì)胞內(nèi)黏多糖增多以及眼外肌有淋巴細(xì)胞浸潤、間質(zhì)性水腫炎癥和退變5 治療：1.對癥治療 (1)戴太陽鏡，白天滴用0.5%1%甲基纖維素，以保持眼球濕潤，5%10%胍乙啶點(diǎn)眼可減少瞼裂的寬度，夜間涂眼膏以緩解暴露性角膜炎。 (2)睡

21、眠時采用高枕頭位和服用利尿劑以減輕晨間眶內(nèi)水腫，但用藥效果常不明顯。 2.藥物治療 (1)可給予大劑量皮質(zhì)類固醇類藥物沖擊療法，每天服強(qiáng)的松4080mg，嚴(yán)重者可滴注地塞米松510mg46小時1次，可減少自身免疫反應(yīng)抗炎抑制黏多糖合成。也可采用強(qiáng)的松于第12天分別給予80100mg/d，第3天給60mg第4天給50mg，第5天給40mg，第6天給30mg1個月后逐漸減量如在3周內(nèi)無療效，逐漸減量后改用其他療法。皮質(zhì)類固醇全身應(yīng)用僅對急性充血期有效，如眼外肌已發(fā)生纖維化，則治療無效。國內(nèi)有人報道應(yīng)用大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療本病78例好轉(zhuǎn)率占80%但約13%的病人用藥后有血糖升高、血壓升高、低血鉀、

22、肺部感染加重等副作用。提示在用皮質(zhì)類固醇治療的同時，注意觀察上述副作用，及時采取措施預(yù)防。 (2)口服環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤可以抑制淋巴細(xì)胞活性。環(huán)磷酰胺150mg/d或硫唑嘌呤1.5mg/(kg·d)。用藥后每周查血常規(guī)，白細(xì)胞低于5×1012/L時，應(yīng)減量或停藥。 (3)環(huán)孢素A是一種強(qiáng)效新型免疫抑制劑，能改變輔助性T淋巴細(xì)胞和某些B淋巴細(xì)胞的作用，因而環(huán)孢素能干擾細(xì)胞和體液自身免疫過程臨床上，在強(qiáng)的松治療效果健康搜索不理想時可試用用量為5mg/(kg·d)，分3次口服。如與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合用藥，效果更好。 (4)應(yīng)用大劑量免疫球蛋白靜脈注射，劑量為400mg/(k

23、g·d)，5天為1療程每隔21天重復(fù)1次，共3個療程。本法是Antonelli近年提出的新的治療方法，經(jīng)臨床觀察證明安全有效。 (5)眶內(nèi)及眶周定位治療健康搜索，是由劉培貞提出的治療方法方法是用地塞米松2.55mg加2%利多卡因2ml和透明質(zhì)酸酶1500u從眶上緣中央向下進(jìn)針1cm后轉(zhuǎn)向眶緣兩側(cè)分別注射1/2。隔天1次共4次，后改為每周2次；半月后每周1次堅持35次為1療程也可根據(jù)CT、磁共振成像、B超檢查眼肌肥大的部位，將上述藥物劑量注入肌腹的解剖部位。對嚴(yán)重的眼球突出者可加用球后眶尖及肌肉頂端注射，效果更佳地塞米松每次用量最多不超過10mg。 (6)局部用10%20% Bethanidine(腎上腺素阻斷劑)溶液，23滴/d。治療上瞼退縮，用藥3周以上時作用最明顯。但可產(chǎn)生Horner征樣副作用。1%心得安、0.5%1%噻嗎心安滴眼，也可應(yīng)用5%胍乙啶溶液鶒，3次/d，每次1滴點(diǎn)眼，需用藥數(shù)天后出現(xiàn)效果健康搜索。到最大作用開始出現(xiàn)后逐漸減量為1滴/d。 (7)對合并甲狀腺功能亢進(jìn)的病例，聯(lián)合應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療。常用的有丙基硫氧嘧啶(PTU)，150450mg/d，分次給藥。他巴唑1545mg/d分次給藥，劑量應(yīng)根據(jù)甲狀腺素水