外用藥車間驗證總計劃

1、外用藥車間驗證總計劃目錄1概述31.1 確認/驗證的方針31.2 指導(dǎo)原則31.3參考文件32確認/驗證的目的33組織機構(gòu)與職責43.1驗證組織機構(gòu)43.2驗證職責：44簡介54.1 廠房簡介54.2 生產(chǎn)區(qū)域64.3 空氣凈化系統(tǒng)64.4 制藥用水系統(tǒng)74.5 倉庫74.6 QC75、確認/驗證項目和范圍75.1系統(tǒng)影響性評估75.2風險評估86驗證時間與進度136.1 外用藥車間驗證項目136.2 QC驗證項目156.3 倉庫驗證項目167驗證的實施要求168、驗證狀態(tài)維護168.1 變更控制168.2 驗證回顧和再驗證179、附錄171概述1.1 確認/驗證的方針為了確保影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)

2、鍵要素，包括廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、分析方法等符合GMP規(guī)定的要求，保證患者的用藥安全。因此，本公司特制訂如下情況需進行驗證：Ø 所有新的關(guān)鍵方法、規(guī)程、工藝及新的關(guān)鍵系統(tǒng)、設(shè)備在投入使用前應(yīng)經(jīng)驗證；Ø 關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)進行驗證；Ø 當驗證狀態(tài)發(fā)生漂移時應(yīng)進行再驗證；Ø 同時對關(guān)鍵的工藝/設(shè)備/設(shè)施等應(yīng)進行定期再驗證.Ø 當發(fā)生的變更影響產(chǎn)品質(zhì)量時，所涉及的變更應(yīng)經(jīng)過驗證；Ø 檢驗方法發(fā)生變化時應(yīng)進行驗證。1.2 指導(dǎo)原則本次驗證嚴格按照國家藥監(jiān)局頒布的新版GMP及其實施指南要求，參照WHO及ISPE有關(guān)技術(shù)指南的要

3、求，在風險評估的基礎(chǔ)上確定驗證項目和范圍，在完整的質(zhì)量管理體系下實施驗證，對驗證過程中出現(xiàn)的偏差和變更進行嚴格控制，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。1.3參考文件l 中國藥典 China Pharmacopoeia（2010版）l 藥品生產(chǎn)驗證指南 Guidelines of validation of manufacturing process（2003）l 藥品GMP指南 Guidelines of Good manufacturing practice for drug（2011）l 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010）Good manufacturing practice（2010

4、）l 歐盟GMP附錄15：確認和驗證 Annex15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice July 2001l ISPE制藥工程基準指南系列 調(diào)試與確認ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide Volume 5 Commissioning and Qualification （2001）l WHO質(zhì)量風險管理指南 WHO GUIDELINE ON QUALITY RISK MANAGEMENT （2010）l 化學品毒性數(shù)據(jù)庫 2確認/驗證的目的為公司的整個驗證工作的實施提

5、供指導(dǎo)，確保本公司的驗證工作按照規(guī)定有序進行，符合GMP有關(guān)驗證的要求。其內(nèi)容包括：確認/驗證方針、指導(dǎo)原則、參考文件、組織機構(gòu)及職責、驗證的范圍及程度、驗證進度等。3組織機構(gòu)與職責3.1驗證組織機構(gòu)驗證工作應(yīng)在公司質(zhì)量負責人的指導(dǎo)、監(jiān)督下，技術(shù)科科長全面負責驗證工作，根據(jù)驗證項目組成相應(yīng)驗證小組，實施各項驗證工作。驗證小組成員由QA，QC，生產(chǎn)，技術(shù)科、設(shè)動科等相關(guān)部門人員組成。組織機構(gòu)圖如下：組織機構(gòu)圖 技術(shù)科科長驗證小組公司質(zhì)量管理負責人（質(zhì)量受權(quán)人）3.2驗證職責：序號部門職責驗證活動文件1技術(shù)科負責確認/驗證管理的日常工作。VMPVMP的制定確認/驗證文件的制定及修改。風險評估確認或

6、驗證的風險評估報告確認/驗證方案的起草、收集驗證資料、數(shù)據(jù)，對各驗證項目的驗證結(jié)果進行匯總評價，并組織確認/驗證方案的培訓(xùn)工作，撰寫驗證報告。工藝、清潔驗證工藝、清潔驗證方案及報告組織協(xié)調(diào)確認/驗證方案的實施。PQ QC設(shè)備的PQ方案及報告確認/驗證文件的歸檔保管。生產(chǎn)設(shè)備的PQ方案及報告2生產(chǎn)車間配合技術(shù)科，組織生產(chǎn)人員對車間各生產(chǎn)流水線、公用系統(tǒng)、設(shè)備等URS生產(chǎn)設(shè)備的URS的制訂確認/驗證項目按確認/驗證方案進行執(zhí)行根據(jù)確認/驗證結(jié)果修訂有關(guān)標準操作規(guī)程及記錄等生產(chǎn)文件。對生產(chǎn)操作人員進行標準操作規(guī)程的培訓(xùn)。3設(shè)動科負責實施設(shè)備、公用系統(tǒng)的設(shè)計確認、安裝確認及運行確認DQ、IQ/OQQC

7、、QA設(shè)備的DQ、IQ/OQ的方案及報告修訂設(shè)備標準操作規(guī)程、對設(shè)備進行預(yù)防維護保養(yǎng)工作，同時為設(shè)備、公用系統(tǒng)的安裝、運行確認/驗證提供技術(shù)指導(dǎo)生產(chǎn)設(shè)備的DQ、IQ/OQ的方案及報告培訓(xùn)生產(chǎn)操作人員操作、使用設(shè)備4QA監(jiān)督現(xiàn)場驗證的實施過程，對于驗證過程中出現(xiàn)的偏差及變更情況進行處理URSQA設(shè)備的URS的制訂,審核所有驗證方案及報告對驗證的實施過程進行指導(dǎo)，審核驗證方案及報告5QC負責分析方法確認/驗證方案的編寫、組織實施驗證，匯總驗證數(shù)據(jù)撰寫驗證報告。分析方法驗證分析方法驗證方案及報告對公司有關(guān)驗證項目進行分析測試，填寫檢驗原始記錄，出具檢驗報告。URSQC設(shè)備的URS的制訂4簡介4.1

8、廠房簡介上海某某有限公司外用藥車間分為激素區(qū)域、非激素區(qū)域。根據(jù)新版GMP附錄1潔凈度級別的規(guī)定，外用藥車間的潔凈廠房按工藝要求為D級。2012年11月份開始，我公司按新版GMP（2010年修訂）對外用藥車間進行改造，于2013年1月份完成，完成后將申請對外用藥車間進行GMP認證，生產(chǎn)的主要劑型為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、滴耳液、溶液劑。廠區(qū)內(nèi)建筑物分布如下編號樓號編號樓號編號樓號A辦公樓F外用藥及固體制劑車間（新頭孢生產(chǎn)區(qū)域）K危險品倉庫BQC和技術(shù)科G綜合倉庫2L污水處理站C會議室和食堂H固體制劑車間（非青非頭及頭孢生產(chǎn)區(qū)域）M大爐D陰涼倉庫I固體制劑車間（青霉素生產(chǎn)區(qū)域）N浴室E綜合倉庫1

9、J動力輔助區(qū)域O機修間和五金倉庫4.2 生產(chǎn)區(qū)域外用藥車間分為激素和非激素兩個生產(chǎn)區(qū)域，兩個生產(chǎn)區(qū)域的劑型和主要品種如下表所示：生產(chǎn)區(qū)域劑型主要產(chǎn)品非激素生產(chǎn)區(qū)域凝膠劑林可霉素利多卡因凝膠乳膏劑酮康唑乳膏溶液劑鹽酸林可霉素滴耳液激素生產(chǎn)區(qū)域軟膏劑復(fù)方酮康唑軟膏乳膏劑丙酸氯倍他索乳膏復(fù)方丙酸倍氯米松樟腦乳膏溶液劑復(fù)方醋酸曲安奈德溶液4.3 空氣凈化系統(tǒng)現(xiàn)根據(jù)新版GMP要求，對外用藥車間的空氣凈化系統(tǒng)進行了改造。其中，激素區(qū)域增加了一組空調(diào)機組，但維持空調(diào)管道不變，并更新了部分初效、中效及高效過濾器，增加了風量和風速，該變更已報上海市食品藥品監(jiān)督管理局備案；非激素區(qū)域由于原先的潔凈級別為98版的1

10、0萬級，與新版GMP要求的D級基本一致，因此，本次改造未進行變化，僅僅更新了部分初效、中效及高效過濾器。4.4 制藥用水系統(tǒng)適用于改造后的外用藥車間及遷建固體制劑車間頭孢生產(chǎn)區(qū)域的制藥用水系統(tǒng)位于我公司F號樓（外用藥車間)的一樓的制水站。本系統(tǒng)為純化水系統(tǒng)，系統(tǒng)含有預(yù)處理、制備、儲存、輸送及消毒等系統(tǒng)，符合新版GMP要求，滿足制藥用水要求。純水系統(tǒng)位于制水站的純水間內(nèi)，本系統(tǒng)計劃純化水產(chǎn)量為3.0T/h，收得率不低于65%。純水儲罐數(shù)量為4只容積為1T。采用原水預(yù)處理，進行單級反滲透，終端采用EDI（電子離子交換）處理制備純化水。 純化水制備完畢后，通過分配系統(tǒng)（包括儲罐、衛(wèi)生輸送泵、紫外燈消

11、毒器）傳輸?shù)杰囬g各用水點供車間生產(chǎn)使用。4.5 倉庫 公司的倉儲系統(tǒng)主要包括以下幾個： 常溫庫1個（030） 陰涼庫3個（20以下） 冷庫1個（28） 由于公司原先在倉庫進行取樣工作時，采用取樣車內(nèi)部進行操作，空間較為狹小，為使用新版GMP的要求，我們在原常溫庫內(nèi)部新建了取樣間，并在取樣間內(nèi)部建立獨立的空調(diào)系統(tǒng)，空氣凈化系統(tǒng)的潔凈級別為D級。 倉庫分布圖見附件2。4.6 QC QC實驗室位于B號樓，其中化學分析位于2樓，微生物實驗室位于1樓，為公司所有的生產(chǎn)活動提供質(zhì)量檢驗，包括環(huán)境檢測、制藥用水檢驗等。 不同階段的物料及產(chǎn)品的檢驗應(yīng)符合相應(yīng)的要求，檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證或確認。5、確認/驗證項目

12、和范圍5.1 系統(tǒng)影響性評估根據(jù)ISPE制藥工程基準指南系列 （調(diào)試與確認）中的原則按GMP的規(guī)定，對本廠的廠房、設(shè)施設(shè)備是否能符合GMP要求的風險（產(chǎn)品質(zhì)量的影響）進行影響評估，具體將其分為直接影響系統(tǒng)，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)，直接影響系統(tǒng)指對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的系統(tǒng)。間接影響系統(tǒng)指該系統(tǒng)將不會對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響，但是通常會對直接影響系統(tǒng)提供支持。無影響系統(tǒng)指該系統(tǒng)將不會對產(chǎn)品質(zhì)量有任何直接的或間接的影響。將對直接影響系統(tǒng)進行確認/驗證，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)將按照GEP進行調(diào)試，同時對直接影響系統(tǒng)中的設(shè)備/組件分為關(guān)鍵設(shè)備/組件和非關(guān)鍵設(shè)備/組件。5.2風險評估根據(jù)本廠質(zhì)量風險管理的

13、標準管理規(guī)程(SMPQA003)啟動風險評估，決定確認/驗證項目的范圍及程度。產(chǎn)品工藝 “確認或驗證范圍和程度”詳見各產(chǎn)品的風險評估報告公用系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備、QC設(shè)備的確認/驗證項目的范圍及程度風險評估見下表。公用系統(tǒng) “確認或驗證范圍和程度”風險評估表設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)備編號安裝地點影響評估（Y/N）結(jié)論基本描述GMP確認與驗證范圍是否與產(chǎn)品直接接觸（Y/N）是否需要清潔驗證用于支持GMP活動的設(shè)施與產(chǎn)品或內(nèi)包裝接觸的設(shè)施用于維護產(chǎn)品質(zhì)量環(huán)境的設(shè)施用于設(shè)備最終清潔的設(shè)施設(shè)施或其直接輸出用于清潔或消毒、滅菌設(shè)施的操作或控制對關(guān)鍵質(zhì)量屬性或關(guān)鍵工藝參數(shù)有直接影響直接影響/間接影響/無影響廠房設(shè)施（非潔凈

14、區(qū)）廠區(qū)YNYNNN直接影響用于產(chǎn)品生產(chǎn)、儲存等IQ、OQNN空調(diào)系統(tǒng)質(zhì)檢中心空調(diào)房YNNNNY直接影響用于微生物限度實驗室潔凈區(qū)的控制IQ、OQ、PQNN空調(diào)系統(tǒng)（D級）外用藥車間空調(diào)機房YNNNNY直接影響用于車間潔凈區(qū)的控制IQ、OQ、PQNN倉儲系統(tǒng)YNYNNN直接影響用于物料與產(chǎn)品的儲存IQ、OQNN2.0M3純化水系統(tǒng)制水間YNNYYY直接影響用做生產(chǎn)的清洗、溶劑IQ、OQ、PQYY生產(chǎn)車間設(shè)施設(shè)備 “確認或驗證范圍和程度”風險評估表設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)備編號安裝地點影響評估（Y/N）結(jié)論基本描述GMP確認或驗證范圍和程度是否與產(chǎn)品直接接觸（Y/N）是否需要清潔驗證和產(chǎn)品有直接的接觸提供了

15、一個賦形劑或輔料或某種溶劑用于清潔和消毒保護產(chǎn)品狀態(tài)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)用于放行或拒絕產(chǎn)品可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制設(shè)備直接影響/間接影響/無影響生產(chǎn)車間包裝設(shè)備 “確認或驗證范圍和程度”風險評估表設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)備編號安裝地點影響評估（Y/N）結(jié)論基本描述GMP確認或驗證范圍和程度是否與產(chǎn)品直接接觸（Y/N）是否需要清潔驗證和產(chǎn)品有直接的接觸用于初包裝和與法規(guī)相關(guān)的包裝設(shè)備或系統(tǒng)用于貼標簽和標簽檢查在線測試關(guān)鍵質(zhì)量屬性或關(guān)鍵工藝參數(shù)的包裝設(shè)備或系統(tǒng)直接影響/間接影響/無影響檢驗儀器確認或驗證范圍和程度”風險評估表設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)備編號安裝地點影響評估（Y/N）結(jié)論基本描述GMP確認或驗證范圍和程度是否與產(chǎn)品直

16、接接觸（Y/N）是否需要清潔驗證系統(tǒng)用于保護檢品狀態(tài)用于計量且對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性或工藝參數(shù)有直接影響的在難以檢測到的情況下，系統(tǒng)對檢品的結(jié)果可能會造成影響系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)用于放行或拒絕產(chǎn)品直接影響/間接影響/無影響6驗證時間與進度各項驗證時間進度要求詳見下表。6.1 外用藥車間驗證項目 1）潔凈廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)驗證項目驗證項目名稱計劃開始與完成時間備注 開始時間 完成時間非激素區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)驗證2013.12013.2激素區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)驗證2013.12013.2純化水系統(tǒng)驗證2012.122012.2激素區(qū)域稱量間驗證2013.42013.5非激素區(qū)域臭氧消毒驗證2013.42013.5激素區(qū)

17、域臭氧消毒驗證2013.42013.52）設(shè)備驗證項目驗證項目名稱計劃開始與完成時間 備注 開始時間 完成時間非激素區(qū)域凝膠劑配料系統(tǒng)驗證2013.42013.5非激素區(qū)域凝膠劑塑瓶灌裝機驗證2013.42013.5非激素區(qū)域軟管灌裝機驗證2013.32013.4非激素區(qū)域滴耳液配料系統(tǒng)驗證2013.22013.3非激素區(qū)域滴耳液塑瓶灌裝機2013.22013.3非激素區(qū)域乳膏劑配料系統(tǒng)驗證2013.32013.4非激素區(qū)域傳遞窗驗證2013.42013.5激素區(qū)域軟膏劑配料系統(tǒng)驗證12013.32013.4激素區(qū)域軟膏劑配料系統(tǒng)驗證22013.22013.4激素區(qū)域塑瓶灌裝機驗證2013.4

18、2013.5激素區(qū)域軟管灌裝機驗證2013.32013.4激素區(qū)域溶液劑配料系統(tǒng)驗證2013.12013.2激素區(qū)域溶液劑塑瓶灌裝機2013.12013.2激素區(qū)域傳遞窗驗證2013.42013.5自動裝盒機2013.42013.53）清潔驗證項目（舉例）驗證項目名稱計劃開始與完成時間 備注 開始時間 完成時間 林可霉素利多卡因凝膠配料清潔驗證2013.32013.5非激素區(qū)域瓶裝灌裝清潔驗證2013.32013.5非激素區(qū)域鋁管灌裝清潔驗證2013.32013.5酮康唑乳膏配料清潔驗證2013.32013.5林可霉素滴耳液生產(chǎn)清潔驗證2013.32013.5激素區(qū)域920kg軟膏配料清潔驗證

19、2013.32013.5激素區(qū)域460kg軟膏配料清潔驗證2013.32013.5激素區(qū)域瓶裝灌裝清潔驗證2013.32013.5激素區(qū)域鋁管灌裝清潔驗證2013.32013.5醋酸曲安奈德溶液生產(chǎn)清潔驗證2013.12013.5生產(chǎn)用具清洗驗證2013.42013.54）工藝驗證項目驗證項目名稱計劃開始與完成時間 備注 開始時間 完成時間 林可霉素利多卡因凝膠工藝驗證2013.42013.5同步驗證酮康唑乳膏工藝驗證2013.32013.4同步驗證鹽酸林可霉素滴耳液工藝驗證2013.22013.3同步驗證丙酸氯倍他索乳膏工藝驗證2013.42013.5同步驗證復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏工藝驗證20

20、13.22013.4同步驗證復(fù)方酮康唑軟膏工藝驗證2013.32013.4同步驗證復(fù)方醋酸曲安奈德溶液工藝驗證2013.12013.3同步驗證6.2 QC驗證項目驗證項目名稱計劃開始與完成時間 備注 開始時間完成時間 消毒劑效力驗證2013.32013.4分析方法驗證2012.122013.5見附件8 海爾冰箱（2臺）確認2013.32013.4BC-121D型美菱冰箱（2臺）確認2013.32013.4MJX-250B-Z型霉菌培養(yǎng)箱確認2013.12013.2BMJ-400型霉菌培養(yǎng)箱確認2013.12013.2SPX-250B-Z型生化培養(yǎng)箱（3臺）確認2013.12013.2SPX-100B-Z型生化培養(yǎng)箱確認2013.12013.2BGZ-76型電熱鼓風干燥箱確認2013.22013.3GZX-9070MBE型電熱鼓風干燥箱確認2013.12013.2BSC-1300B2型生物安全柜確認2013.32013.5臥式矩形壓力蒸汽滅菌器確認2013.32013.4臥式圓形壓力蒸汽滅菌器確認2013.32013.425穩(wěn)定性試驗間確認2013.32013.530穩(wěn)定性試驗箱確認2013.32013.540穩(wěn)定性試驗箱確認2013.32013.56.3 倉庫驗證項目驗證項目名稱計劃開始與完