氟喹諾酮藥物結(jié)構(gòu)改造與抗菌活性研究新進(jìn)展

1、氟喹諾酮藥物結(jié)構(gòu)改造與抗菌活性研究新進(jìn)展摘 要：簡要介紹了氟喹諾酮類藥物的作用機(jī)理、抗菌譜、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，并根據(jù)構(gòu)效關(guān)系分3部分綜述了2009年來國內(nèi)外學(xué)者在氟喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造及初步抗菌活性的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：氟喹諾酮；結(jié)構(gòu)改造；抗菌活性自1962年美國Lesher等發(fā)現(xiàn)第1個萘啶酸以來,喹諾酮抗菌藥類藥物就憑借其優(yōu)異的抗感染作用,得到了臨床醫(yī)師的認(rèn)可,并在隨后的近50年里迅速發(fā)展。而隨著80年代初Koga等成功開發(fā)出第1個氟喹諾酮抗菌藥諾氟沙星后，不斷發(fā)展的氟喹諾酮類藥物又成為目前在臨床上唯一一類可與-內(nèi)酰胺類藥物相媲美的全合成抗菌藥。喹諾酮類藥物的作用機(jī)制是其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)直接作用于

2、2種拓?fù)洚悩?gòu)酶：1種是拓?fù)洚悩?gòu)酶（促旋酶）,負(fù)責(zé)細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄與修復(fù)；另1種為拓?fù)洚悩?gòu)酶,負(fù)責(zé)革蘭氏陽性菌細(xì)胞分裂期間所形成的子代DNA鏈的分離。一般認(rèn)為喹諾酮類藥物是通過與DNA及以上2種拓?fù)洚悩?gòu)酶共同形成三元復(fù)合物，阻止DNA復(fù)制。但后來有研究表明，氟喹諾酮僅與DNA、拓?fù)浯傩缸饔?，形成三元?fù)合物抑制DNA復(fù)制，殺死細(xì)菌1。隨著數(shù)以萬計(jì)的對氟喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、合成以及大量的抗菌活性篩選，其逐漸發(fā)展形成具有眾多優(yōu)點(diǎn)的藥物。（1）抗菌譜廣：對革蘭氏陰性菌均有強(qiáng)活性，對革蘭氏陽性菌、厭氧菌的活性顯著，對肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核分枝桿菌有作用，少數(shù)藥物對耐藥菌株如MRS

3、A也表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗菌活性。（2）半衰期長：培氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星半衰期可達(dá)713 h，司帕沙星達(dá)1520 h。（3）口服生物利用度高：其可代替那些需要靜注或肌注用藥的抗生素，更適合門診患者。此類藥物已廣泛應(yīng)用于治療敏感菌所致的呼吸道、消化道、泌尿道生殖感染，以及骨關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染，燒傷、外傷、手術(shù)創(chuàng)口等淺表性繼發(fā)感染，并已成為二線抗結(jié)核病藥。隨著氟喹諾酮藥物使用的進(jìn)一步擴(kuò)大,細(xì)菌對其產(chǎn)生耐藥性。此外，一些氟喹諾酮類藥物會造成用藥者心電圖QT間期延長、幼齡動物軟組織損傷、光毒性及肝腎損傷2。所以，開發(fā)抗耐藥菌且活性更強(qiáng)、副作用更小的氟喹諾酮類藥物仍是當(dāng)前抗菌藥物研究的熱點(diǎn)之一。1 構(gòu)

4、效關(guān)系喹諾酮的結(jié)構(gòu)式如下：長期以來，喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系研究表明，3位COOH和4位C=O為活性所必需，而在C6引入氟會提高抗菌活性5100倍，與DNA促旋酶的親和性提高217倍，但也會產(chǎn)生光敏性。C7位引入哌嗪環(huán)會抗銅綠甲單胞菌和抗金葡菌的活性；若C7引入甲基哌嗪環(huán)會提高口服穿透力,在此基礎(chǔ)上C8位引入氟會提高酯溶性、延長半衰期、擴(kuò)大抗菌譜且提高抗菌活性。C8位引入氯或氟，也會提高抗菌活性，增加光敏反應(yīng)。N1適于連接乙基（及其生物等排體）、環(huán)丙基、氟代苯基等眾多優(yōu)秀取代基，但目前認(rèn)為環(huán)丙基最能提高抗菌活性。而在N1和C8位引入稠環(huán)形成三環(huán)氟喹諾酮也有相當(dāng)好的抗菌活性。2 C7位修飾喹諾酮7 位取

5、代基對喹諾酮類化合物的抗菌譜及抗菌活性均有顯著影響3, C7引入堿性雜環(huán)，并使其雜環(huán)上的 N 被 sp2雜化的 C 代替會提高抗菌活性，特別是抗革蘭氏陽性菌的活性。所以，該部位改造是大家關(guān)注的焦點(diǎn)。北京協(xié)和醫(yī)藥生物研究所劉明亮等人多年從事喹諾酮藥物研究開發(fā)，最近新合成了一系列氟喹諾酮的 7 位改造的化合物。萬志龍等合成了 7 位側(cè)鏈為 3-甲基-3-甲胺基-4 烷氧亞胺基-1-哌啶的系列物 a，并以 a1活性最優(yōu)良，其對金葡菌、表葡菌、糞腸球菌和大腸埃希菌的活性與左氧氟沙星相當(dāng)，對肺炎球菌的活性達(dá)到左氧氟沙星的 8 倍，但總體上較吉米沙星弱4。柴蕓等合成了 7 位側(cè)鏈為 4-烷氧胺基-3-胺基

6、-3-甲基哌啶的系列物5及4-烷氧胺基-3-胺甲基-3-甲基哌啶的系列物6；章怡彬等合成了7位側(cè)鏈為3-烷氧胺基-4-甲基-4-甲胺基哌啶的系列物7及 3-烷氧胺基-5-胺基或甲胺基哌啶的系列物8；郭強(qiáng)等合成了7位側(cè)鏈為3-（N-烷氧胺基乙胺基）-4-烷氧胺基哌啶的系列物9。這些改造均是在7位連接的哌啶環(huán)上進(jìn)行各種衍生物變化，活性也各有良好表現(xiàn)。中山大學(xué)藥學(xué)院的Huang等將母核確定為萘啶酮酸，在7位進(jìn)行了非經(jīng)典取代，使7位與2-硫-5-氮雜雙環(huán)2.2.1庚烷的胺基相連得到b。其表現(xiàn)出了與氟羅沙星、環(huán)丙沙星及萬古霉素相當(dāng)?shù)囊志钚?，特別是在對肺炎鏈球菌及耐藥肺炎鏈球菌MRSP表現(xiàn)出良好活性10

7、。其又在7位的哌啶環(huán)上連接了三氮雜環(huán)，在雜環(huán)的4位連上了一系列取代基。其中取代基為甲?；难苌颿對喹諾酮易感菌和抗耐藥菌株表現(xiàn)出了與環(huán)丙沙星萬古霉素相當(dāng)?shù)目咕钚?，特別是對金葡菌和表葡菌也表現(xiàn)出良好活性11。此外，埃及學(xué)者Gamal 等在N1位上引入乙基，C7位上引入哌嗪環(huán)系列衍生物d，其中某些化合物其抗菌活性在對抗綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌及金葡菌方面優(yōu)于諾氟沙星12。3 C3位修飾喹諾酮一般認(rèn)為，喹啉骨架C3位羧酸和C4位羰基是抗菌活性必須集團(tuán)，N1 位和 N7 位的結(jié)構(gòu)修飾是研究的重點(diǎn)13，所以對C3位的改造相對較少。河南大學(xué)胡國強(qiáng)等考慮到許多酰腙類化合物的廣泛藥理活性，以芳香醛

8、酰腙類對3位進(jìn)行改造，以環(huán)丙沙星和氧氟沙星為起始原料經(jīng)肼解、縮合獲得C-3 酰腙類系列化合物 e。其中大部分環(huán)丙沙星類化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的體外抗菌活性，尤其是香草醛環(huán)丙酰腙對金葡菌、大腸埃希氏菌及銅綠假單孢菌的抗菌活性優(yōu)于氧氟沙星，與環(huán)丙沙星相當(dāng)14。另外，其還在C3-位結(jié)合噁二唑生成雙分子的喹諾酮(f、g)以期達(dá)到抗腫瘤活性，對白血病細(xì)胞L1210、CHO和HL60表現(xiàn)出抗菌活性15。4 稠環(huán)氟喹諾酮的改造約旦學(xué)者Salah 等通過微波協(xié)助完成Cadogan反應(yīng)合成稠環(huán)喹諾酮，并表現(xiàn)出極好的體外抗菌活性和抗增生活性。其中具有噻吩結(jié)構(gòu)的h表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗菌活性，而其經(jīng)9-氟取代后的j,也表現(xiàn)出優(yōu)異

9、的抗腫瘤活性(對乳腺癌細(xì)胞MCF-7的抑菌活性達(dá)到0.81.6M)16。5 結(jié) 語在藥化結(jié)構(gòu)改造的道路上，需要縝密研究與靈活創(chuàng)造相結(jié)合。針對氟喹諾酮這類應(yīng)用廣泛、開發(fā)前景巨大的一線抗感染化療藥物，會有更多具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒活性而更少耐藥性與副作用的氟喹諾酮藥物被開發(fā)出來，造福人類。參考文獻(xiàn)1馮連順，劉明亮.喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)修飾及“非經(jīng)典”生物活性研究進(jìn)展J.國際藥學(xué)研究雜志,2010，（37）：139-1432張茜倩.喹諾酮藥物簡介J.長江大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）,2009，（6）：201-2023 Mitscher L A.Becterial topoisomerase inhibito

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